Інформаційні міжклітинні взаємодії. Клітинні рецептори та їхня участь у процесах міжклітинної сигналізації

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ТЕХНІЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ УКРАЇНИ

«КИЇВСЬКИЙ ПОЛІТЕХНІЧНИЙ ІНСТИТУТ»

Факультет біотехнології і біотехніки

Кафедра промислової біотехнології

РЕФЕРАТ

З дисципліни «Біологія клітини»

на тему «Інформаційні міжклітинні взаємодії. Клітинні рецептори та їхня участь у процесах міжклітинної сигналізації»

Виконав:

Студентка 1 курсу, група БТ-41

Хоруженко Наталія Костянтинівна

Перевірив:

Доцент каф. Промислово

біотехнології, к.б.н.

Жолнер Л.Г.

Київ 2014



ЗМІСТ

Вступ

1. Типи міжклітинної регуляції

1.1 Контактна регуляція

1.2 Дистанційна (гуморальна) регуляція

2. Передача сигналу

2.1 Первинний і вторинний посередники

2.2 Рецептори

2.3 Характеристика молекулярних рецепторів і різних трансмітерів

Висновки

Список літератури

рецептор міжклітинний синаптичний нейрон



ВСТУП

Багатоклітинний організм - це складна система, побудована із індивідуальних одиниць - клітин. В залежності від рівня еволюційного розвитку в одній живій істоті можуть поєднуватися десятки типів клітин, їхня кількість астрономічна, наприклад, людський організм в середньому складається зі 100 трильйонів (100¹⁴) клітин. З них формуються тканини, структури, органи, що, врешті, складають єдине ціле. Для функціонування такої надскладної системи окремі клітини мають взаємодіяти між собою, що зумовлює необхідність існування чіткої системи сигналізації.

Лише для підтримання гомеостазу постійно відбувається порівняння «еталона» з інформацією, що прийшла від організму. При виявленні розбіжності йде сигнал на коригування. Змінюється «режим роботи». Знову порівняння, аналіз, сигнал на коригування.

Таблиця 1

Проте організм є динамічною системою і для напрямлених змін необхідна ще більш складна регуляція роботи його складових. Її основу складають міжклітинна комунікація та передача сигналу всередині окремих клітин, що дає можливість одній клітині контролювати поведінку інших. При цьому контроль може відбуватися як через прямий контакт між клітинами, так і дистанційно. Основу процесу можуть складати хімічні речовини та електричні імпульси, але варто зазначити, що і застосуванні імпульсів проходження сигналу через хімічний та мішаний синапси, яких більшість у організмі, базується на взаємодії хімічних речовин, на відміну від електричного синапса, в якому відбувається проходження імпульсу без затримки через прилеглі мембрани за рахунок конексонів. Хімічну міжклітинну сигналізацію класифікують за типом речовини, що бере участь у передачі сигналу: локальні хімічні медіатори, гормони і нейромедіатори.

Хоча на сьогоднішній день науці багато відомо про комунікацію між клітинами, проте вивчення таких процесів проблематичне. По-перше, вони відбуваються на молекулярному та атомному рівнях та із високою швидкістю (їх тривалість - порядку мілісекунд в разі іонних каналів і хвилин - у разі активації протеїнкіназ і ліпід-опосередкованих кіназ). По-друге, вивчати такі взаємодії необхідно у живих клітинах, що залишає відносно невеликий спектр методів дослідження. Найменші зміни у середовищі спричиняють зміни метаболізму клітин, це спотворює результат і не дає достовірної картини того, що відбувається у цілісному організмі. До другої половини ХХ ст. уявлення про інформаційні взаємодії між клітинами і її механізми базувалися на спостереженнях і теоретичних відомостях.



1. ТИПИ МІЖКЛІТИННОЇ РЕГУЛЯЦІЇ

1.1 Контактна регуляція

При контактному способі регуляції регулююча і регульована клітини знаходяться один з одним в контакті.

Міжклітинні контакти мають таку класифікацію:

· Адгезійні, що механічно скріплюють клітини між собою. До них відносяться десмосоми (macula adherens), полудесмосоми і проміжний контакт (zonula adherens);

·

Рис. 1.1. Схема адгезійного зв'язку

Десмосомами об'єднуються дві структури. Одна з них (цитоплазматична платівка) здійснює зв'язок проміжних філаментів клітини з плазматичною мембраною; друга - зв'язок плазматичної мембрани з позаклітинним межмембранним матеріалом (десмоглея) в межах десмосоми. Десмосоми підтримують структурну цілісність тканини, скріплюючи клітини між собою. Десмосоми в комплексі з проміжними філаментами додають тканині пружність і підтримують у ній силу натягу. ^[1]

Проміжний контакт (оперізуюча десмосома) - мембрани сусідніх клітин розділені проміжком шириною 10-20 нм, заповненим аморфним або фібрилярним матеріалом. Електронно-щільна пластинка на цитоплазматичній стороні клітинної мембрани в межах контакту містить білки плакоглобін, вінкулін, б-актінін і радіксін. До платівки вплетені кінці актинвмісних мікрофіламентів. В утворенні контакту беруть участь трансмембранні білки адгезії з сімейства кадгеринів. ^[2] Проміжний контакт не тільки скріплює мембрани сусідніх клітин, але і стабілізує їх цитоскелет, об'єднуючи клітини з їх вмістом в єдину жорстку систему подібно точковим адгезійним контактам

.

Рис. 1.2. Схема десмосоми

* Замикаючий, або щілинний, контакт (zonula occludens) формує в різних клітинних пластах бар'єр проникності, розмежовує різні за хімічним складом середовища;

Щілинний контакт забезпечує іонне і метаболічне сполучення клітин. Плазматичні мембрани клітин, утворюючих щілинний контакт, розділені щілиною шириною 2-4 нм. ^[1]

* Комунікаційні контакти. До них відносяться щілинні контакти і синапси.

