Инфекционные заболевания: взгляд через призму времени

Таким образом, на основании указанных общепатологических теорий и результатов собственных наблюдений, нами (С.Г. Пак, В.А. Малов 1988-1996гг.) была разработана концепция медико-биологического значения синдрома интоксикации в развитии инфекционных заболеваний. Синдром интоксикации имеет уникальное значение для клиники инфекционных болезней, поскольку, с одной стороны, представляет универсальный клинический синдромокомплекс, развитие, которого типично для большинства инфекционных заболеваний, независимо от этиологического фактора, а с другой, степень его выраженности определяет тяжесть и исход заболевания.

 В общепатологическом же плане синдром интоксикации является клиническим эквивалентом срочной адаптации организма в условиях микробной инвазии. Исключительно важно то, что для клиники инфекционных болезней имеет установление характера "сбоя" в регуляции адаптационного потенциала организма, что клинически проявляется более тяжелыми формами заболевания, развитием осложнений и, в крайнем случае, летальным исходом.

Изменения, возникающие на локальном, системном и органном уровне в результате воздействия на организм хозяина бактериальных возбудителей, свидетельствует об их адаптационно-приспособительном характере. В начальном периоде болезни, уровень направлен на срочную мобилизацию защитных механизмов. Именно подобная последовательность формирующихся ответных реакций макроорганизма лежит в основе развития клинического синдрома интоксикации, который, по своей сути, представляет не что иное, как частный вариант общего адаптационного синдрома (стресс-реакцию) на микробную инвазию.

Организм человека, находящийся в перманентном контакте с различными микроорганизмами, обладает мощными врожденными (природными) и приобретенными системами защиты, скоординированное функционирование которых может препятствовать развитию инфекционного процесса на любой стадии развития, не зависимо от пути поступления возбудителя. Клинически же это проявляется возможностью широкого диапазона течения любого инфекционного заболевания (от носительства до тяжелых и даже молниеносных форм заболевания) у различных больных.

На ранних этапах развития инфекционного процесса исключительную защитно-приспособительную роль играют системы неспецифической защиты, действие которых не зависит от природы возбудителя (вирусы, бактерии, риккетсии, простейшие и др.). Соответственно, и эффективность функционирования этих систем в значительной степени будет зависеть от стратегии возбудителя в организме хозяина (внутри-, внеклеточный паразитизм и т.д.).

Ключевым стартовым механизмом, посредством которого реализуется развертывание адаптационно-приспособительных реакций макроорганизма, является возможность распознавания поступающего в макроорганизм микроба. Данный механизм обеспечивает возможность самокупирующего течения инфекционного заболевания. В противном случае, большинство инфекционных заболеваний стали бы фатальными для человека. Такая система детекции микроорганизма является жизненно необходимой для организма хозяина, поскольку обеспечивает инициацию «реакции тревоги» в случае поступления микробов во внутренние среды организма. Поступление в макроорганизм возбудителя, не обладающего инвазивными свойствами и не способного вызывать развитие воспалительной реакции в месте входных ворот, не сопровождается развитием синдрома интоксикации, как это происходит, например, при холере.

Поскольку на ранних этапах развития инфекционного процесса защита организма хозяина преимущественно обеспечивается неспецифическими механизмами, их действие должно быть направлено на широкий круг возбудителей с инициацией «реакции тревоги» по универсальному механизму. Одним из первых структурных компонентов микроорганизмов, способных «запускать» комплексный механизм защитно-приспособительных реакций макроорганизма, был описан у грамотрицательных бактерий и, которым оказался липополисахарид. Кстати, именно на этом механизме был основан терапевтический эффект пирогенала и продигиозана, длительное время используемых в клинической практике для лечения больных с затяжным и хроническим течением инфекционных заболеваний.

Дальнейшие исследования позволили установить, что ЛПС является не единственным бактериальным молекулярным комплексом, способным активизировать врожденные и приобретенные системы защиты организма. Провоспалительная активность некоторых компонентов бактериальных клеток представлена в таблице 4. В современной литературе они получили название «патоген-ассоциированные молекулярные структуры» (PAMP - pathogen-associated molecular patterns). Основными требованиями к ним являются: а) уникальность строения, исключающая обнаружение сходных структур в организме хозяина;

б) минимальная вариабельность среди микроорганизмов;

в) они должны иметь существенное значение для выживания микробной клетки, обеспечивая ей жизненно важные функции, поскольку, в противном случае, в процессе селекции они могут быть утеряны;

г) они должны быть доступны для взаимодействия с рецепторными комплексами макроорганизма.

