Основы фармацевтической химии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Южно-Уральский государственный университет»

(национальный исследовательский университет)

Факультет «Химический»

Кафедра «Органическая химия»

КУРСОВАЯ РАБОТА

по дисциплине «Основы фармацевтической химии»

Руководитель, к.х.н., доцент

Е.С. Ильиных

Челябинск 2016



Оглавление

• ВВЕДЕНИЕ
• Глава 1. Литературный обзор
• 1.1 Общие сведения
• 1.2 Синтез метронидазола
• 1.3 Химические свойства и методы идентификации метронидазола
• 1.4 Метронидазол как антимикробный препарат для лечения бактериальных и протозойных инфекций
• 1.4.1 Механизм антимикробного действия
• 1.4.2 Применение в клинике
• 1.4.3 Переносимость, взаимодействие, побочные реакции, противопоказания к применению
• Глава 2. Обсуждение результатов
• Глава 3. Экспериментальная часть
• 3.1 Оборудование и реактивы
• 3.2 Реакции
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
• БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК


ВВЕДЕНИЕ

Метронидазол - лекарственный препарат, который наделен достаточно мощным антибактериальным, противоязвенным, антиалкогольным и противомикробным действием. Помимо этого метронидазолу присущи также противопротозойное и трихомонацидное свойства. Данный лекарственный препарат широко применяется для лечения таких протозойных инфекционных заболеваний, как трихомониаз, кишечный амебиаз, трихомонадный вагинит, лямблиоз и многих других. Не обойтись без помощи этого препарата и в борьбе с некоторыми недугами костей и суставов, которые также носят инфекционный характер. Это и абсцесс легких, и менингит, и абсцесс головного мозга, и пневмония, и бактериальный эндокардит, и так далее и тому подобное.

В 1956-1957 гг. в результате поисковых исследований в ряду нитроимидазолов было показано, что наиболее высокую антимикробную активность проявляют производные 5-нитроимидазола (5-НИМЗ). На первых этапах исследования у этих соединений была установлена только антипротозойная активность. Производные 5-нитроимидизола высокоактивные антимикробные препараты широкого спектра действия для системного лечения инфекций, вызванных болезнетворными анаэробными бактериями, и ряда инфекционных заболеваний, вызванных простейшими.

В 1957 г. был синтезирован метронидазол, который уже в 1960 г. был применен в клинике для лечения трихомонадной инфекции. Препарат до сих пор сохраняет высокую эффективность при этом инфекционном заболевании.

Подробное изучение биологических и антимикробных свойств метронидазола установило также его высокую активность в отношении облигатных (болезнетворных) анаэробов. Клиническая эффективность метронидазола и специфика его антимикробного спектра действия определили в дальнейшем интенсивные поиски новых соединений в ряду аналогов метронидазола. В итоге разработан ряд новых высокоэффективных препаратов, также с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и некоторых протозоа. Все наиболее активные препараты этого ряда, применяющиеся в клинической практике, обязательно имеют нитрогруппу в положении 5 имидазольного цикла, а некоторые различия в их биологических свойствах связаны с модификацией структуры заместителей по положениям 1 и 2 цикла. Структура этих заместителей определяет различие в физико-химических свойствах препаратов и соответственно - особенности их действия. Препараты практически не различаются между собой по спектру и степени активности, ряд отличий связаны с фармакокинетическими и некоторыми токсикологическими свойствами, в частности - с взаимодействием с алкоголем и с разработанными лекарственными формами.

Все препараты группы 5-НИМЗ - плохорастворимые соединения. С этим связаны трудности разработки инъекционных лекарственных форм. Вместе с тем высокая биодоступность Биодоступность в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека или животных (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь, то есть чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом [1]. и оптимальное распределение в организме позволяют в целом ряде случаев успешно применять 5-НИМЗ с целью системного действия перорально.

Метронидазол - один из наиболее широко применяющихся в медицинской практике препаратов группы 5-НИМЗ. Он в равной мере широко используется в хирургической практике для лечения анаэробной инфекции, при протозойных инфекциях (главным образом для лечения трихомониаза) и в практике гастроэнтерологов в комбинированной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Для метронидазола разработано и наибольшее число лекарственных форм: для применения внутривенно, перорально, ректально, интравагинально, местно.

