Фармакокинетика: Легко расщепляется вне организма сильными основаниями, а в организме ксантиноксидазой и сульфгидридными соединениями (глютатионом) с образованием 6-меркаптопурина. Около 50% дозы выделяется в течение 24 ч с мочой в неизмененном виде.

Фармакодинамика: По химическому строению и биологическому действию близок к меркаптопурину. Обладает цитостатической активностью и оказывает иммунодепрессивный эффект, однако по сравнению с меркаптопурином иммунодепрессивное действие выражено относительно сильнее при несколько меньшей цитостатической активности. В больших дозах (10 мг/кг) препарат угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

Показания к применению: Применяют азатиоприн для подавления реакции тканевой несовместимости при пересадке органов, а также при некоторых аутоиммунных заболеваниях: неспецифическом ревматоидном полиартрите, неспецифическом язвенном колите, красной волчанке, волчаночном нефрите, хроническом гепатите и др.

Назначают препарат внутрь как самостоятельно, так и в сочетании с другими средствами (преднизолон, антибиотики, антилейкоцитарная сыворотка).

При гомотрансплантации органов назначают до операции (за 1--7 дней) в суточной дозе 4 мг/кг (в 2--3 приема). После операции препарат назначают в той же дозе в течение 1--2 мес, затем по 2--3 мг/кг. В случае возникновения симптомов отторжения пересаженного органа дозу вновь повышают до 4 мг/кг в день.

При аутоиммунных заболеваниях (апластическая анемия) обычно назначают по 1,5--2 мг/кг в сутки, однако в случае необходимости дают до 200--250 мг в сутки (в 2--4 приема).

Применяют препарат длительно. Дозы и продолжительность лечения зависят от общего состояния больного, эффективности и переносимости препарата, результатов гематологических исследований.

Имеются данные по применению азатиоприна при лечении псориаза (обычно по 0,05 г 3 раза в день в течение 14--48 дней).

Лечение азатиоприном должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением.

В первые 8 нед лечения следует еженедельно проводить полный анализ крови с подсчетом тромбоцитов. При уменьшении количества лейкоцитов до 4 * 10⁹/л дозу уменьшают, а при 3 * I О⁹ /л препарат отменяют и назначают повторные переливания крови, стимуляторы лейкопоэза и др.

Нежелательные эффекты: Препарат может вызывать тошноту, рвоту, потерю аппетита. При длительном применении может развиться токсический гепатит; возможны аллергические реакции.

Противопоказания: Препарат противопоказан при выраженном угнетении гемопоэза и лейкопении, тяжелых заболеваниях печени, беременности.

Форма выпуска: таблетки по 0,05 г (50 мг) в упаковке по 50 и 100 штук.

5. Спленэктомия

Л.И. Дворецкий и П.А. Воробьев (1994) считают, что спленэктомия показана при отсутствии эффекта от глюкокортикоидов всем больным, если они не имеют септических осложнений, а также при подростковой форме парциальной красноклеточной аплазии. В день операции необходимо увеличить дозу преднизолона в 2-3 раза по сравнению с исходной. Для профилактики кровотечения вводится концентрат тромбоцитов (3-4 дозы от одного донора).

Положительный эффект спленэктомии наблюдается у 84% больных и обусловлен уменьшением продукции антител против кроветворных клеток, а также уменьшением секвестрации клеток крови.

Противопоказания к спленэктомии (О.К. Гаврилов и соавт 1987):

- быстрый (в течение первых 3-6 мес болезни) и стойкий положительный эффект на другие методы лечения;

- выраженный геморрагический синдром;

- гипокоагуляция, не обусловленная тромбоцитопенией (фибриногенопения, высокая активность фибринолиза и др.);

- значительные изменения функциональных проб печени;

- высокий относительный лимфоцитоз (в периферической крови 80% и более, в костном мозге 50% и более), стойко удерживающийся несколько месяцев;

- пожилой возраст больного.

6. Лечение антилимфоцитарным глобулином

Лечение антилимфоцитарным глобулином рекомендуется при отсутствии эффекта от спленэктомии и других методов лечения. Препарат подавляет образование антител против клеток крови. Вводится внутривенно капельно по 120-160 мг антилимфоцитарного глобулина 1 раз в день в течение 10-15 дней. Сразу после 1-го введения препарата отмечается снижение числа лейкоцитов с тенденцией к нормализации их содержания к концу лечения.

Аналогично изменяются показатели гемоглобина и эритроцитов. Число нейтрофилов возрастает сразу после 1-го введения препарата почти в 2 раза. Количество лимфоцитов и тромбоцитов снижается и остается низким к концу лечения.