Кроме этого, есть весьма веские основания предполагать, что патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP) представляют собой своеобразный «молекулярный идентификационный образец» для определенного класса микроорганизмов. Благодаря этим критериям, распознавание патоген-ассоциированных молекулярных структур может сигнализировать не только о самом факте инвазии и присутствии микроорганизма во внутренней среде организма хозяина, но и также обеспечить ценную информацию относительно вида самого патогенного микроба.

Таблица 4

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ КОМПОНЕНТОВ БАКТЕРИАЛЬНЫХ КЛЕТОК

Всем требованиям к патоген-ассоциированным молекулярным структурам максимально отвечают поверхностные структуры микроорганизмов, каким, например, является липополисахарид. Именно бактериальные ЛПС (эндотоксины) являются наиболее изученными бактериальными структурными компонентами, ответственными за развитие общих проявлений инфекционного заболевания.

С одной стороны, ЛПС присущ всем без исключения грамотрицательным бактериям и имеет исключительное жизнеобеспечивающее значение для микробной клетки, с другой стороны, его локализация идеальна для распознавания клетками организма хозяина и, кроме того, он является мощнейшим естественным природным индукторами воспалительной реакции.

Кстати, как показывают многочисленные исследования, поступление во внутренние среды организма фрагментов клеточной стенки грамположительных бактерий, очищенных от белков и липидов, и состоящих из тейхоевых кислот и пептидогликана, способно стимулировать выработку полного спектра цитокинов. Воспалительная реакция на ЛПС инициируется его первичным взаимодействием, прежде всего, с клетками ретикулоэндотелиальной системы, из которых наибольшее значение имеют гранулоциты и макрофаги. Непосредственное взаимодействие ЛПС с клетками-мишенями опосредуется несколькими растворимыми и/или мембраносвязанными протеинами, некоторые из которых при связывании с ЛПС, снижают его токсические свойства, ввиду чего их также относят к естественным антиэндотоксиновым системам организма. ЛПС-связывающая активность этих протеинов, среди прочих факторов, определяет и чувствительность организма к ЛПС.

В 80-х годах ХХ столетия одним из ключевых направлений в исследовании бактериальных липополисахаридов было открытие специфических структур, опосредующих взаимодействие ЛПС с плазматическими мембранами клеток. Одним из первых рецепторов для ЛПС был открыт CD11b/CD18 или CR3 рецептор, однако, как показали дальнейшие исследования, активации клеток через эти рецепторы не происходит. В 1990 году был описан рецептор CD14 (прежде известный как моноцит-специфический антиген), взаимодействие с которым приводило к активации клетки, однако оставался неясным механизм этой активации, поскольку данный рецептор не обладал трансмембранными сигнальными путями. Практически с этого времени CD14 стал рассматриваться как ключевой ЛПС-распознающий комплекс плазматической мембраны моноцитов, макрофагов и гранулоцитов, являющийся составной частью рецепторного комплекса, играющего важную роль в инициировании клеточных биологических эффектов ЛПС.

Кроме этого, как оказалось в последующем, CD14 может взаимодействовать и с некоторыми другими структурными компонентами как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий, в связи с чем, данный комплекс стал рассматриваться как эволюционно выработанный клеточный рецепторный аппарат, определяющий механизм распознавания бактериальной инвазии.

Принципиальная схема процесса связывания, распознавания и клиренса ЛПС in vivo (по K. Miyake, 2004). Связывание ЛПС с белком, связывающим ЛПС (LBP) и растворимым CD14 (sCD14). Образующийся комплекс доставляется к мембранносвязанному CD14 (mCD14) для активации сигнального пути. ЛПС в сыворотке крови может связываться и нейтрализоваться липопротеинами высокой плотности. ЛПС, связанный с мембранным CD14 транспортируется к Toll-like рецептору (TLR 4-MD-2) с последующей олигомеризацией и запуском сигнального пути, посредством которого происходит активация врожденного и приобретенного иммунитета.

На сегодняшний день основное внимание в иммунном распознавании микробных объектов исследователи уделяют семейству Toll-like рецепторам (TLR), которые были идентифицированы относительно недавно (Poltorak A. et al., 1998). У людей их идентифицировано 10 типов и только специфичность двух из них (TLR8 и TLR10) пока остается не установленной.