Целью данной работы было исследование литературных данных о метронидазоле, а также выделение основного вещества из лекарственного препарата, представленного в виде таблеток.

Задачи:

1. Идентифицировать выделенное вещество (метронидазол);

2. Исследовать химические свойства метронидазола.



Глава 1. Литературный обзор

1.1 Общие сведения

Метронидазол или 2-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил)этанол как фармацевтический препарат представлен в виде таблеток от белого до белого с зелено-желтоватым оттенком, содержит не менее 99,0 % С₆Н₉N₃О₃ в пересчете на сухое вещество (рисунок 1.1). Фармакопейная статья под номером 42-0257-07

Рисунок 1.1 Структурная формула метронидазола

Растворимость. Малорастворим в воде, ацетоне и спирте 96 %.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 , по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра метронидазола (приложение А).

Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,002 % раствора субстанции в 1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 230 до 350 нм должен иметь максимум при 277 нм и минимум при 240 нм.

К 0,02 г субстанции прибавляют 0,01 г цинковой пыли, 1 мл воды и 0,25 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и нагревают на водяной бане в течение 5 мин. Охлаждают во льду, прибавляют 0,5 мл раствора натрия нитрита и 1 мл 1 % раствора сульфаминовой кислоты. 0,5 мл полученного раствора прибавляют к 0,5 мл 2 % щелочного раствора -нафтола и 2 мл раствора натрия гидроксида; появляется оранжево-красное окрашивание.

Температура плавления. От 160 до 165 С (в пределах 2,5 С).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции растворяют в 20 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты. Раствор должен выдерживать сравнение с эталоном II.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном GY6.

Посторонние примеси. Испытание проводят методом ВЭЖХ.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол-раствор калия фосфата однозамещенного с концентрацией 1,36 г/л (3:7).

Испытуемый раствор. 0,05 г субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в подвижной фазе (ПФ), доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор сравнения. 1 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности системы. 0,005 г 2-метил-4-нитроимидазола растворяют в 10 мл испытуемого раствора и разбавляют ПФ до 100 мл. 1 мл полученного раствора разбавляют ПФ до 100 мл.

Хроматографические условия:

Колонка 25 х 4,6 см с октадецилсилил силикагелем (С 18), 5 мкм;

Температура комнатная;

Скорость потока 1,0 мл/мин;

Детектор спектрофотометрический, 315 нм;

Объем пробы 10 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. Разрешение (R) между пиками метронидазола и 2-метил-5-нитроимидазола должно быть не менее 2,0.

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 3 раза превышать время удерживания пика метронидазола.

На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика любой примеси должна быть не более площади пика метронидазола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %). Суммарная площадь пиков примесей должна быть не больше удвоенной площади пика метронидазола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %).

Потеря в массе при высушивании. Около 1,0 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 °С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1,0 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг субстанции. Не более 0,035 ЕЭ на 1 мг субстанции, используемой в приготовлении радиосенсибилизирующей субстанции.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрации 5 мг/мл) при нагревании до 37 °С.

Испытание проводят для субстанции, предназначенной для приготовления инъекционных лекарственных форм.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Около 0,15 г (точная навеска) субстанции растворяют в 20 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор 0,05 мл 0,1 % раствора кристаллического фиолетового).

Параллельно проводят контрольный опыт:

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 17,12 мг C₆H₉N₃0₃.

Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте [2].

1.2 Синтез метронидазола

Метронидазол получают в несколько стадий (схема 1), исходным продуктом синтеза метронидазола как и других производных имидазола является этилендиамин или его амиды [3].

Схема 1 Получение метронидазола

1.3 Химические свойства и методы идентификации метронидазола

Выделение основного или активного вещества (метронидазола) из лекарственного препарата основывается на растворимости составляющих данный лекарственный препарат: непосредственно активного вещества и вспомогательных веществ. Применяют перекристаллизацию либо из воды, либо из ацетона, либо из этилового спирта (96 %) [4].

