Фармацевтический анализ производных фурана (фурагин)

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Содержание

Введение

Латинское и русское название. Формула

История открытия

Фармакологическое действие

Физические и химические свойства

Синтез

Контроль качества лекарственного сырья

Определение подлинности

Количественное определение

Применение в медицине

Заключение

Список источников и литературы

Приложения

Приложение 1. Образование фурадонина

Приложение 2. Пример упаковки препарата фурагин



Введение

Гетероциклические соединения - это соединения, молекула которых представляет собой циклы, состоящие не только из атомов углерода, но и других атомов, чаще всего N, S, O.

На основе гетероциклических систем создано множество современных лекарственных средств. Получение многих из них стало возможным вследствие изучения биологической активности гетероциклических природных соединений. В свою очередь, изучение их синтетических аналогов служит основой для дальнейшего синтеза новых лекарств.

Гетероциклические системы составляют структуру многих ценнейших лекарственных средств как природного происхождения так и синтетических.



Латинское и русское название. Формула

Латинское название вещества Фуразидин - Furazidinum.

Брутто-формула: C10H8N4O5

Структурная формула:

История открытия

Первые сведения о синтетическом получении фурановых веществ появились ещё в начале XIX века, то есть на заре органической химии как самостоятельной науки.

Однако только со второй половины XIX столетия, со времени появления и упрочения структурной теории А. М. Бутлерова и установления на её основе химической структуры пятичленных гетероциклов, создались необходимые предпосылки для обособления химии фурановых соединений как производных одного из этих родоначальных циклов - фурана.

Исторически первым в ряду фурановых соединений, по-видимому, был синтез в 1818 г. пирослизевой кислоты при пирогенетическом разложении слизевой кислоты. Образовавшийся при этом побочно жидкий продукт исследован не был, что отсрочило открытие фурана более чем на 50 лет. Затем следует случайное открытие фурфурола Доберейнером в 1832 году, при попытке осуществить синтез муравьиной кислоты из крахмала и сахара действием серной кислоты и двуокиси марганца. Фурфурол был получен вновь в 1840 году при обработке овсяной муки серной кислотой, причем, в количествах, достаточных для исследований, и Стенхоуз сумел определить его важнейшие свойства и вывести эмпирическую формулу.

К тому же времени (1845 г.) относится получение фурфурола из отрубей и появление сохранившегося до наших дней названия этого вещества - фурфурол, которое должно было выразить источник его получения и внешние признаки (furfur - отруби, oleum - масло). От этого названия впоследствии было выведено общепринятое ныне наименование основного гетероцикла (фурфуран, фуран) и всех его производных.

Опыты получения фурфурола из различных исходных материалов продолжались и другими авторами; были синтезированы также впервые простые производные этого альдегида с аммиаком - фурфурамид и фурфурин.

Наконец, в 1870 году пирослизевая кислота была вновь декарбоксилирована при пиролизе её бариевой соли, что привело к открытию фурана.

Несмотря на накопление значительного фактического материала, первая попытка установить химическое строение фурфурола была сделана только в 1869 году Лимприхтом, предложившим для него формулу, которая в последствии была отвергнута как неверная.

В 1877 г. появляются формулы фуранового цикла Байера.

К началу 80-х годов прошлого века вопрос о структуре фурановых соединений оставался ещё далеко не решенным. Ясность в этот вопрос была внесена благодаря исследованиям русских учёных А. Павлинова и Е. Вагнера, которые в появившейся в 1884 г. статье «К строению фурфурола» на основании изучения реакции взаимодействия фурфурола с диэтилцинком доказали, что в молекуле фурфурола отсутствует гидроксильная группа и что второй кислород в молекуле этого вещества, принадлежащий фурановому радикалу, имеет окисную природу. Исходя из этого, указанные авторы впервые установили действительное строение фурфурола и отвечающую ему структурную формулу.

Тем самым была установлена и структура фуранового цикла, в настоящее время общепринятая.

Последующие работы, посвященные строению фурановых соединений, включая синтез фурана из янтарного альдегида, не оставляли сомнений в достоверности этой структуры, что, впрочем, нашло себе подтверждение в почти одновременном установлении аналогичных структурных формул для других пятичленных гетероциклов (пиррол, тиофен).