Лигандная спецификация Toll-like рецепторов (TLR) (по S. Janssens и R. Beyaert, 2003). TLR1 и TLR6 не функционируют как самостоятельные сигнальные пути, а действуют в кооперации с TLR2. TLR4 действует в комплексе с другими молекулами, такими как CD14 и MD-2. TLR3, TLR5 и TLR9 проявляют ограниченную специфичность. Природных лигандов для TLR7 не определено.

Семейство рецепторов TLR непосредственно вовлечено в распознавание различных микробных компонентов, осуществляют регуляцию генов, продукты которых, играют важную роль в синтезе провоспалительных цитокинов (в частности, TNF-б, IL-1, IL-6 и IL-12) и регуляции воспаления. Практически все основные и вспомогательные клетки, участвующие в развитии воспалительной реакции экспрессируют различные типы TL-рецепторов. Особенностью функционирования семейства TLR состоит в том, что независимо от природы инфекционного возбудителя и типа реагируемого рецептора, сигнальный путь, в конечном итоге, сходится в единой точке гена, осуществляющего инициирование некоторых общих и наиболее важных механизмов защиты макроорганизма на различные микробные индукторы.

Принципиальная схема TLR сигнального каскада (по S. Janssens и R. Beyaert, 2003). (сокращения: IKK - IкB киназный комплекс; IRAK - IL-1 рецептор-ассоциированная киназа; JNK - c-Jun N-терминальная киназа; MKK - митоген-активированная киназа; P - фосфат;)

Хотя лиганды для большинства TLR млекопитающих к настоящему времени остаются недостаточно изученными, преимущественно два члена семейства Toll-рецепторов - TLR2 и TLR4 вовлечены в распознавание микробных продуктов. Кроме этого, исследование функции TLR на стимулированных зимозаном макрофагах было установлено, что TLR2 первоначально локализуется в фагоцитирующей ямке, а в последующем и на поверхности фагосом. Это поразительное наблюдение позволяет предположить, что макрофаги при фагоцитозе используют TLR для определения природы фагоцитируемого материала.

Исследование особенностей функционирования TL-рецепторов дает и множество других, не менее интересных научных фактов. В частности, рядом экспериментальных исследований было показано, что антимикробные препараты (антибиотики) способны разными путями усиливать TLR-опосредованную провоспалительную активность клеток. Эти данные позволяют по-новому взглянуть на «стратегическое» направление лечения инфекционных больных.

Исследования последних лет показывают, что помимо бактериальных клеток, TLR вовлечены в распознавание некоторых вирусов, в частности, цитомегаловируса, вируса респираторно-синцитиальной инфекции, кори и некоторых других вирусов вакцинных штаммов, хотя эти механизмы остаются недостаточно ясными.

Как установлено, процесс распознавания вирусов TL рецепторами также сопровождается активацией иммунокомпетентных клеток и выработкой цитокинов, однако, учитывая облигатное внутриклеточное паразитирование вирусов, такой цитокиновый ответ может способствовать усилению репликации вируса даже на фоне формирующегося приобретенного иммунитета.

Изучение молекулярных механизмов функционирования TLR рецепторов на сегодняшний день является приоритетным направлением, объединяющим интересы многих специалистов, как в фундаментальных, так и прикладных областях науки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ХХ столетие ознаменовалось крупными достижениями практически во всех областях науки, включая медицину, что не могло не отразиться практически на всех без исключения сторонах жизни людей. В то же самое время, несмотря на поступательное развитие науки, крупные открытия, сделанные в области фундаментальных наук, значимость которых нельзя оценить иначе, как революционные, сегодня мы продолжаем сталкиваться с «новыми» и «возвращающимися» возбудителями инфекционных заболеваний, распространение которых грозит перейти эпидемический рубеж.

Невольно возникает вопрос: так добились - ли мы успехов в области контроля над инфекционными заболеваниями или нет, коль скоро находимся под постоянной угрозой распространения инфекционных заболеваний? Конечно, такая формулировка вопроса некорректна, и я умышленно обостряю ситуацию, поскольку мы еще недостаточно хорошо представляем себе все хитросплетения молекулярных механизмов развития инфекционных заболеваний.

Разрабатывая в начале ХХ столетия стратегию борьбы с инфекционными заболеваниями, мы недооценили пластичность микроорганизмов и их колоссальную способность к адаптации. Любая биологическая система находится в динамически развивающемся состоянии, чутко реагирующем на любые изменения внешней среды.