У контактній регуляції важливу роль відіграє адгезія (здатність клітин вибірково прикріплюватися один до одного або до компонентів позаклітинного матриксу). Взаємодія трансмембранних молекул адгезії (в даному випадку - кадгеринів) забезпечує впізнавання клітинних партнерів і їх прикріплення один до одного, що дозволяє клітинам-партнерам формувати спеціалізовані міжклітинні контакти (наприклад, щілинні), а також передавати сигнали від клітини до клітини не тільки за допомогою дифундуючих молекул, але і шляхом взаємодії вбудованих в мембрану лігандів зі своїми рецепторами в мембрані клітини-партнера. ^[3]

Щілинні контакти, або нексуси (лат. Nexus), об'єднують окремі клітини в так звані функціональні сінцитії. Через щілинні контакти здійснюється електротонічна, метаболічна та інформаційна комунікація між контактуючими клітинами. Приклад функціонального сінцитія - міокард, як сукупність кардіоміоцитів. Головним елементом нексусу є не сама щелина, а наявність каналів з білків конексинів або інексинів, що регулярно її перетинають. Вони називаються конексонами. ^[2]

Конексон - трансмембранний білок циліндричної конфігурації, що складається з шести РЄ конексина. Два конексони сусідніх клітин з'єднуються в міжмембранному просторі і утворюють канал між клітинами. Канал конексона діаметром від 1,2 нм до 2,0 нм пропускає іони і молекули з M до 1,5 кД в обидві сторони. Відкритий чи закритий стан каналу конексона визначається конформацією конексинів, регулюється вмістом в цитозолі іонів Ca²⁺, pH, а також різницею електричного потенціалу пов'язаних клітин. ^[4]

Рис. 1.3. Схема конексонів

Іншими словами, щілинні контакти забезпечують електричне сполучення пов'язаних клітин. Саме тому щілинні контакти забезпечують поширення збудження - миттєвий перехід іонів між клітинами.

Класичний приклад контактної регуляції - нервова регуляція. Нервова регуляція здійснюється за допомогою синапсів - між регулюючої і регульованою клітинами. Передачу сигналу в синапсі здійснюють спеціальні молекули, що звільняються з пресинаптичної клітини (нейромедіатори), а реєстрація сигналу відбувається за допомогою молекулярних рецепторів, вбудованих в постсинаптичну мембрану (так, в нервово-м'язовому синапсі між термінальними розгалуженнями б-мотонейронів і скелетними м'язовими волокнами діє ацетилхолін, що зв'язується з нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами).

Рис. 1.4. Будова синапса

1.2 Дистанційна (гуморальна) регуляція

Дистанційна (гуморальна) регуляція характеризується тим, що регулююча і регульована клітини розташовані на відстані один від одного, іноді на досить значному. Для дистантной регуляції необхідний матеріальний агент передачі сигналу між дистантно розташованими клітинами. Такими агентами є інформаційно активні речовини (гормони, цитокіни, фактори росту і т.д.). Молекули таких речовин на шляху від клітини-регулятора до регульованої клітини-мішені знаходяться в різних рідинах (лат. Humor) організму: в крові, лікворі, лімфі, тканинній рідині. ^[5]

Приклад гуморальної регуляції - ендокринна регуляція: гормони, секретуються ендокринними клітинами, виділяються в рідини організму (у більшості випадків - в кров), рідиною транспортуються до клітин-мішеней, зв'язуються зі специфічними саме для конкретного гормону молекулярними рецепторами і змінюють режим функціонування клітини-мішені.

Гормони циркулюють в крові або вільно, або в комплексі зі зв'язуючими їх білками (T4, Т3, стероїдні гормони, інсуліноподібний фактор росту, гормон росту). Зв'язування з такими білками значно збільшує час напівжиття гормонів. Так, T4 в складі комплексу циркулює близько одного тижня, тоді як час напівжиття вільного T4 становить кілька хвилин.

Існує два варіанти дистанційної регуляції: паракринна регуляція - ефект гормону, що впливає шляхом дифузії на клітини-мішені; аутокринна регуляція - вплив гормону безпосередньо на секретуючу цей гормон клітину. ^[6]

Рис. 1.5. Гуморальна регуляція



2. ПЕРЕДАЧА СИГНАЛУ

В узагальненому вигляді передача сигналу відбувається за наступною схемою:

1. Взаємодія зовнішнього агента (стимулу, первинного посередника) з клітинним рецептором.

2. Активація ефекторної молекули, що знаходиться в мембрані і відповідає за генерацію вторинних посередників.

3. Утворення вторинних посередників.

4. Активація посередниками білків-мішеней, що викликають генерацію наступних посередників.

5. Зникнення посередника. ^[2]

Рис. 2.1. Загальна схема передачі сигналу



2.1 Первинний і вторинний посередники

Первинні посередники

Первинні посередники - це хімічні сполуки або фізичні фактори (квант світла), здатні активувати механізм передачі сигналу в клітині. Відносно клітини-мішені первинні посередники є екстраклітинними сигналами. В якості екстраклітинного стимула можуть виступати і молекули, що в достатку присутні всередині клітини, але в нормі в дуже низькій концентрації в міжклітинному просторі (наприклад, АТФ або глутамат). ^[3] Залежно від функцій первинні посередники можуть бути розділені на декілька груп:

· Гормони.

Гормон - це біологічно-активна хімічна речовина, що виділяється ендокринними залозами безпосередньо у кров і впливає на певні органи і тканини-мішені або на організм в цілому.