Производные имидазола - слабые однокислотные основания. Их соли с минеральной кислотой хлороводородной подвергаются гидролизу и придают раствору кислую реакцию среды. Поэтому при оценке качества нормируется предел кислотности или значение рН. За счет основных свойств лекарственные вещества данной группы образуют с общеалкалоидными реактивами нерастворимые комплексные соли [5]. Метронидазол как производное имидазола способен вступать в реакции металирования, карбоксилирования (жесткие условия), а также метронидазол может кондесироваться с альдегидами [6].

При нагревании смеси метронидазола с 4 %-ным раствором гидроксида натрия происходит образование ацесоли. При этом появляется интенсивная красно-фиолетовая окраска, которая при добавлении хлороводородной кислоты переходит в желтую, а при последующем добавлении раствора щелочи возникает снова. Подлинность метронидазола устанавливают по образованию пикрата, температура плавления которого должна быть 148-153 °С.

Для метронидазола характерна реакция образования азокрасителя после предварительного восстановления нитрогруппы в аминогруппу, имеющую ароматический характер.

Известна реакция метронидазола, основанная на гидрировании водородом (цинковой пылью в кислой среде) и последующем взаимодействии с n-диметиламинобензальдегидом. Обе указанные цветные реакции используют для фотоколориметрического и спектрофотометрического количественного определения метронидазола в готовых лекарственных формах. Гидрированный метронидазол также образует окрашенные продукты с фурфуролом, бензальдегидом, ванилином, салициловым альдегидом.

Для идентификации метронидазола используют ГЖХ-метод (по абсолютному и относительному времени удерживания) на приборе "Хром-5" со стеклянной колонкой, заполненной твердым носителем "Инертон AW" с нанесенной на него 5 %-ной неподвижной фазой OV-101. Этот метод применяют и для количественного определения с использованием стандарта метилстеарата [3].

Идентификация спиртового гидроксила метронидазола может происходить путем образования сложных эфиров по реакции этерификации; реакцией окисления: до альдегидов под действием таких окислителей, как бихромат калия, гексациаоноферрат (III) калия, реактив Фреде; иодом в щелочной среде с образованием иодоформа [7].

1.4 Метронидазол как антимикробный препарат для лечения бактериальных и протозойных Протозойная инфекция - инфекция, вызванная простейшими организмами [8]. инфекций

1.4.1 Механизм антимикробного действия

Нитроимидазолы являются препаратами с бактерицидным и протистоцидным (активным в отношении клеточных простейших) типом действия и относятся к ДНК-тропным соединениям с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы - нитроредуктазы, способные восстанавливать нитрогруппу. Эти препараты в отличие от большинства других антимикробных агентов проявляют свое действие только после трансформации в клетках бактерий или простейших. Нитроредуктазы катализируют процесс взаимодействия в микробной клетке белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. После проникновения метронидазола в микробную клетку под действием нитроредуктаз в клетке образуются активные метаболиты 5-НИМЗ, которые оказывают бактерицидное и протистоцидное действие. Мишенью этих метаболитов являются ДНК и РНК клетки и клеточные белки. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке. Этот процесс одновременно сопровождается образованием свободных радикалов, которые также оказывают повреждающее действие на ДНК. Эти процессы приводят к гибели клетки. Восстановленные продукты и свободные радикалы и другие продукты трансформации выводятся из клетки [4].

Метронидазол характеризуются быстрым бактерицидным и протистоцидным действием. Очень важно, что бактерицидные концентрации 5-НИМЗ существенно ниже тех, которые достигаются в организме (в крови и тканях) при терапевтических дозах препаратов, что обеспечивает высокую бактерицидную активность в инфицированном организме.

Существенным в механизме действия препаратов этой группы является и постантибиотический эффект (ПАЭ). ПАЭ для метронидазола в отношении анаэробных бактерий в зависимости от действующей концентрации определяется в пределах до 3-х часов.