Лечение антилимфоцитарным глобулином может осложняться развитием инфекционно-воспалитсльных процессов, геморрагического синдрома (вследствие нарастания тромбоцитопении, коагулопатии), повышением температуры тела, кожным зудом, уртикарной сыпью. При развитии геморрагического синдрома показано лечение свежезамороженной плазмой, ингибиторами фибринолиза, переливание концентрата тромбоцитов.

По данным К.М. Абдулкадырова и соавт. (1995) при лечении нетяжелых форм апластической анемии высокоэффективны малые дозы антилимфоцитарного глобулина (1-5 мг/кг/сут), а лечение тяжелых форм заболевания целесообразно проводить большими дозами препарата (выше 10 мг/кг/сут) на фоне адекватной гемокомпонентной терапии. Иммуносупрессивная терапия с помощью антилимфоцитарного глобулина, умеренных доз глюкокортикоидов и андрогенов является методом выбора у больных апластической анемией, не имеющих Н1-А-идентичного донора, и которым, следовательно, не может быть произведена пересадка костного мозга.

7. Лечение циклоспорином

Циклоспорин А (сандиммун) - препарат, являющийся метаболитом грибка ТоИросЫшт т/1а1ит. Обладает иммунодепрессантным эффектом, селективно ингибирует транскрипцию гена интерлейкина-2 в Т-лимфоцитах, подавляет продукцию у-интерферона и а-фактора некроза опухоли. Является эффективным средством лечения апластической анемии, гематологическая ремиссия достигается у 40-50% больных. Применяется внутрь в виде масляного раствора или в капсулах в дозе 4 мг/кг/сут в 2 приема, лечение целесообразно проводить под контролем концентрации циклоспорина в крови, которую следует поддерживать в интервале 150-300 нг/мл. При отсутствии токсических явлений лечение может продолжаться в течение нескольких месяцев.

ЦИКЛОСПОРИН (CICLOSPORINUM).

Синонимы: Сандиммун, Консупрен.

Фармакологическая группа: иммунодепрессивный препарат, цитостатик.

Механизм действия циклоспорина связан с избирательным и обратимым изменением функции лимфоцитов путем подавления образования и секреции лимфокинов и их связывания со специфическими рецепторами. Обратимое подавление продукции интерлейкина-2 и фактора роста Т-клеток приводит к подавлению дифференцировки и пролиферации Т-клеток, участвующих в отторжении трансплантатов.

Фармакодинамика: Препарат обладает мощной иммунодепрессивной активностью, удлиняет срок выживания разных аллогенных трансплантатов (кожи, почек, сердца и др.).

Показания к применению: Циклоспорин является в настоящее время основным средством профилактики отторжения трансплантата при аллогенной пересадке почки, сердца, легких и других органов, а также при пересадке костного мозга. Применяют также циклоспорин для уменьшения реакции отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

Изучается возможность применения циклоспорина при ревматоидных заболеваниях.

Препарат вводят внутривенно и внутрь. При пересадке органов лечение начинают за 4--12 ч до операции трансплантации. При пересадке костного мозга исходную дозу вводят накануне операции.

Обычно исходную дозу вводят внутривенно и продолжают внутривенные инъекции в течение 2 нед. Затем переходят на пероральную поддерживающую терапию.

Основным принципом опимального применения препарата является сбалансированный выбор между индивидуальной иммунодепрессивной дозой и переносимой (не оказывающей токсического действия).

Вводят внутривенно медленно капельно (5 % концентрат препарата в ампулах по 1 или 5 мл разводят изотоническим раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы в соотношении 1: 20--1:100 непосредственно перед применением).

Начальная доза составляет обычно при введении в вену 3--5 мг/кгвдень, при приеме внутрь --10--15 мг/кг вдень. Далее подбирают дозы, исходя из концентрации циклоспорина в крови, которые необходимо определять ежедневно. Для исследования применяют радиоиммунологический метод с использованием специальных наборов.

Применение циклоспорина должно производиться только врачами, имеющими достаточный опыт терапии иммунодепрессантами.

Нежелательные эффекты: Циклоспорин обладает высокой нефро- и гепатоток-сичностью.При лечении циклоспорином могут наблюдаться и другие побочные явления: нарушения функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия), гиперплазия десен, тромбоцитопения, задержка жидкости в организме, судороги и др.

Формы выпуска: капсулы по 0,025; 0,05 и 0,1 г (25; 50 и 100мг) в упаковке по 50 и 100 штук; 10 % раствор (концентрат) для приема внутрь во флаконах по 50 мл; 5 % концентрат для приготовления инфузионных растворов в ампулах по 1 и 5 мл. Раствор циклоспорина содержит полиоксиэтилированное касторовое масло (которое иногда может вызывать анафилактоидные реакции) и этиловый спирт.

Разбавленный раствор можно хранить не более 48 ч.