Таблиця 2.1

Т

Біологічний результат дії кожного гормону вельми специфічний. Хоча у клітині-мішені гормони змінюють зазвичай менше 1% білків і РНК, цього виявляється цілком достатньо для отримання відповідного фізіологічного ефекту. Більшість гормонів характеризуються трьома особливостями: вони розчиняються у воді; не зв'язуються з білками носіями; починають гормональний процес, як тільки з'єднуються з рецептором, який може знаходитися в ядрі клітки, її цитоплазмі, або розташовуватися на поверхні плазматичної мембрани. Найбільш важливі посередники для таких гормонів -- цАМФ(циклічний аденозинмонофосфат), інозитолтрифосфат, іони кальцію. Так, в середовищі, позбавленому іонів кальцію, або в клітинах з недостатньою їх кількістю, дія багатьох гормонів послаблюється; при застосуванні речовин, що збільшують внутрішньоклітинну концентрацію кальцію, виникають ефекти, ідентичні до дії деяких гормонів.

· Цитокіни.

Цитокіни - це невеликі пептидні інформаційні молекули. Виділяються на поверхню клітини А і взаємодіють з рецептором клітини В, що знаходиться поруч. Таким чином, від клітини А до клітини В передається сигнал, який запускає в клітині В подальші реакції.

Рис. 2.2. Схема реалізації цитокінів

Їх основними продуцентами є лімфоцити. Крім лімфоцитів їх секретують макрофаги, гранулоцити, ретикулярні фібробласти, ендотеліальні клітини та інші типи клітин. Вони регулюють міжклітинні і міжсистемні взаємодії, визначають виживаність клітин, стимуляцію або пригнічення їх росту, диференціацію, функціональну активність і апоптоз, а також забезпечують узгодженість дії імунної, ендокринної та нервової систем в нормальних умовах і у відповідь на патологічний вплив. ^[7]

· Нейротрансмітери (нейромедіатори).

Біологічно активні хімічні речовини, за допомогою яких здійснюється передача електричного імпульсу від нервової клітини через синаптичний простір між нейронами, а також, наприклад, від нейронів до м'язової тканини. Нервовий імпульс, що надходить в пресинаптичного закінчення, викликає звільнення в синаптичну щілину медіатора. Молекули медіаторів реагують зі специфічними рецепторними білками клітинної мембрани, ініціюючи ланцюг біохімічних реакцій, що викликають зміну трансмембранного струму іонів, що призводить до деполяризації мембрани і виникнення потенціалу дії. Традиційно нейромедіатори відносять до трьох груп: амінокислоти, пептиди, моноаміни (у тому числі катехоламіни). В пресинаптичнії клітині везикули, що містять нейромедіатор, вивільняють його локально в дуже малий об'єм синаптичної щілини. Вивільнений нейромедіатор потім дифундує через щілину і зв'язується з рецепторами на постсинаптичні мембрані. Дифузія є повільним процесом, але перетин такої короткій дистанції, яка розділяє при- і постсинаптичну мембрани (0,1 мкм або менше), відбувається досить швидко і дозволяє здійснювати швидку передачу сигналу між нейронами або між нейроном і м'язом. ^[8]

· Фактори росту.

Клас невеликих природних пептидів та білків, що беруть участь в сигнальних системах організму еукаріотів, зв'язуючись із рецепторами на поверхні клітин із головною метою стимулювання їх росту та диференціації. Важливі для регулювання різноманітності клітинних процесів. Конкретний ефект на клітину та тип клітин, на які діє фактор росту, залежить від конкретного фактору. Наприклад, білок морфогенезу кісток стимулює диференціацію клітин кісток, тоді як фактор росту фібробластів і васкулоендотеліальний фактор росту стимулюють диференціювання кровоносних судин (ангіогенез). ^[7] На відміну від гормонів, фактори росту секретуються локально та мають обмежену область дії, тоді як гормони переносяться кровотоком і мають ефект на дуже віддаленні тканини організму.

Вторинні посередники

У відповідь на приєднання ліганду чи фізичний стимул багато мембранних рецепторів ініціюють синтез або деградацію внутрішньоклітинних малих молекул, що зв'язуються із цитоплазматичними рецепторами. Внутрішньоклітинні ліганди називають вторинними посередниками або месенджерами (на відміну від первинних посередників -- позаклітинних).

Внутрішньоклітинні сигнальні молекули передають сигнал від мембранних рецепторів на ефектори (виконавчі молекули), що опосередковують відповідь клітини на сигнал. До других (внутрішньоклітинних) посередникам свідносяться циклічні нуклеотиди (цАМФ і цГМФ), ІТФ, диацилглицерол, Ca²⁺, а також продукти окислення арахідонової кислоти. ^[3]

Циклічні нуклеотиди (цАМФ, цГМФ)

Ланцюг реакцій, ключовою ланкою в якій служить цАМФ, виглядає так: гормон - рецептор - активатор (Gs) аденілатциклази - активність аденілатциклази - [цАМФ] Т - активація цАМФ-залежної протеїнкінази A - фосфорилювання різних білків (переважно ферментів) - каскад ферментативного реакцій - фізіологічний відповідь клітини. Фундаментальна властивість цієї та інших систем других посередників полягає в тому, що сигнал багаторазово посилюється (феномен мультиплікації). ^[3] Наприклад, достатньо кількох молекул аденілатциклази, щоб активувати багато молекул інших ферментів і пустити в хід наростаючий каскад ферментних реакцій. Таким шляхом навіть невелика кількість молекул ліганда може викликати потужний фізіологічний відповідь клітини-мішені.