1.4.2 Применение в клинике

Высокая антианаэробная и антипротозойная активность в сочетании с благоприятной фармакокинетикой позволяет применять метронидазол практически при любой локализации инфекции. Препарат является важным и высокоэффективным для лечения тяжелых генерализованных форм Генерализованная форма инфекции инфекция, при которой возбудитель распространяется по организму лимфогенным или гематогенным путем [9]. анэробной и смешанной аэробно-анаэробной инфекции, включая инфекцию ЦНС; широко используется для лечения протозойных инфекций; входит в комбинированные схемы лечения инфекций желудка и двенадцатиперстной кишки. Метронидазол наиболее широко применяется в клинической практике при анаэробных и протозойных инфекциях и несмотря на «большой клинический стаж» (40 лет) сохраняет высокую эффективность. Для метронидазола разработано и наибольшее количество различных лекарственных форм - для применения перорально, внутривенно, ректально, интравагинально. Местно [4].

Лечение различных форм гнойно-воспалительных процессов, вызванных анаэробными микроорганизмами

Метронидазол показан в монотерапии при анаэробных инфекциях (в широкой клинической практике достаточно редкая ситуация), но, как правило, наиболее часто применяется при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях, в том числе при инфекциях:

- кожи (в том числе розовые и вульгарные угри), мягких тканей, суставов; метронидазол антимикробный химический

- ЦНС, включая абсцессы мозга, менингит;

- интраабдоминальных (перитонит, внутрибрюшинный абсцесс, абсцесс печени, инфекции желчного пузыря);

- в области малого таза (эндометрит, пельвиоперитонит, тубоовариальный абсцесс, инфекции после кесарева сечения, инфицированный аборт), при бактериальных вагинозах;

- в колоректальной области;

- дыхательных путей (абсцесс легкого, эмпиема плевры, аспирационная пневмония);

- полости рта, околозубных тканей;

- при эндокардитах;

- а также при бактериемии, вызванной бактероидами (в первую очередь Bacteroides fragilis) [10].

Важной областью применения метронидазола, учитывая его антианаэробную активность, является и профилактика инфекции при хирургических вмешательствах на брюшной полости, в колоректальной хирургии, в стоматологической практике при операциях в области ротовой полости. Очевидна необходимость включения метронидазола в профилактические схемы при риске развития анаэробной инфекции.

Бактерицидные свойства позволяют успешно применять метронидазол местно в составе мазей, кремов и гелей для лечения некоторых форм гнойной инфекции кожи (розовые и вульгарные угри) и раневой инфекции (длительно незаживающие раны, трофические язвы). Местное действие проявляется и при интравагинальном введении свечей или глобулей.

Лечение протозойных инфекций

При протозойных инфекциях 5-НИМЗ применяют, как правило, перорально.

Показания для применения метронидазола при протозойных инфекциях:

- трихомониаз у мужчин и женщин, как клинически выраженный, так и бессимптомный, включая профилактику инфекции у полового партнера;

- амебиаз - острая кишечная форма амебной дизентерии и, главным образом, внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени или абсцесс ткани мозга; при бессимптомной амебной дизентерии и при цистоносительстве амеб метронидазол менее эффективен, так как хорошо всасывается из ЖКТ и не всегда обеспечивает при этих формах амебиаза необходимую концентрацию препарата в просвете кишечника;

- лямблиоз (острая и хроническая формы);

- балантидиаз.

Применение в комбинированной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Два препарата из группы 5-НИМЗ - метронидазол и тинидазол - применяются в комплексной терапии для эрадикации H.pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки и при лимфоме желудка. Следует иметь в виду, что все применяющиеся при этой патологии антибактериальные препараты недостаточно эффективны в монотерапии, в том числе и нитроимидазолы. Необходимо одновременное применение и ингибиторов протонного насоса, и антибактериальных препаратов по разработанным схемам. Это могут быть только нитроимидазолы и, как правило, одновременно - или макролиды (кларитромицин), или b-лактамы (ампициллин), или тетрациклин [11].

1.4.3 Переносимость, взаимодействие, побочные реакции, противопоказания к применению

Метронидазол при использовании в рекомендуемых терапевтических дозах хорошо переносится при различных путях введения. Частота нежелательных реакций очень мала. Для метронидазола и других 5-НИМЗ не описаны тяжелые жизнеугрожающие побочные реакции, характерные только для этой группы препаратов. Возможные нежелательные реакции в основном однотипны.
Следующие побочные реакции могут наблюдаться при терапии 5-НИМЗ:

ь Со стороны ЖКТ - неприятный (металлический) вкус или/и сухость во рту, тошнота, диарея, боли в животе, рвота.