8. Пересадка костного мозга

В настоящее время трансплантация костного мозга является основным методом лечения гипопластической анемии при отсутствии эффекта от других методов лечения. Производится пересадка подобранного и совместимого по Ш-А-системе костного мозга. Наиболее благоприятны трансплантации от однояйцевых близнецов. Перед трансплантацией производится предварительная иммунодепрессия цитостатиками и облучением. Для профилактики отторжения используют циклофосфан в дозе 50 мг/кг в день в течение 3 дней, антилимфоцитарный глобулин. В последнее время для профилактики реакции отторжения применяется шшуноглобулин, вводимый внутривенно по 500 мг/кг еженедельно в течение 3 месяцев, а затем 500 мг/кг каждые 3 недели в течение 9 месяцев. Ремиссии после миелотрансплантации отмечены у 80-90% больных с тяжелой апластической анемией. Наилучшие результаты получены у лиц не старше 30 лет. Трансплантацию следует применять не позднее 3 месяцев с момента установления диагноза тяжелой аплазии.

9. Лечение колониестимулирующими факторами

Колониестимулирующие факторы (КСФ) или миелоидные факторы роста - это гликопротеиды, стимулирующие пролиферацию и дифференциацию клеток-предшественниц гемопоэза различных типов (табл. 1).

Некоторые КСФ синтезированы с помощью рекомбинантного метода и используются в клинике.

Табл. 1. Колониестимулирующие факторы (Факторы Клетки-мишени)

Примечание: в скобках указаны клетки, число которых под влиянием КСФ увеличивается незначительно

Препараты гранулоцитарного КСФ филграстим, ленограстим, нартограстим преимущественно стимулируют образование нейтрофилов;

Препараты гранулоцитарно-макрофагального КСФ молграмостим, сарграмостим, лейкомакс стимулируют продукцию зозинофилов, нейтрофилов, моноцитов.

Основным показанием к назначению КСФ является нейтропения различной природы, в том числе при апластической анемии, повышающая риск развития угрожающих жизни инфекций.

КСФ применяются в дополнение к другим методам терапии, их предлагают сочетать с интерлейкинами. Применяются рекомбинантные препараты КСФ внутривенно в дозе 5 мкг/кг/сут в течение 14 дней. В рекомендуемых дозах переносимость препарата хорошая. Основные побочные эффекты: боли в костях, кожные высыпания, миалгии, лихорадка.

В Республиканском центре детской гематологии г. Минска имеется опыт успешного лечения апластической анемии комбинацией различных иммунодепрессантных препаратов и КСФ (М.П. Павлова, А.В. Алексейчик, 1996):

- циклоспорин А (сандиммун) - 5 мкг/кг/сут внутрь в 2 приема через каждые 12 ч в течение 28 дней;

- антилимфоцитарный глобулин - 0.75 мл/кг/сут внутривенно капельно в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 8 ч ежедневно на протяжении 8 дней;

- метилпреднизолон - 1-4 дни в дозе 20 мг/кг/сут внутрь; 5-8 дни в дозе 10 мг/кг/сут внутрь; 9-10 дни в дозе 5 мг/кг/сут трехкратно в течение суток в виде короткой инфузии; 12-15 дни в дозе 2.5 мг/кг/сут в виде короткой инфузии; 16-19 дни в дозе 1 мг/кг/сут в виде короткой инфузии.

10. Трансфузии эритроцитов

Показаниями к трансфузии эритроцитов являются выраженная анемия, признаки гипоксии мозга, гемодинамические нарушения. Частые переливания эритроцитов создают опасность развития гиперсидероза, изосенсибилизации и депрессивного влияния на эритроцитопоэз. В связи с этим гемотрансфузии строго лимитируются уровнем гемоглобина (О. К. Гаврилов и соавт., 1987). Его повышение до 80-90 г/л является достаточным для устранения гипоксии тканей. Если 250-450 мл эритроцитарной массы, перелитые в течение недели, поддерживают содержание гемоглобина на уровне 90-100 г/л, то более частые гемотрансфузии не нужны. Для профилактики гемотрансфузионных осложнений переливают только отмытые эритроциты. Трансфузии эритроцитов должны производиться с использованием лейкоцитарных фильтров для предупреждения сенсибилизации к антигенам системы Н1-А.

11. Десфералотерапия

О.К. Гаврилов и соавт. (1987) установили, что при гипопластической (апластической) анемии имеется значительное накопление железа в клетках гемопоэза, особенно эритропоэза. Это обусловлено депрессией гемопоэза, снижением утилизации железа, недостаточным образованием протопорфирина IX. Избыток железа может нарушать функцию клеток гемопоэза вплоть до их гибели. В связи с этим предложено включать в комплексную терапию гипопластической (апластической) анемии препарат десферриоксалин (десферал), избирательно связывающий и выводящий из организмам человека трехвалентное железо. Препарат быстро выводится через почки в виде ферроксамина, придавая моче красноватый оттенок. Десферал выпускается во флаконах по 500 мг сухого вещества, которое перед употреблением разводят 5 мл дистилированной воды и вводят внутримышечно или внутривенно 2 раза в день в течение не менее 2-3 недель. После перерыва на 3-4 недели целесообразно провести еще 2-4 таких таких курса. Препарат можно применять без перерыва 2-3 месяца. У 50% больных после лечения десфералом показатели гемопоэза улучшаются. Противопоказанием к применению десферала является геморрагический синдром.