Іони Ca^{2 +}

Іони Ca^{2 +} - поширений другий посередник, що регулює безліч процесів. Функціонування іонів Ca^{2 +} в якості других посередників можливо лише при підтримці нормальної [Ca^{2 +}] в цитозолі у вкрай низьких межах (<100 нмоль / л), що підтримується Ca^{2 +} -АТФазою плазмолемми і внутрішньоклітинними депо кальцію (наприклад, ендоплазматичний ретикулум). ^[3]

G-білки

Основним класом мембранних білків є рецептори, зв'язані з G-білками. G-білки активують або пригнічують роботу аденілатциклази, гуанілатциклази та фосфоліпази C, впливаючи на синтез вторинних посередників: цАМФ, цГМФ, інозитол-3-фосфату (І3Ф), діацилгліцеролу (ДАГ). ^[4]

Рис. 2.3. Активація G-білка (приклад вторинного месенджера)

2.2 Рецептори

Рецептори в клітині-мішені - білки (в ряді випадків гліко- і лі ліпопротеїни), в кожній клітині-мішені їх налічуються тисячі і десятки тисяч. Кількість рецепторів в клітинах-мішенях не залишається постійною: рецептори інактивуються або руйнуються в процесі їх функціонування, реактивуються і постійно синтезуються. Ліганд, взаємодіючи з його рецептором, утворює лігандрецепторний комплекс, що найсерйознішим чином змінює функціональні можливості рецептора і є поштовхом до прояву фізіологічного ефекту. Рецептори (залежно від їх розташування в клітині-мішені) поділяються на мембранні (вбудовані в плазматичну мембрану) і внутрішньоклітинні - цитозольні і ядерні. Деякі рецептори вбудовані в мембрани внутрішньоклітинних органел (наприклад, в мембранах ендоплазматичної сітки знаходяться рецептори ріанодина і інозітолтріфосфату - ІТФ).^[2]

Рис. 2.4. Приклади рецепторів



Мембранні рецептори

Мембранні рецептори реєструють наявність ліганда і передають сигнал вторинним месенджерам. Вони класифікуються наступним чином:

* Каталітичні рецептори - трансмембранні білки, зовнішня частина яких містить зв'язуючу ліганд ділянку, а цитоплазматична частина або сама функціонує як активний центр ферменту, або тісно пов'язана з молекулою ферменту.

* Рецептори, пов'язані з іонними каналами, впливають на проникність іонних каналів через другі посередники. До них відносяться адренорецептори, мускаринові холінорецептори, рецептори серотоніну, дофаміну. Рецептори цього типу - метаботропні рецептори, вони активуються в клітині-мішені в результаті різних метаболічних процесів, що відбуваються після утворення комплексу «ліганд-рецептор». ^[4]

* Керовані лігандами іонні канали - інтегровані мембранні білки - поєднують властивості рецептора і іонного каналу і вбудовані в постсинаптичну мембрану нервових клітин, а також в постсинаптичну мембрану нервово-м'язових синапсів між розгалуженнями аксонів мотонейронів і скелетними м'язовими волокнами. ^[4] Іншими словами, деякі рецептори нейромедіаторів самі по собі є іонними каналами - іонотропні рецептори (зв'язування ліганда з рецептором регулює трансмембранну проникність за рахунок іонного каналу в складі рецептора).

* Рецептори, пов'язані з G-білком, - поліпептидні ланцюжки, розташовані в плазматичної мембрані клітини-мішені таким чином, що поліпептид пронизує мембрану сім раз, утворюючи при цьому по три назовні і досередини від мембрани петлі. Позаклітинний N-кінець поліпептида містить зв'язуючий ліганд ділянку, внутрішньоклітинний C-кінець розташований в цитозолі, а одна зі звернених всередину клітини петель пов'язує G-білок. ^[2]

Рис. 2.5. Рецептор G-былка.

* Рецептори, що звільняють фактори транскрипції, - трансмембранні білки, вбудовані в плазмолему і в мембрани ЕПР. Після активації цього типу рецепторів протеолітичні ферменти відщіплюють від рецепторів звернений в цитозоль фрагмент, що надходить в ядро клітини і специфічно зв'язується з промоторними послідовностями ДНК, що запускає транскрипцію відповідного гена. Ці рецептори і звільнені ними фактори транскрипції регулюють процеси диференціювання (спеціалізації) клітин, внутрішньоклітинний вміст холестеролу, а також метаболізм амілоїду. ^[4]

Ядерні рецептори

Ядерні рецептори - білки-рецептори стероїдних гормонів (мінерало- і глюкокортикоїди, естрогени, прогестини, тестостерон), ретиноїдів, тиреоїдних гормонів, жовчних кислот, вітаміну D3. Кожен рецептор має область зв'язування ліганда і ділянку, що взаємодіє зі специфічними послідовностями ДНК. Іншими словами, ядерні рецептори - фактори транскрипції, що активуються лігандом. В геномі людини є більше 30 ядерних рецепторів, ліганди яких знаходяться в стадії ідентифікації (сирітські рецептори). ^[3]