ь Со стороны ЦНС - головная боль, головокружение, нарушение сна и координации движений, атаксия, при передозировке - депрессивные реакции, периферические невропатии, судорожные реакции. Кожно-аллергические сыпи, кожный зуд.

ь Со стороны кроветворной системы - лейкопения, нейтропения. Местные реакции в области введения растворов - флебиты, тромбофлебиты, боли.

При наружном применении лекарственных форм, содержащих метронидазол, следует учитывать возможность развития фотодерматита под влиянием солнечных лучей или УФ-облучеения. При интравагинальном введении препарата возможны зуд, жжение во влагалище/вульве, отек вульвы, появление или усиление выделений, учащение мочеиспускания [4].

При терапии метронидазолом следует учитывать перекрестный характер аллергии ко всем препаратам этой группы. При применении у детей раннего возраста учитывать риск замедления выведения препаратов. При тяжелой недостаточности функции почек, а также у больных пожилого возраста в связи с возрастной недостаточностью функции печени, следует предусматривать снижение дозировок. При нарушении метаболической функции печени учитывать возможное увеличение концентрации препарата в крови выше терапевтической и, соответственно, риск нежелательных реакций в связи с передозировкой.

С осторожностью следует применять метронидазол у больных с заболеваниями ЦНС (при склонности к судорожным реакциям и при органических заболеваниях ЦНС) и при заболеваниях кроветворной системы. При применении метронидазола и тинидазола возможно окрашивание мочи в темный цвет за счет свойств метаболитов.

Метронидазол ингибирует в организме фермент альдегид-дегидрогеназу и поэтому несовместим с алкоголем, так как вызывает дисульфирамподобные реакции. Из препаратов группы 5-НИМЗ только орнидазол не влияет на активность альдегид-дегидрогеназы.

В эксперименте показано канцерогенное действие 5-НИМЗ в опытах на мышах и мутагенное действие в опытах на клетках бактерий и грибов. На клетках млекопитающих мутагенное действие не подтверждено. Большой клинический опыт применения препаратов этой группы показывает их безопасность для человека с точки зрения индукции канцерогенеза. Результаты рандомизированного исследования более чем на 60 тысяч больных показывают, что частота возникновения опухолей в группе больных, получавших по различным показаниям метронидазол, не только не превышала, но была даже ниже, чем в контрольной группе пациентов, не получавших нитроимидазолы [12].

По действию на плод метронидазол по классификации FDA (США) относится к категории препаратов группы B: т.е. в опытах на животных не выявлено неблагоприятного действия на плод, а адекватных контролируемых исследований у беременных не проводилось. В опытах на крысах при применении метронидазола в дозах, в 5 раз превышающих терапевтические для человека, препарат не влиял на способность половозрелого организма производить жизнеспособное потомство и не вызывал врожденных дефектов у плода. Вместе с тем при интраперитонеальном введении беременным крысам отмечено прямое токсическое действие на плод; при введении препарата внутрь этот эффект отсутствовал.

На основании экспериментальных данных по токсикологии и с учетом того, что метронидазол хорошо проникает через плацентарный барьер, а в амниотической жидкости и в плазме крови ребенка может определяться до 20% от концентрации препаратов в крови матери, препарат противопоказан для применения в I триместре беременности и ограничен к применению во II и III триместрах. В эти сроки допустимо применение только по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы. В случаях безусловных показаний к назначению метронидазола при беременности рекомендуется интравагинальное введение препаратов. При беременности (с учетом безусловных показаний и ситуации польза/риск) целесообразно однократное применение высоких доз.

Метронидазол проникает в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание при терапии этими препаратами должно быть отменено. Молоко следует сцеживать и уничтожать. Возобновлять грудное вскармливание можно только через 48 часов после окончания приема препарата.

