Противопаркинсонические средства

По наблюдениям, при лечении селегилином на ранней стадии как в виде монотерапии, так и при добавлении его к другим ППС в суточной дозе 10 мг улучшение наступает в 87% случаев, причем умеренное улучшение (1--2 балла) отмечено в 66% случаев, а заметное улучшение (3 балла) -- в 21% случаев. Селегилин в большей степени влиял на такие симптомы паркинсонизма, как ригидность и акинезия, в меньшей степени на тремор и хорошо переносился больными.

Таким образом, многочисленные исследования подтверждают достоверный, хотя и умеренный эффект ингибиторов МАО типа В в качестве адъювантной терапии, а также монотерапии у больных на начальной стадии. Уместно подчеркнуть, что работы по сравнению эффективности селегилина, холинолитиков или амантадина на ранней стадии не проводились.

Ингибиторы КОМТ

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) способны усиливать и удлинять действие леводопы, блокируя фермент, метаболизирующий ее в периферических тканях или ЦНС (превращение леводопы в 3-о-метилдопу (3-ОМД), с которым связаны потенциальные побочные эффекты леводопы). В настоящее время выпускаются 2 препарата -- ингибитора КОМТ: толкапон (тасмар), обладающий как центральным, так и периферическим действием, и энтакапон (комтан), действующий только на периферии. Оба препарата примерно в одинаковой степени уменьшают выраженность моторных флуктуаций (за счет увеличения длительности действия леводопы и уменьшения ее суточной дозы). Однако применение толкапона ограничено из-за опасности тяжелого токсического гепатита.

Толкапон в основном работает на периферии, попадая в минимальных количествах в ЦНС. Было показано, что у человека толкапон ингибирует КОМТ в тканях различных органов: печень, кишечник, почки, легкие, а также в эритроцитах. В здоровых эритроцитах такая ингибиция является быстрой и обратимой (менее двух часов), степень ингибирования зависит от концентрации препарата в ткани (ингибирование более 80% достигается при применении дозы 200 мг). При назначении толкапона совместно с леводопой, биодоступность последней возрастает в 2 раза. Вследствие снижения клиренса леводопы, происходит увеличение периода её полувыведения с 2 до 3,5 часов, при этом изменений максимальной концентрации леводопы и времени её достижения практически не наблюдается.

Начиная проявляться при первом принятии толкапона, эффект сохраняется на всём протяжении периода принятия препарата. Было установлено, что при приёме толкапона концентрация леводопы в плазме становится более постоянной, а концентрация её метаболита 3-ОМД значительно снижается. Считается, что снижение концентрации 3-ОМД способно оказывать дополнительный антипаркинсонический эффект. Таким образом, действуя на периферии. Толкапон снижает метаболизм леводопы, увеличивая тем самым поставку последнего в ЦНС. Действуя в ЦНС и блокируя там метаболизм леводопы и дофамина, продлевает центральную дофаминергическую активность.

Еще одно малоизученное свойство толкапона - способность снижать интенсивность синтеза гомоцистеина. Повышение концентрации гомоцистеина наблюдается у пациентов, принимающих препараты леводопы. Благодаря данному свойству, толкапон может гипотетически уменьшать гомоцистеин-опосредованную прогрессирующую нейрональную дегенерацию и снижать риск развития деменции, сосудистых заболеваний, полиневропатий у пациентов, принимающих леводопу.

Вещества, угнетающие глутаматергические влияния

Мидантан (Midantanum), амантадин. (Фармакологические группы: противовирусные (за исключением ВИЧ) средства, дофаминомиметики, противопаркинсонические средства). Препарат был первоначально предложен в качестве противовирусного средства, эффективного в отношении вирусов гриппа типа А2. В дальнейшем была обнаружена его эффективность при паркинсонизме. Механизм лечебного действия мидантана при паркинсонизме объясняют тем, что он стимулирует выделение дофамина из нейрональных депо и повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к медиатору (дофамину); таким образом, даже при уменьшении образования дофамина в базальных ганглиях создаются условия для нормализации происходящих в них нейрофизиологических процессов. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что мидантан тормозит генерацию импульсов в моторных нейронах ЦНС [Блокирует глутаматные NMDA-рецепторы (в т.ч. в черной субстанции), тем самым снижая чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, развивающееся на фоне недостаточного выделения дофамина. Уменьшая поступление ионизированного Ca²⁺ в нейроны, снижает возможность их деструкции. В большей степени влияет на скованность (ригидность и брадикинезию).