Рис. 2.7. Вплив біоактивних речовин на експресію генів

2.3 Характеристика молекулярних рецепторів і різних трансмітерів

· Ацетилхолінові рецептори

Ацетилхолін як нейромедіатор периферичної та центральної нервової системи взаємодіє з двома видами холінорецепторів: мускариновими (m-холінорецепторами) метаботропними і нікотиновими (n-холінорецепторами) іонотропними. Ці підтипи рецепторів відрізняються по специфічності взаємодії з низкою агоністів і антагоністів ацетилхоліну. Так, м-ХР вибірково збуджуються мускарином, а н-ХР відповідають на вплив нікотину. Фізіологічно важливою відмінністю між м-ХР і н-ХР є швидкість відповіді на сигнал, що надходить. Вважають, що н-ХР забезпечують швидкі й нетривалі ефекти, тоді як м-ХР реагує більш повільно і тривало. ^[9]

o Нікотинові холінорецептори

Н-ХР виявилися більш вивченими біохімічно завдяки існуванню двох факторів: наявність специфічного нейротоксина, здатного блокувати функцію рецептора, і виявленню великої кількості цього рецептора в електричних органах риб. Н-ХР містить 5 субодиниць: дві а-субодиниці з М до 40 кД, одну р-субодиницю - М 49 кД, одну г-субодиницю - 60 кД і одну 5-субодиницю - М 67 кД. Катіонні групи двох молекул ацетилхоліну зв'язуються з аніонними ділянками ct-субодиниць. Канал, що відкривається при контакті з АХ на кілька мілісекун, встигає пропустити до 5 іонів К ⁺ та Na ⁺. АХ, що дисоціювали з рецептором, або "надлишковий" АХ в синаптичній щілині швидко розщеплюється ферментом ацетилхолінестеразою, розташованим на постсинаптичні мембрані в безпосередній близькості від рецептора. Ацетилхолінестераза є одним з найбільш швидкодіючих, високооборотних ферментів. Таким чином, сигнал обмежений у часі. Холін, що утворився, захоплюється білками-транспортерами пресинаптичної мембрани і служить далі для ресинтезу АХ в терміналі.

Активність рецептора може модулюватися з боку клітини фосфорилюванням окремих амінокислотних залишків ділянок, звернених всередину клітини. Рухливість рецептора обмежена зв'язком з цитоскелетними білками через білок 43К. ^[9]

Здатність різних сполук взаємодіяти з цими рецепторами має не тільки теоретичне, а й велике практичне значення. Оскільки порушення холінергічної медіації лежить в основі ряду патогенетичних механізмів захворювань нервової, ендокринної, імунної систем, то пошук лікарських речовин, що безпосередньо впливають на пострецепторні механізми, є перспективним. Як показала практика, багато використовувані в клініці н-холінергічні фармпрепарати мають точкою свого прикладання периферичні моторні синапси, ганглії і деякі хемочутливі структури вісцеральних систем. Часто в клініці застосовують блокатори н-ХР, серед яких виділяють гангліоблокатори і міорелаксанти. ^[6]

o Мускаринові рецептори ацетилхоліну

Ця категорія рецепторів ацетилхоліну відноситься до категорії метаботропних. Загальні їх характеристики вже описані. Пептидний ланцюг, що утворює основу м-ХР, складається з 800-950 амінокислотних залишків і пов'язаний з вуглеводними компонентами. Існує велике число підтипів м-ХР, пов'язаних з різними фізіологічними ефектами. ^[9]

Мускаринові рецептори АХ пов'язані з психоемоційним сприйняттям, секрецією слинних і шлункових залоз, функцією серцево-судинної системи тощо. Антагоністи м-ХР застосовуються в клініці в якості виразкозагоюючих, спазмолітичних препаратів, а також використовуються для симптоматичного лікування паркінсонізму. В якості заспокійливих засобів, транквілізаторів, знаходять застосування в терапії амізил і метамізіл - центральні блокатори м-ХР. ^[6]

· ГАМК-рецептори

Успіхи в ідентифікації різних типів ГАМК-рецепторів, їх біологічних і фармакологічних характеристик тісно пов'язані зі створенням специфічних аго-ністів і антагоністів. За локалізацією ГАМК-рецептори поділяються на центральні і периферичні, пре- і постсинаптичні. Розрізняють два типи рецепторів ГАМК: бікукулін-чутливі і баклофен-чутливі. Найбільш вивченим є перший тип рецепторів, який чутливий також до антагоніста пікротоксиніну. Виявлено, що цей тип рецепторів є швидкодіючим і пов'язаний з іонними каналами. Інший тип ГАМК-рецепторів відноситься до повільнодіючих рецепторам, і вважають, що він через G-білок асоційований з каналами для іонів К ⁺ та Са ⁺. Дослідження фізико-хімічних властивостей очищеного ГАМКд-білка показали, що він представляє собою пентамер глікопротеїдної природи, який утворює канали для іонів хлору.

Особливістю ГАМКА-рецепторів є те, що вони містять специфічні ділянки зв'язування не тільки самої ГАМК, а й інших фізіологічно активних сполук. Найбільш цікавими і вивченими серед них є лікарські сполуки, об'єднані під назвою бензодіазепіни, а також ендогенні регулятори пептидної природи - ендозепіни. ^[9]

Важливою особливістю функціонування ГАМК-ергічної трансмісії є система видалення надлишкового ліганда з синаптичної щілини. На відміну від багатьох інших синаптичних систем ГАМК переважно зазнає зворотного захоплення і повертається в нервові закінчення за допомогою білків-транспортерів.

Місця специфічного зв'язування бензодіазепінів знаходяться на молекулах білка, що входить в структуру рецептора ГАМК. Активація ГАМК-рецепторів призводить до відкриття іонного каналу для хлору, а бензодіазепіни при цьому подовжують тривалість існування відкритих іонних каналів, не впливаючи на їх число і швидкість транспорту хлору.

Ділянка зв'язування бензодіазепінів взаємодіє також з ендогенними пептидними регуляторами. Останні володіють фізіологічними ефектами, протилежними бензодіазепінам - викликаютю збудження, тривожність і проконфліктну поведінку тварин. Таким чином, бензодіазепіни екзогенними антагоністами ендогенних антагоністів ГАМК. ^[9]

· Гліцинові рецептори

Найбільша щільність гліцинових рецепторів виявлена в області ядер під'язичного і трійчастого нервів, локалізованих в довгастому мозку. Ділянки зв'язування стрихніну знайдені також в ретикулярних ядрах довгастого мозку, моста і середнього мозку, сірії речовині спинного мозку як в передніх, так і в задніх рогах.