Метронидазол противопоказан при аллергических реакциях на нитроимидазолы, при органических заболеваниях ЦНС с выраженной клиникой, при беременности в 1-м триместре, при грудном вскармливании.

Влияние метронидазола на ЦНС следует учитывать при комбинированном применении с фторхинолонами. Последние могут вызывать те же реакции со стороны ЦНС, что и 5-нитроимидазолы.

При передозировке метронидазола наблюдаются характерные для препаратов этой группы побочные реакции, в первую очередь со стороны ЖКТ и ЦНС, выраженные в наиболее тяжелой форме. Специфический антидот не известен, проводится симптоматическое лечение, при судорогах противосудорожные препараты [13].



Глава 2. Обсуждение результатов

Лекарственная форма «Таблетки» метронидазола фирмы «Фармстандарт» содержит такие вспомогательные средства, как повидон Повидон - синтетический полимер, состоящий в основном из линейных групп 1-винил-2-пирролидона [14]., стеариновая кислота и крахмал. Как известно из литературных данных [2], метронидазол в какой-то степени растворим в этиловом спирте, ацетоне и воде. Выделение метронидазола из лекарственного препарата, представленного в форме таблеток, проводилось в несколько этапов. Сначала лекарственную форму перекристаллизовали из этилового спирта - таким образом избавились от крахмала [15], затем при перекристаллизации из воды избавились от стеариновой кислоты [16], в конечном счете провели перекристаллизацию из ацетона, тем самым избавившись от повидона [17]. Температура плавления выделенного метронидазола составила 162 С (в литературе [2] Т_пл = 160-165 С).

Идентификация и химические свойства метронидазола

Нагревание метронидазола с разбавленным раствором гидроксида натрия привело к образованию ацесоли насыщенно красно-фиолетового цвета, дальнейшее добавление соляной кислоты - к возращению системы в исходное состояние (цвет желтый), последующее прибавление гидроксида натрия снова дает красно-фиолетовое окрашивание раствора (схема 2.1).

Схема 2.1

Как известно, нитрогруппа способна восстанавливаться до аминогруппы. Проведенная нами реакция подтверждает наличие нитрогруппы в молекуле метронидазола: дальнейшая цепочка превращений с продуктом восстановления молекулярным водородом приводит к образованию азосоединения оранжево-красного цвета (см. схему 2.2).

Схема 2.2

Наличие спиртовой группы подтверждается реакциями:

ь Окисления щелочным раствором иода до образования желтого осадка иодофоморма (схема 2.3);

Схема 2.3

ь Окисления кислым раствором бихромата калия до альдегида (схема 2.4); протекание реакции до альдегида подтверждено его взаимодействием с гидроксидом меди (II) при нагревании до образования красно-коричневого осадка оксида меди (I) (схема 2.5);

Схема 2.4

Схема 2.5

По результатам проведенных реакций можно сделать вывод о том, что исходным реагентом является чистый метронидазол, выделенный верно из лекарственного препарата.



Глава 3. Экспериментальная часть

3.1 Оборудование и реактивы

Оборудование: фарфоровые чашка со ступкой, стаканы, пробирки, чашки Петри, воронки, фильтровальная бумага («синяя лента»), горелка, держатель для пробирок, штатив, шпатель, технические весы, электроплитка; прибор для измерения температуры плавления «ПТП ТУ-25-11-1144-76».

Реактивы: таблетки «Метронидазол» фирмы «Фармстандарт» (вспомогательные вещества: повидон, стеариновая кислота, крахмал), дистиллированная вода, NaOH (разб), HCl (разб), Zn (порошок), NaNO₂, PhOH, I₂ (щелочной р-р), K₂Cr₂O₇, H₂SO₄ (конц), CuSO₄ (р-р), C₂H₅OH, (CH₃)₂CO.