Применяют мидантан при болезни Паркинсона и парксинсонизме разной этиологии. Препарат эффективен главным образом при ригидных и акинетических формах, меньше влияет на гиперкинетический синдром (тремор). Сведения об эффективности мидантана в качестве корректора нейролептического синдрома противоречивы. По данным одних авторов, препарат может применяться для этой цели, по данным других, применение его нецелесообразно, так как в средних дозах он неэффективен, а в больших может вызвать обострение психопатологической симптоматики. Мидантан является быстродействующим препаратом, эффект обычно наступает в первые дни лечения. Препарат можно назначать самостоятельно и в сочетании с другими противопаркинсоническими средствами: холинолитиками и L-дофа. Назначают мидантан внутрь после еды. Принимают, начиная с 0,05 - 0,1 г, сначала 2 раза, затем 3 - 4 раза в сутки. Суточные дозы 0,2 - 0,4 г. Длительность курса лечения 2 - 4 мес. Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях могут быть головная боль, бессонница, головокружение, общая слабость, диспепсические явления. При необходимости уменьшают дозу. Мидантан противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, а также при беременности. В связи с возможным возбуждением ЦНС, препарат следует назначать с осторожностью больным с психическими заболеваниями, при тиреотоксикозе, эпилепсии.

Вещества, угнетающие холинергические влияния

Эффективность холинолитиков при лечении паркинсонизма была установлена еще в XIX веке, когда Ж.М.Шарко впервые применил производное белены -- скополамин. В 50-х годах XX века был синтезирован гидрохлорид корамифена (парпанит). Однако оба эти препарата вызывали выраженные побочные эффекты. В последующие годы был синтезирован целый ряд холинолитиков, нашедших широкое применение при лечении БП.

Определенным холинолитическим действием обладают также производные фенотиазина (дипаркол, парсидол, депаркин, парказин, динезин), однако опыт применения этих средств показал, что они менее эффективны, чем «чистые» холинолитики, и в последние годы их применяют редко.

Механизм действия холинолитиков связывают с уменьшением функциональной активности холинергических систем, благодаря чему восстанавливается нарушенное в связи с дефицитом ДА равновесие дофаминергической и холинергической активности в базальных ганглиях. Не исключено, однако, что механизм действия холинолитиков более сложен. Так, установлено, что тригексифенидил и бензотропин блокируют обратный захват ДА из синаптической щели. Фармакокинетический профиль холинолитиков изучен только у тригексифенидила. Период его полужизни составляет примерно 1,7 ч. Клинический эффект тригексифенидила прослеживается между первым и четвертым часами после однократного приема. Подавляющее большинство больных принимает препараты-холинолитики 3 раза или, реже, 4 раза в день.

Традиционно холинолитики служат препаратами выбора для монотерапии на начальной стадии паркинсонизма. В исследованиях было показано, что назначение холинолитиков позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы.

Исследования фармакотерапевтической эффективности холинолитиков показали, что улучшение наступает у 60-77% больных, причем двигательный дефицит уменьшается на 10--25%. При этом в одних исследованиях отмечали преимущественное влияние на тремор и ригидность, в то время как акинезия оставалась резистентной к холинолитикам, в других -- избирательное действие препаратов на отдельные симптомы не подтверждалось. Наличие в ряду холинолитиков большого числа препаратов делает актуальным вопрос выбора препарата для оптимальной индивидуальной терапии.