Гліциновий рецептор спинного мозку ссавців був очищений за допомогою афінної хроматографії на амінострихнин-агарози. Виявлено, що він представляє собою глікопротеїноліпідний комплекс з М понад 250 кД, що складається з 3 поліпептидів: 48, 58, 93 кД. Вбудований в ліпосоми білок активує транспорт іонів назовні, який блокується в присутності стрихніну. ^[9]

Є дані про те, що деякі ділянки гліцинового і ГАМК-рецепторів імунологічно ідентичні. Цей факт добре підтверджений генно-інженерними дослідженнями. ^[6]

· Глутаматні рецептори

Наявність глутаматзв'язуючої активності, незалежної від присутності в середовищі іонів Na⁺, виявлено практично у всіх структурах головного мозку. Найбільша кількість цих ділянок - в корі великих півкуль, гіпокампі, смугастому тілі, середньому мозку і гіпоталамусі.

Згідно сучасним уявленням, існує кілька підтипів глутаматних рецепторів. Їх класифікують насамперед на основі вивчення дії широко відомих аналогів глутамата: N-Memіл-D-аспартату, а-аміно-З-підрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонової кислоти, каїнової кислоти, квісквалової кислоти. В літературі прийнято виділяти насамперед два головних підтипи глутаматних рецепторів: NMDA- і не-NMDA-рецептори. До He-NMDA-рецепторів відносяться рецептори АМРА і каїнової кислоти, подібні за своїми фізико-хімічними властивостями і поширеності в структурах мозку. ^[9] У мозку ссавців NMDA-зв'язуючі ділянки локалізовані головним чином в кортикальних структурах, базальних гангліях і сенсорно-асоціативних системах; найвища їхня щільність виявлена в гіпокампі. Вважають, що вони мають відношення до цілого ряду процесів збудження, формуванню нейрональної пластичності і механізмів пам'яті, а також до патологічних явищ нейрональної дегенерації в разі хвороби Альцгеймера, церебральної ішемії тощо. ^[6]

NMDA-рецептори складаються з ряду субодиниць і легко олігомерізуются, утворюючи високомолекулярні комплекси. Ці білки є глікопротеїноліпідними комплексами, що формують іонні канали для катіонів Na ⁺, К ⁺, Са ²⁺. ^[9] Молекула глутаматного рецептора містить велику кількість гідрофобних амінокислот, які пов'язані і з внутрішньої, і з зовнішньою частиною мембрани, організовуючи взаємодію з ліпідами. Виділяють п'ять функціонально різних ділянок, взаємодія з якими призводить до зміни активності рецептора:

1) ділянку зв'язування нейромедіатора;

2) регуляторну, або коактувючу, гліцінову ділянку;

3) ділянка всередині каналу, який пов'язує фенциклідин і споріднені сполуки;

4) потенціал-залежну Mg ²⁺ - зв'язуючу ділянку;

5) гальмівну ділянку зв'язування двовалентних катіонів. ^[2]

Найважливішою функцією, яку здійснює рецептор NMDA в ЦНС, є керування іонним каналом.

До іншого підтипу рецепторів глутамата - не-NMDA-рецептори - належать, зокрема, рецептори квісквалової кислоти. Вивчення останніх привело до перегляду уявлення про те, що дія глутамату як нейромедіатора зводиться лише до деполяризації мембрани. Багато типів глутаматних рецепторів, і особливо рецептори квісквалата, можуть функціонувати як повільнодіючі метаботропи. ^[9]

Перспективними є дослідження складу глутаматних рецепторів в патохімії ряду захворювань ЦНС. Вважають, що ці нейрорецептори можуть служити маркерами деструктивних ушкоджень, що збуджують глутаматергічні шляхи головного мозку і беруть участь в аутоімунних реакціях організму людини. З'явилися вже конкретні приклади використання різних антагоністів глутаматних рецепторів проти явищ токсичної дії високих парціальних тисків кисню, при лікуванні інсультів тощо. ^[6] Крім того, антагоністи глутаматних рецепторів можуть скласти основу для створення малотоксичних інсектицидних препаратів для сільського господарства.

· Адренорецептори

Історія вивчення адренорецепторів тісно пов'язана з відкриттям біологічної функції катехолінів в клітинах надниркових залоз. Незважаючи на те що адренорецептори в нервової тканині присутні у відносно невеликій кількості, вони грають важливу роль в регуляції психоемоційних функцій і діяльності всіх відділів серцево-судинної системи. ^[9]

G-білки мають суттєві відмінності в різних класах адренергічних рецепторів. Важливою загальною їх властивістю є взаємодія з ГТФ і ГДФ. У неактивному стані вони пов'язані з ГДФ. При взаємодії нейромедіатора з рецепторним білком останній вступає в контакт з G-білком і змінює його конформацію так, що на місце ГДФ стає ГТФ. З цього моменту G-білок набуває здатності впливати на активність білка-ефектора. ^[4][9]