Фармакологическое действие

Фурагин представляет собой антибактериальный препарат, производное нитрофурана. Действует бактериостатически. Механизм действия фурагина связан с воздействием на ферменты, участвующие в переносе водорода в клетках чувствительных микроорганизмов. Высокая бактериостатическая активность фурагина связана с наличием ароматической нитрогруппы. Препарат активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus faecalis; грамотрицательных бактерий: Enterobacteriaceae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae. К препарату устойчива Pseudomonas aeruginosa. Минимальная бактериостатическая концентрация фурагина (1 мкг/мл) в 10-20 раз ниже,чем других производных нитрофурана. Наиболее выраженное действие фурагин оказывает в кислой среде (pH 5.5), щелочная среда препятствует действию препарата.



Физические и химические свойства

Фурагин - бесцветный кристаллический порошок с температурой плавления 85 °C, температурой кипения 32 °C. Молекулярная масса (а.е.м): 68,07.

Фуран проявляет ацидофобные свойства. При действии концентрированной серной кислоты он полимеризуются. Разбавленные кислоты вызывают гидролитическое расщепление кольца с образованием 1,4-дикарбонильных соединений.

Фуран вступает в обычные для ароматических соединений реакции электрофильного замещения, причем легче, чем бензол.

Синтез

Исходным продуктом для синтеза всех препаратов нитрофуранового ряда является весьма доступное вещество - фурфурол, получаемый из отходов различных сельскохозяйственных продуктов (кукурузные кочерыжки, подсолнечная лузга и др.).

Первая часть синтеза - до стадии получения 5-нитрофурфурола для всех препаратов одинакова: фурфурол нитруется азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида, который вступает во взаимодействие с альдегидной группой фурфурола, защищая ее от окисления азотной кислотой. Полученный 5-нитрофурфурол диацетат гидролизуется серной кислотой, в результате получается 5-нитрофурфурол.

Полученный 5-нитрофурфурол подвергается далее действию семикарбазида, при этом образуется фурацилин; при конденсации с 1-аминогидантоином образуется фурадонин и т.д. (Приложение 1)

Приведенные препараты являются фармакопейными. В последнее время в медицинской практике используются нифуров, фурагин и его растворимая калиевая соль солафур.

Для проявления антибактериальной активности препаратов нитрофуранового ряда нитрогруппа должна находиться только в положении 5 ядра фурана. Перемещение ее в другое положение приводит к снижению физиологической активности. Важное значение для проявления антибактериальной активности имеет также характер и положение заместителя в ядре фурана. Наибольшую физиологическую активность проявляют те соединения, у которых боковая цепь в положении 2 ядра фурана.

Все нитрофурановые препараты представляют собой безвкусные или слабогорькие кристаллические порошки. В зависимости от длины боковой цепи они окрашены в желтые цвета различных оттенков: от светло- до оранжево-желтого, красновато- и желто-коричневого. Почти все препараты этого ряда плохо растворимы в воде. При нагревании растворимость повышается. Несколько лучше нитрофураны растворяются в спирте и некоторых других органических растворителях. Особенно хорошо они растворяются в диметилформамиде и пропиленглико-ле. Нитрофурановые соединения чувствительны к свету, поэтому даже разбавленные их растворы следует оберегать от дневного света. Особенно сильное воздействие оказывает ультрафиолетовое излучение, приводящее к глубокому необратимому разрушению молекулы, поэтому хранить следует данные препараты в склянках из темного стекла.



Контроль качества лекарственного сырья

Определение подлинности

Реакции для подтверждения подлинности соединений 5-нит-рофуранового ряда могут быть общие (групповые), характерные для всех представителей этой группы соединений, и реакции, специфичные для отдельных препаратов.

Общими (групповыми) реакциями являются:

1. Реакция с растворами щелочей. Образуется окрашивание чаще красного или оранжево-красного цвета, интенсивность и характер которого зависят от структуры заместителя в положении 2 ядра фурана. У некоторых соединений окраска появляется лишь в сильно щелочной среде или только при нагревании, у других - на холоде.

2.Реакция выделения аммиака при обработке щелочных растворов препаратов цинковой пылью при нагревании.

Частные реакции следующие:

1. Образование в водных растворах окрашенных комплексных соединений при взаимодействии с солями тяжелых металлов (CuS04, Go(N03)2, AgN03); например, при добавлении к спиртовому раствору препарата 10% раствора сульфата меди и такой же концентрации раствора гидроксида натрия фурацилин образует осадок темно-красного цвета; фурадонин - болотного; фуразолидон- зеленого.