Сначала подбирается индивидуальная доза и кратность приема препарата. Наиболее распространенный и эффективный -- Тригексифенидил (Циклодол, Cyclodolum, Artane, Паркопан). Дозу препарата следует устанавливать индивидуально, начиная с наиболее низкой и повышая ее до максимально эффективной. Для взрослых начальная доза составляет 1 мг тригексифенидила гидрохлорида в сутки. Дозу можно повышать на 1 мг каждый день. Поддерживающая доза составляет 6-16 мг/сут, разделенная на 3-4 приема, максимальная суточная -- 16 мг. Поддерживающая доза зависит от индивидуальной реакции больного на прием препарата. Избегать быстрых изменений дозировки, резкого перерыва или прекращения терапии.

По своему механизму действия Паркопан является антагонистом М-холинорецепторов центрального и периферического действия. Центральное действие преобладает над периферическим и способствует уменьшению выраженности или устранению двигательных расстройств, обусловленных экстрапирамидными нарушениями.

Паркопан (Циклодол) способствует уменьшению тремора конечностей в покое; в меньшей мере влияет на ригидность и брадикинезию. За счет холинолитического действия препарата уменьшается слюнотечение, в меньшей степени - потоотделение и сальность кожи. Данное лекарственное средство также оказывает спазмолитическое действие, которое обусловлено антихолинергической активностью и прямым миотропным воздействием. Паркопан как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии показан при болезни Паркинсона и синдроме вторичного паркинсонизма. Препарат применяют и при экстрапирамидных симптомах, которые развиваются вследствие приема нейролептиков, а также при других экстрапирамидных двигательных нарушениях (генерализованные и сегментарные дистонии). Паркопан в ряде случаев снижает тонус и улучшает двигательную функцию при парезах пирамидного характера.

Препарат противопоказан при глаукоме (особенно при закрытоугольной), доброкачественной гиперплазии предстательной железы с наличием остаточной мочи, фибрилляции предсердий, острой задержке мочи, остром делирии, маниях и некоторых других состояниях.

Быстрый вывод из Паркопанового опьянения осуществляется посредством инъекций аминазина (50-100 мг внутримышечно) или сибазона (реланиума, седуксена) также внутримышечно - 24 мл 0,5 % раствора (10-20 мг). После инъекции вскоре наступает продолжительный сон. При пробуждении остается только астения.

Лечение паркопаном проводится в течение 3-4 месяцев. Затем каждые 3--4 месяца больному назначают другие доступные в данном регионе холинолитики (доза и кратность аналогичны). При таком эмпирическом подходе спустя 1,5--2 года выясняется индивидуальная чувствительность больного к разным холинолитикам. В дальнейшем для длительного лечения назначают индивидуально наиболее эффективный препарат. При необходимости назначают комбинированное лечение, выбранный холинолитик не отменяют.

Побочные эффекты холинолитиков обусловлены блокадой периферических и центральных холинорецепторов. К числу периферических эффектов относятся сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания. Однако некоторые из периферических эффектов имеют и терапевтическое значение -- уменьшаются слюнотечение и сиалоррея, прекращается недержание мочи. Холинолитики расстраивают аккомодацию и нарушают зрение вблизи. Они противопоказаны при закрытоугольной глаукоме. Наиболее значимым центральным побочным эффектом является нарушение когнитивных функций, обусловленное снижением холинергической иннервации лобных долей. В связи с этим дискутируется вопрос о целесообразности назначения холинолитиков для многолетнего лечения и их назначении у пожилых больных.

При применении в составе комбинированной терапии холинолитики повышают эффект амантадина и леводопы, пролонгируют действие леводопы в случае истощения эффекта дозы, уменьшают выраженность моторных флуктуации в течение дня, а парентеральное введение ампулированных лекарственных форм (бипериден, бензотропин) может уменьшать тяжесть «выключений».