Власне рецепторний білок являє собою пептидний ланцюжок з М близько 60-80 кД, пронизуючий зовнішню мембрану так, що її С-кінець і ряд петлеподібних ділянок експоновані назовні, а N-кінець і знову-таки ряд петлеподібних ділянок звернені всередину клітини. Нейромедіатор, взаємодіючи з зверненими назовні ділянками ланцюга, змінює конформацію усього білка, так що ділянки, звернені всередину, набувають спорідненість до Gg-білку, Gj-білку або до О0-білку. "Вибір" одного з цих білків визначається тонкими особливостями структури R-білка в області, зверненої всередину клітини. Зауважимо також, що ділянки пептидного ланцюга, містять по 20-25 переважно гідрофобних амінокислот, а петлевидні ділянки поза мембраною складаються переважно з гідрофільних амінокислот. ^[4]

Практично будь-яка зміна функції адренорецепторів супроводжується активацією системи внутрішньоклітинних посередників, які здатні вибірково передавати зовнішній сигнал в цитоплазму і на генетичний апарат клітини. В цьому випадку ген нейрона може регулювати біосинтез мембранних компонентів або активувати процеси, пов'язані з їх фосфорилюванням. Останні реакції призводять до зміни хемочутливості нервових клітин, іншими словами, зміни "інформаційної ємкості" нейронів, і їх пов'язують з механізмом запам'ятовування.

· Дофамінові рецептори

Прогрес у вивченні структури і функції дофамінових рецепторів перш за все був пов'язаний з виявленням їх антагоністів: похідних фенотіазепама, галоперидолу, спіропервдола та ін. Гетерогенність дофамінових рецепторів ЦНС підтверджується не тільки біохімічними і фармакологічними експериментами in vitro. Аналіз впливу різних дофамінвмісних препаратів на поведінку щурів виявив різні стереотипні рухові реакції.

Всі дофамінергічні рецептори є метаботропними. Вони класифікуються на 4 типи: Д, Д₂, Д₃ і Д₄ за параметрами зв'язування їх з агоністами і антагоністами і по білковій системі, що трансформує сигнал. ^[9]

· Рецептори серотоніну

Опис рецепторів серотоніну полегшується їх схожістю з рецепторами норадреналіну і дофаміну. Це метаботропні рецептори, локалізовані як в мозку, так і на периферії. Відомо кілька підтипів рецепторів серотоніну. Специфічні антагоністи - спіперон і кетансерін. Складними є відношення цих рецепторів з похідними лізергінової кислоти, в тому числі LSD. Стосовно деяким різновидам 5НТ2-рецепторів вони є агоністами, а до інших - антагоністами.

Різноманітними є периферичні ефекти активації рецепторів серотоніну всіх підтипів. Головні з них полягають у скороченні судин, позитивних хроно- і інотропних впливах на серце, а також в стимуляції агрегації тромбоцитів. ^[9]

· Рецептори гістаміну

До теперішнього часу виявлено і досліджено три типи рецепторів гістаміну: Hj, Н-постсинаптичні і Н3-пресинаптичні. Інгібіторами рецепторів служать димедрол, фенкарол, супрастин та інші сполуки, які отримали широке застосування в медицині. Добре вивченим інгібітором Н2-рецепторів є циметидин - відомий противиразковий агент. його секрецією. ^[9]

· Рецептори пуринів

Рецептори пуринів ділять на дві великі групи: рецептори, що переважно взаємодіють з аденозином, і рецептори, що переважно взаємодіють з АТФ і АФА. Рецептори аденозину Р1 є повільними метаботропними рецепторами. ^[9]

Значна частина А1-рецепторів локалізована на пресинаптичних мембранах. Досить специфічними інгібіторами рецепторів А1 є теофілін та кофеїн. Інакше кажучи, введення цих широко відомих психостимулюючих агентів веде до збільшення рівня цАМФ в деяких постсинаптичених структурах. Зауважимо, що кофеїн і теофілін є також досить специфічними інгібіторами фосфодіестераз, що теж сприяє підвищенню рівня цАМФ. Така двостороння дію цих сполук на рівень цАМФ дозволяє зрозуміти їх особливе значення як психостимуляторів. Виснаження енергетичних систем мозку, пов'язане з утворенням АМФ, може служити, таким чином, сигналом для включення рецепторів А1. Це дозволяє краще зрозуміти ряд фізіологічних ефектів, які спостерігаються при спрацьовуванні рецепторів А1: заспокійливі, седативні, протисудомні. Інакше кажучи, ці рецептори виступають як захисники енергетичних резервів мозку в екстремальних ситуаціях. З цим же пов'язані їх гіпотензивні ефекти. Аденозин і його похідні є перспективними засобами для лікування аритмій. ^[6][8][9]

· Рецептори нейропептидів

Всі рецептори нейропептидів є метаботропними повільними рецепторами. Найбільш вивчені опіатні рецептори.

Фармакологічними дослідженнями було показано, що ОР пов'язують велике число синтетичних і природних лігандів. Першими вивченими лігандами ОР були екзогенні речовини - морфін, дігідроморфін, норморфін, леворфанол та ін. З алкалоїдів рослинного походження найбільш відомі - налоксон, пентазоцин та налтрексон. Два останніх мають властивості часткових антагоністів. Ендогенні пептиди - ендорфіни, енкефаліни і динорфінів -взаємодіють аналогічно морфіну і відносяться до агонистів ОР.