В этой связи совершенно очевидно, что инфекционные болезни эволюционируют вместе с обществом. Анализ причин повышения заболеваемости инфекционными болезнями, проведенный международными экспертами, свидетельствует о значении антропогенного фактора, т.е. активной деятельности человека, внедрение в повседневную жизнь новых достижений и технологий, которые являются мощным стимулом к адаптации микроорганизмов к постоянно меняющимся условиям существования. В определенном смысле можно говорить о том, что это цена прогресса. Поскольку микроорганизмы являются естественными и постоянными спутниками человечества, "компромиссное" сосуществование этих двух, биологических систем требует более взвешенного подхода.

Задачи, которые стоят, сегодня перед клиникой инфекционных болезней принципиально отличаются от тех, которые ставили наши не столь уж далекие предшественники, заложившие научный фундамент инфектологии. Инфекционные болезни уже давно выросли из тех «одёжек», которые ей скроили по образцу начала ХХ столетия. За своё легкомысленное отношение к инфекционным болезням наша страна совсем недавно заплатила по максимальному счёту - когда по всей стране прошла эпидемия дифтерии. До сих пор некоторые врачи сохраняют исключительную веру в этиотропные препараты, нередко подменяя понятия «антибиотики» и «инфекционист».

Таким образом, современные достижения биологической науки требуют иного, более широкого концептуального подхода к проблеме инфекционных болезней. Воздействие микроба на микроорганизм необходимо рассматривать не только и не столько с позиций его эпидемической опасности, а, прежде всего, с формирующейся ответной реакцией на его инвазию, что даже при отсутствии «классических» клинических проявлений заболевания, не будет исключать его инфекционный генез. Наглядным примером служит присуждение Нобелевской премии 2005 года в области медицины за открытие возбудителя язвенной болезни. Помимо этого, многие другие «неинфекционные» болезни уже сейчас имеют своих кандидатов в качестве этиологического фактора.

ЛИТЕРАТУРА

1. Барановский А.Ю., Трухин Ю.А., Руднев Д.А. Новый лечебник: Руководство по домашеней медицине. - СПб.: Наука, Комета, 1993. 624 с.

2. Беляков В.Д., Яфаев Р.Х. Эпидемиология: Учебник. - М.: Медицина, 1989. - 416 с.

3. Бочоришвили В.Г. (ред.) Сепсисология с основами инфекционной патологии. - Тбилиси: Мецниереба, 1988. - 808 с.

4. Виноградов В.М., Беляев А.А., Мартынов В.К. Домашний травник. - СПб: Интмед, 1993. - 448 с.

5. Внутренние болезни. Книга 3. Пер. с англ./Под ред. Е. Браунвальда и др. - М.: Медицина, 1993. - 480 с.

6. Внутренние болезни. Книга 4. Пер. с англ./Под ред. Е. Браунвальда и др. - М.: Медицина, 1994. - 496 с.

7. Зубик Т.М. Острые инфекционные заболевания и их профилактика. - Изд. ВММ МО СССР, - Л., 1979, 23 с.

8. Иванов А.И. Уход за инфекционными больными. - Л.: Медицина, 1997. - 200 с.

9. Лобзин Ю.В., Казанцев А.П. (Ред.) Руководство по инфекционным болезням. - СПб.: Комета, 1996. - 720 с.

10. Попов П.А. Советы доктора Попова. - М.: Ника-пресс, 1988. - 190 с.

11. Рахманова А.Г., Пригожина В.К. Справочник по инфекционным болезням для медицинских сестер. - СПб.: "ССЗ", 1998. - 345 с.

12. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - СПб.: Теза, 1997. - 306 с.

13. Соринсон С.Н. Инфекционные болезни в поликлинической практике: Руководство для врачей. - СПб: Гиппократ, 1993. - 320 с.

14. Цыркунов В.М., Комар В.И., Васильев В.С. Немедикаментозное лечение инфекционных больных: Справочное пособие. Минск: Высшая школа, 1996. - 388 с.

15. Черкасский Б.Л. Справочник по особо опасным инфекциям. - М.: Медицина, 1996. - 160 с.

16. Шабалов Н.П., Иванов Н.А., Староверов Ю.И. Профилактические прививки у детей в условиях гарнизона. СПб.: ВМА, 1997. - 24