Кроме Паркопана также применяются препараты:

· Норакин (Norakin) - акинетон - близок по строению и действию к циклодолу, но часто более эффективен и менее токсичен. Показания и противопоказания - как у циклодола. Принимается внутрь в таблетках по 0,002-0,003 г 3-4 раза в день. Относится к списку А.

· Амизил (Amizylum) обладает М-холинолитическим, успокаивающим, спазмолитическим и антигистаминным эффектом, потенцирует болеутоляющее действие анальгетиков. Назначается внутрь по 0,001-0,002 г (1-2 таблетки) 3-5 раз в день в течение 4-6 недель. Побочные явления и противопоказания - как у циклодола. Относится к списку А.

· Метамизил (Metamizylum) близок по действию к амизилу. Назначается при ригидной и ригидно-дрожательной формах паркинсонизма внутрь по 0,0005-0,003 г 2 - 3 раза в день. Включен в список А.

· Амедин (Amedinum) эффективен при ригиднодрожательной и дрожательной формах паркинсонизма, уменьшая тонус ригидных мышц и гиперкинезы. Побочные явления и противопоказания - как при лечении циклодолом; кроме того, следует уменьшить дозировку препарата при выраженном атеросклерозе. Применяется внутрь в таблетках при нарастании дозы от 0,0015 г (1 таблетка) 1-2 раза в день до 0,003 г 2-3 раза в сутки. Включен в список А.

· Глипин (Glypinum) применяется в тех же случаях, имеет такие же противопоказания, как и амедин. Обладает также противосудорожным, спазмолитическим и транквилизирующим действием. Назначается внутрь по 0,00025-0,0005 г 2-3 раза в день, подкожно и внутримышечно вводится по 1- 2 мл 0,05% раствора или по 0,5-1 мл 0,1% раствора 1-2 раза в сутки. Включен в список А.

· Тропацин (Tropacinum) является М-холинолитиком, уменьшая ригидность мышц и гиперкинезы, обладает свойствами ганглиоблокатора и спазмолитика. Принимается внутрь в таблетках по 0,01-0,02 г (1-2 таблетки) 1-2 раза в день или по 10-15 капель 1% раствора 2 - 3 раза в день. Побочные явления и противопоказания - как у циклодола. Относится к списку А.

· Динезин (Dinezinum) - депаркин - обладает холинолитическим, нейролептическим, антигистаминным и ганглиоблокирующим действием. Назначается внутрь по 0,05 - 0,2 г (1-4 покрытых оболочкой таблеток), начиная с 1 и до 4 -5 раз в день. Побочные явления: головокружение, сонливость, кожная сыпь. Противопоказания: заболевания печени и почек, острое нарушение мозгового кровообращения. Относится к группе Б.

· Мидокалм (Midocalm) является центральным миорелаксантом, оказывая Н-холинолитическое действие и уменьшая как пирамидную спастичность, так и экстрапирамидную ригидность мышц. Обладает противосудорожной активностью. Принимается внутрь по 0,05 - 0,15 г (1 - 3 драже) 3 раза в день с постепенным повышением дозы и общей продолжительностью курса лечения в 3 - 4 недели. Может вводиться и внутримышечно по 1 мл 10% раствора 2 раза в сутки. Относится к списку Б.

Современные методы лечения - генная терапия

Группа американских учёных из семи учреждений под руководством Эндрю Фейгина, представляющего Фейнштейновский институт медицинских исследований, недавно заявила об успешных испытаниях новой методики генной терапии для лечения болезни Паркинсона. В течение полугода после операции половина пациентов продемонстрировала «клинически значимое улучшение».

В ходе двойного слепого исследования учёные тестировали эффективность генной терапии NLX-P101 на 45 пациентах, которые находились на различных стадиях болезни Паркинсона - от умеренной до прогрессирующей. Больные в возрасте от 30 до 70 лет были выбраны в связи с тем, что их симптомы не реагируют на другие виды лечения.

Участники эксперимента подвергались либо генной терапии, либо фиктивной операции. Обе процедуры проводились под местной анестезией. Большинство пациентов были выписаны в течение двух суток после хирургического вмешательства.