3.2 Реакции

Выделение чистого вещества: в стакан добавили 1,453 г измельченных таблеток «Метронидазола», прилили 25 мл этилового спирта, нагревали до растворения большей части вещества, осадок белого цвета отфильтровали горячим фильтрованием. Фильтрат перенесли в чашку Петри для перекристаллизации. После улетучивания растворителя повторили ту же последовательность действий с образовавшимся веществом из фильтрата, но в дистиллированной воде, а последнюю перекристаллизацию провели в диэтиловом эфире. Полученные кристаллы белого цвета с бледно-зеленоватым оттенком (m = 1,0229 г, выход 70,4 %) имели Т_пл = 162 С, растворимость представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Растворимость полученных кристаллов метронидазола

Растворитель	Растворимость
этанол	при нагревании
ацетон	при нагревании
вода	при нагревании
хлороформ	не растворяется
дихлорметан	не растворяется
метанол	не растворяется

Схема 2.1: в пробирку добавили небольшое количество метронидазола, прилили 2 мл разбавленной щелочи едкого натра, нагревали - раствор стал красно-фиолетовым, добавили 2 мл раствора соляной кислоты - раствор приобрел желтую окраску, снова прилили раствор щелочи - раствор окрасился в красно-фиолетовый.

Схема 2.2: в пробирку поместили небольшое количество метронидазола и на кончике шпателя порошка металлического цинка, прилили 3 мл разбавленной серной кислоты, нагрели. Наблюдали выделение газа, нагревание продолжали до тех пор, пока пузырьки газа не перестали образовываться; пробирку охладили. Затем внесли небольшое количество нитрита натрия и 2 мл раствора соляной кислоты, добавили немного фенола, раствор стал винно-красным, а после добавления 2 мл раствора гидроксида натрия - оранжево-красным.

Схема 2.3: в пробирку внесли небольшое количество метронидазола, прилили щелочного раствора иода, немного погрели выпал желтый осадок.

Схемы 2.4, 2.5: в пробирку поместили небольшое количество метронидазола, 2 мл раствора дихромата калия и пару капель концентрированной серной кислоты; раствор стал коричневым. Затем к содержимому пробирки прилили 1 мл раствора сульфата меди (II) и 1 мл раствора гидроксида натрия - выпал темно-коричневый осадок.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В курсовой работе была изучена научная литература по заданной теме, выделено активное вещество метронидазол из лекарственного препарата, представленного в виде таблеток; проведены качественные реакции и исследованы химические свойства метронидазола.



БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. hru.wikipedia.org/wiki/Биодоступность

2. Государственная Фармакопея Российской Федерации 12-ое издание / «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. 704 с.

3. Фармацевтическая химия. В 2 ч: Учебн. пособие / В.Г. Беликов - 4-е изд., переб. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 624 с

4. Падейская, Е. Н. Метронидазол - антимикробный препарат для лечения бактериальных и протозойных инфекций. / Е.Н. Падейская // Русский медицинский журнал. - 2005. - №14. - с. 909-930.

5. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие / Под ред. А.П. Арзамасцева. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 640 с.

6. Иванский, А. И. Химия гетероциклических соединений / А.И. Иванский. - М.: 1977. - 485 с.

7. Анализ органических лекарственных веществ по функциональным группам: методические указания к лабораторным занятиям по фармацевтической химии для студентов 3 курса / сост. Е. В. Симонян. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2006. - 35 с.

8. http://kurszdorovia.ru/lechenie/bolezni/protozoynie-infekcii

9. http://collegemicrob.narod.ru/infectology/infektol.html

10. Сидоренко С.В., Инфекции в интенсивной терапии / С.В. Сидоренко, С.В. Яковлев // Русский медицинский журнал. - 2003. - с. 208-216.

11. Падейская, Е. Н. 5-Нитроимидазолы - антимикробные препараты для лечения анаэробных и протозойных инфекий. Обзор литературы. - CONSILIUM medicum, 2004; 6 (1): 1-16.

12. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и ассоциированных с ними заболеваний., Ред. Серов В.Н., Кубанова А.А. Утверждены Правлением Российской ассоциации акушеров-гинекологов, М.: 2000. - 56 с.

13. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Ред. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., М., «Боргес», 2002; 384 с.

14. http://www.ngpedia.ru/id117523p1.html

15. http://www.vehi.net/brokgauz/all/096/96974.shtml

16. http://substances.ru/product_02.htm

17. http://www.rmj.ru/articles

Размещено на Allbest.ru