Лише використання неіонних детергентів типу дозволяє солюбілізувати з мембран білки рецепторного комплексу із збереженням 50-70% опіатзв'язуючої активності, ОР-рецептори виявилися ліпопротеїнами. Роль ліпідних компонентів і оточення ОР в зв'язуванні опадів поки не зрозуміла, проте, присутність сульфоцереброзидів істотно збільшує рівень зв'язування агоністів з рецепторами, і було зроблено припущення про те, що сульфоцереброзиди входять до активниго центр ОР. ^[9]

В цілому ОР подібні до інших метаботропнимі рецепторам. Взаємодія з лігандом веде до включення G-білків і, врешті, до придушення аденілатциклази. Відомо також, що активація рецепторів супроводжується підвищенням К ⁺ провідності мембрани та / або зниженням Са ²⁺-провідності мембрани, що веде до спільного кінцевого результату - зменшенню входу Са ²⁺ в пресинаптичне закінчення під час проходження потенціалу дії і до зниження кількості нейромедіатора або гіперполяризації постсинаптичної мембрани. ^[4]

· Ферменти-рецептори

Кінцевий компонент метаботропних рецепторів є, як правило, ферментом, наприклад циклази або фосфолипази. Останні слугують лише компонентом комплексу білків. Медіатор при цьому не взаємодіє безпосередньо з ферментом. Існує, однак, ряд систем міжнейрональної передачі сигналу, коли медіатор прямо діє на фермент. Відносно новий нейромедіатор нітроксид прямо активує гуанілатциклазу і синтез цГМФ. ^[9]

Багато рецепторів, залежно від речовини, що до них приєднується, можуть перебувати не тільки в конформаціях (або просторових концігураціях) «генерації сигналу» та «відсутності сигналу», а й декількох проміжних -- тобто генерувати сигнали різної інтенсивності. До теперішнього часу описані сотні трансмембранних білків-рецепторів для хімічних посередників. Ці білки не є статичними компонентами, їх кількість і чутливість до лігандів збільшується або зменшується залежно від тривалості відповіді, а властивості рецепторів змінюються разом із змінами фізіологічних умов (низхідна і висхідна регуляція, десенситизація). ^[7] Ці зміні можна поділити так:

* Позитивна регуляція. Ндостача хімічного посередника призводить до збільшення кількості активних рецепторів.

* Негативна регуляція спостерігається при надмірній кількості гормону або нейромедіатора, при цьому кількість діючих рецепторів або їх чутливість до лігандів зменшується.

* Десенситизація рецепторів - варіант негативної регуляції - процес, що викликає значне зменшення чутливості рецепторів до їх лігандів.

ВИСНОВКИ

Для функціонування багатоклітинного організму клітини у ньому мають взаємодіяти і узгоджуватися. Для цього у ході еволюції виникла складна система міжклітинної комунікації. Матеріальну основу інформаційного зв'язку між клітинами складають хімічні речовини: локальні хімічні медіатори, гормони і нейромедіатори.

При взаємодії клітин одна клітина є керуючою, а друга - керованою.

Якщо взаємодія відбувається між сусідніми клітинами, така регуляція називається контактною. Якщо між віддаленими через рідини організму - дистанційною.

При дистанційній регуляції процес відбувається у декілька стадій із двома посередниками: зовнішнім для клітини-мішені і внутрішнім.

Обов'язковою ланкою передачі нервового імпульсу в хімічних синапсах є молекулярні рецептори. Вони з високою специфічністю зв'язуються із лігандами, змінюють свою конформацію і забезпечують трансформацію сигналу в зміни іонних потоків через мембрану або в утворення вторинних месенджерів в клітині.

Рецептори відрізняються за будовою, локалізацією та механізмом дії, але у загальному вигляді вони являють собою гліко- та ліпопротеїнові комплекси.

За типом процесів, що викликаються трансмітером, рецептори поділяються на дві категорії: 1) швидкодіючі, містять в своїй структурі іонний канал, відкриття якого веде до зміни потенціалу мембрани; 2) повільнодіючі, що складаються з компонентів, періодично зв'язуються один з одним, які після взаємодії з нейротрансмітером запускають ланцюг реакцій, утворюють вторинні молекули-посередники.

Дія ряду найважливіших фармакологічних агентів, використовуваних при лікуванні захворювань ЦНС, спрямована саме на рецептори нейротрансмітерів (нейромедіаторів) - на їх активацію, придушення або блокування.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Гістологія людини /Луцик О. Д., Іванова А. Й., Кабак К. С., Чайковський Ю. Б. - Київ: Книга плюс, 2003, 37-9 c.

2. Biochemistry of signal transduction and regulation./ Krauss, G. - Weinheim: WILEY-VCH, 2003, 19, 21, 91, 115 с.

3. Нормальна фізіологія: підручник для студентів вищих навчальних закладів із біологічним профільним спрямуванням / Орлов Р.С., Ноздрачов А.Д. - 2-е вид., 2010. - 832 с.

4. Molecular Biology of the Cell (вид. 5th) / Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2007). Garland Science. - 155-7, 180-1, 478, 480 с.

5. Медичний форум для студентів і практикуючих лікарів, стаття Міжклітинна сигналізація. Гормони і нейромедіатори, доступ до статті: http://humbio.ru/humbio/cell_sign3/0002f1fa.htm

6. Основи ендокринології / Розен В. Б. (3-е вид.ю). -- Москва: МГУ: Медицина, 1994. -- 40--93, 384 с.

7. Фізіологія людини (Переклад з англ.). / В. Ф. Ґанонґ. - Львів: БаК, 2002 - 784 с.

8. Фізіологія синапсів / Экклз Д. К. -- Москва: Мир, 1966. -- 397 с.

9. Освітній сайт по кінезіології, фізіології, психології і сексології «Кинезиолог» / Сазонов В.Ф. [Електронний ресурс], 2009-2013, доступ: http://http://kineziolog.bodhy.ru/, рубрика Фізіологія - Хеморегуляція.

10. Біологічна хімія (2-е вид.) / Березов Т. Т., Коровкін Б. Ф. - Москва: Медицина, 1990 - 528 с.

11. Молекулярна біологія клітини: каталог у 3 томах [Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж.] -- Москва: Мир, 1994. -- Т.1 - 346-8 с.

Размещено на Allbest.ru