Основная часть исследований и методов лечения болезни Паркинсона до сих пор была посвящена повышению в мозге уровня дофамина. В данном же случае специалисты занимались альтернативной системой нейромедиаторов с участием гамма-аминомасляной кислоты (GABA).

У 50% пациентов, прошедших лечение, вскоре было зарегистрировано значительное и устойчивое улучшение моторики (ослабление тремора, ригидности и трудностей с началом движения). Напротив, у тех, кому была сделана фиктивная операция, этот показатель составил лишь 14%. В среднем улучшение симптомов в первой группе произошло на 23,1%, а во второй -- на 12,7%. Исследователи отмечают, что улучшения среди участников контрольной группы суть не более чем регрессия к средним величинам.

В данном случае пациентам вводился ген глутаматдекарбоксилазы (GAD), поскольку последняя способствует производству GABA -- основного тормозного нейромедиатора в мозге, который помогает «угомонить» чрезмерную нейронную активность, ассоциируемую с болезнью Паркинсона.

Каждый пациент в экспериментальной группе получал вливание генетического материала непосредственно в субталамическое ядро -- главную область мозга, отвечающую за двигательную функцию. Со временем нормальный баланс GABA восстанавливался. (Следует отметить, что фиктивная операция, одна из самых сложных в своём роде, была специально разработана для данного исследования Майклом Каплиттом из Медицинского колледжа Уэйлла Корнелла и Мэтью Дьюрингом из Университета штата Огайо (во время исследования он работал в Йельском университете). Главная трудность заключалась в том, что больные должны были бодрствовать, чтобы позволить хирургам найти целевую область мозга. В черепе подопытных проделывалось небольшое отверстие, после чего включалась запись данных о деятельности субталамического ядра, пока пациентов просили подвигать различными частями тела (словом, люди были убеждены в том, что всё происходит на самом деле). Затем их подключали к инфузионной системе, аналогичной той, что использовалась в экспериментальной группе, но вводили им обыкновенный физраствор).

Генная терапия NLX-P101 была разработана Майклом Каплиттом и Мэтью Дьюрингом во время работы в компании Neurologix. Этих учёных можно назвать подлинными пионерами данной области исследований. Они первыми показали, что аденоассоциированный вирус (AAV) может быть эффективным агентом генной терапии мозга, о чём сообщили в журнале Nature Genetics в 1994 году. В 2002 году в журнале Science они вместе с коллегами опубликовали дополнительные данные о благотворном воздействии генной терапии AAV-GAD на больных паркинсонизмом.

Нынешнее исследование стало второй фазой тестирования генной терапии NLX-P101. В ходе первой пациентам обрабатывали только одну сторону мозга. О результатах было сообщено в 2007 году в журнале Lancet. Тогда это было первое в истории клиническое испытание генной терапии не только в случае болезни Паркинсона, но и в отношении любого другого неврологического расстройства у взрослых.

Заключение

Несмотря на то, что болезнь Паркинсона продолжает оставаться неизлечимой, современная медицина и фармакология смогли подобрать поддерживающую терапию, позволяющую значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни людей, страдающих данным заболеванием. Кроме того, непрерывно идет поиск новых путей лечения с использованием современных научных открытий и достижений, таких, как генная терапия, которые в будущем, возможно, станут основополагающими в терапии паркинсонизма.

Список литературы

1.Д.А. Харкевич «Фармакология с общей рецептурой»

2.http://www.medlinks.ru/article.php?sid=12765

3.http://www.medactiv.ru/yneuro/neuro-150091.shtml

4.http://humbio.ru

5.http://medi.ru/doc/2210100.htm

6.А.А. Пилипович, В.Л. Голубев «Применение толкапона в лечении болезни Паркинсона», Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

7.http://www.nedug.ru/library

8.http://www.rlsnet.ru/fg_index_id_331.htm

Размещено на Allbest.ru