2. Реакция со спиртовым раствором щелочи в различных органических растворителях. Чаще всего в качестве органических растворителей используют ацетон и диметилформамид, в которых нитрофураны очень хорошо растворяются. В зависимости от концентрации испытуемого препарата в органическом растворителе и количества добавляемой щелочи окраски меняются в соответствии с характером каждого препарата.

Для идентификации препаратов нитрофуранового ряда можно применять различные виды хроматографии и по значению Rf характеризовать каждый из препаратов.

Количественное определение

Методы количественного определения препаратов нитрофуранового ряда могут быть различны. Поскольку все препараты дают окрашенные растворы с растворами щелочей, в качестве общего метода для их количественного определения можно применить метод фотоэлектроколориметрии. Таким методом ГФ X рекомендует определять фурадонин и фуразолидон.

Для препаратов, имеющих в своей молекуле гидразиновую» группировку (=N-NH-), способную окисляться, рекомендуется йодометрический метод (например, фурацилин), но можно применить и броматометрический метод.

Применение в медицине

Нитрофураны находят широкое применение при лечении различных гнойных, воспалительных процессов, особенно вызываемых стафилококками и различными кишечными бактериями. Одним из основных показаний к применению нитрофуранов является антибиотикоустойчивость возбудителей. Особенно широкое применение нитрофураны находят в хирургической практике.

Выпускаются препараты в порошке и таблетках.

Хранить препараты нитрофуранового ряда следует в хорошо укупоренных банках из темного стекла, в прохладном, защищенном от света месте. Список Б.

Фурагин допустимо применять как при остром цистите, так и при обострении хронического процесса. Однако чаще всего препарат комбинируют с другими противомикробными средствами. Курс лечения фурагином длится 7 - 10 суток.

Лекарство активно в отношении стафилококков, стрептококков, эшерихий, шигелл, клебсиелл. Свойства Фурагина основаны на способности активного компонента повреждать бактериальные белки, что приводит к нарушению процессов дыхания и синтеза молекул ДНК.

Следует отметить, что в результате воздействия нитрофуранов, возбудители инфекции выделяют значительно меньше токсинов, поэтому общее самочувствие улучшается раньше, чем происходит подавление активного роста патогенной микрофлоры.

Назначение Фурагина мужчинам и женщинам показано при следующих болезнях и состояниях:

Циститы (воспаление мочевого пузыря);

Пиелонефриты (воспаление почки);

Уретриты (воспаление мочевыделительных путей);

Инфекции женских половых органов;

Профилактика инфицирования органов мочеполовой системы при хирургических вмешательствах.

Применять фурагин противопоказано:

При беременности;

В период лактации (кормлении грудью);

Детям;

При повышенной чувствительности к компонентам препарата;

При нарушении функции почек и печени;

При наличии дефицита лактозы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью пить антибиотик следует при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и заболеваниях нервной системы.

К побочным эффектам при лечении фурагином относят: тошноту, рвоту, потерю аппетита, головные боли, головокружения, развитие полиневритов, нарушение функции печени, аллергические реакции (главным образом со стороны кожных покровов).

Передозировка Фурагином сопровождается токсическим воздействием на печень, нарушением ее функции и развитием острого токсического гепатита. Также имеет место развитие нейротоксических реакций, полиневритов. Лечение симптоматическое. Специфического антидота Фурагина нет.



Заключение

За последние годы химия фурана развивалась весьма успешно и фурановые соединения стали играть заметную практическую роль и сами по себе, и как полупродукты в органическом синтезе.

Нитрофураны имеют значение, главным образом, при лечении острых неосложненных форм инфекции МВП, кишечных и протозойных инфекций

Оказывают бактериостатический или бактерицидный эффект. К нитрофуранам редко развивается лекарственная резистентность микроорганизмов.

Нитрофураны характеризуются достаточно широким спектром действия. Быстро выводятся из организма.

Вместе с тем нельзя не признать, что отсутствие в отечественной литературе пособий по химии фурановых соединений является существенным недостатком и в известной мере затрудняет широкое распространение синтезов и исследований в этой области.



Список источников и литературы

фурагин фармацевтический антибактериальный

1.Фармацевтическая химия: Учеб. пособие /Под ред. А.П. Арзамасцева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.

2.Беликов В. Г. Фармацевтическая химия в 2ч. Ч.2. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. Для вузов. - Пятигорск, 1996.

3. Интернет ресурс PharmSpravka.ru

4. Интернет ресурс Wikipedia.org



Приложение 1. Образование фурадонина



Приложение 2. Пример упаковки препарата фурагин

Размещено на Allbest.ru