12. Трансфузии тромбоцитов

Переливание тромбоцитов производится при выраженном геморрагическом синдроме, обусловленном тромбоцитопенией. Переливаются тромбоциты, полученные от одного донора.

При отсутствии гемостатического эффекта от переливания тромбоцитарной массы используют 2-3 сеанса плазмафереза с удалением по 1-1.5 л плазмы и замещением ее адекватным объемом свежезамороженной плазмы.

Применяют также гемостатические средства (дицинон, аминокапроновую кислоту).

13. Лечение иммуноглобулином

В последние годы для лечения гипопластических анемий рекомендуют внутривенное введение иммуноглобулина в дозе 400 мкг/кг массы тела в течение 5 дней подряд. Препарат стимулирует эритро- и тромбоцитопоэз.

14. Лечение препаратами кобальта.

(на примере коамида)

Предпосылками для назначения больным апластическими анемиями препаратов кобальта послужили экспериментальные наблюдения над кобальтовой полиглобулией у человека, известные в ветеринарной практике случаи кобальтодефицитных анемий (акобальтозов) и, наконец, полученный у детей с внутритивной анемией благоприятный эффект от добавления в пищевой рацион солей кобальта (в количестве 0,5 мг в день).

В отечественных клиниках применяют препарат коамид, синтезированный А.М. Азизовым, представляющий собой соединение кобальта с никотиновой кислотой, кобальт-9, кобальт-35.

КОАМИД (COAMIDUM)

КОАМИД комплексный препарат кобальта и никотинамида.

Форма выпуска. Ампулы по 1 мл 1 % раствора.

Фармакокинетика. Кобальт, относящийся к микроэлементам, имеется в тканях в минимальном количестве. Содержится в печени, почках, костном мозге, цельной крови (в белках и эритроцитах). Выделяется в основном через почки, стенку кишок.

Фармакодинамика. Стимулирует кроветворение путем усиления выработки эритропоэтина, улучшения усвоения железа организмом и включения его в обменные процессы. Кроме того, индуцирует синтез аминокислот, увеличивает содержание в тканях полисахаридов, ДНК и РНК, повышает активность сукцинатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и цитохромоксидазы.

Применение. При гипопластической анемии; в сочетании с препаратами железа при железодефицитной анемии, в том числе резистентной к препаратам железа.

При анемии, обусловленной инфекцией и воспалением, стимулирует несколько заторможенную при этом выработку эритропоэтина, а также увеличивает выработку иммунных агглютининов. Добавление кобальта усиливает бактериостатическое действие пенициллина и стрептомицина. Назначают коамид по 1 мл 1 % раствора подкожно 1 раз в сутки (курс лечения -- 25--30 дней).

Побочное действие. Редко тошнота и головокружение, еще реже -- покраснение лица, тахикардия, понижение артериального давления, коллапс.

Противопоказания к назначению. Тяжелые заболевания сердца и сосудов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В сочетании с препаратами железа способствует их утилизации. Является синергистом марганца, никеля.

ПРОГНОЗ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

При всех формах врожденных и приобретенных гипо- и апластических анемий прогноз очень серьезен, полное выздоровление наблюдается редко и лишь при хроническом течении приобретенных анемий. Применение современной комплексной терапии позволяет в ряде случаев добиться клинической ремиссии и значительно увеличить продолжительность жизни больных.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Базарова М.А. - Руководство по клинической лабораторной диагностике ч. 2., К.: - Высшая школа, 1982 г. - 77 с;

2. Виноградов А.В. - Дифференциальный диагноз внутренних болезней. М.: - 1988 г. - 590 с;

3. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. - Клиническая гематология. М.: - Медицина, 1970 г. - 800 с;

4. Кукес В.Г. - Клиническая фармакология. М.: - Медицина, 2004 г.

5. Машковский М.Д. - Лекарственные средства 2 тома. М.: - «Новая волна», 2002 г;

6. Михайлов И. Б. - Клиническая фармакология. Санкт - Петербург: «Фолиант», 2002 г. - 518 с.

7. Чекман И.С., Пелещук А.П., Пятак О.А. - Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. К.: - «Здоровье», 1986 г. - 734

8. Интернет: http://germedic.ru/ref/anem1.htm

Размещено на Allbest.ru