Пиррол и фуран ацидофобны, то есть в присутствии сильных минеральных кислот они осмоляются, образуя полимерные продукты. Ацидофобность обусловлена присоединением протона, преимущественно к б-углеродному атому цикла, что приводит к нарушению ароматичности кольца, затем происходит либо разрыв цикла с образованием полимера, либо полимеризация образовавшейся диеновой структуры, протекающая с сохранением цикла. Введение в фурановое и пиррольное ядро электроноакцепторных заместителей приводит к снижению ацидофобности этих соединений. Тиофен ацидофобностью не обладает.

Являясь р-избытычными ароматическими системами, пиррол, фуран, тиофен легко вступают в характерные для ароматических соединений реакции электрофильного замещения (нитрование, сульфирование, галогенирование, ацилирование) в б-положение. Пиррол, фуран и тиофен вступают в реакции окисления и восстановления.

Следует отметить, что для пиррола и фурана характерны и специфические химические свойства. Так, являясь слабой NН-кислотой, пиррол взаимодействует с металлическими калием и натрием, безводным гидроксидом калия, литием в жидком аммиаке, с амидами калия и натрия, образуя соли. Соли пиррола являются реакционноспособными веществами и широко используются в органическом синтезе для введения в молекулу пиррола алкильных и ацильных заместителей, причем направления реакции зависит от температуры: при температуре ниже 00С образуются соответственно N-алкил и N-ацилпирролы, а при нагревании б-алкил и б-ацилпирролы.

Занимая промежуточное положение между ароматическими соединениями и 1,3-диенами, фуран вступает в характерную для сопряженных диенов реакцию Дильса-Альдера.

Пиррол, фуран, тиофен широко используются в органическом синтезе лекарственных средств. Важнейшими производными пиррола являются - пирролидон-2, порфин, индол; фурана - фурфурол и лекарственные препараты, полученные на его основе: фурацилин, фурадонин, фуразолидон.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И УПРАЖНЕНИЯ

1. Напишите структурные формулы следующих соединений: а) б-метилфуран, б) N-этилпиррол, в) тиофен, г) в-ацетилтиофен, д) пирролидин, е) 2,5-диметил-фуран, к) 2,5-диметил-2,5-дигидрофуран, л) -бромтиофен, м) ,/-диметил-пиррол.

2. Назовите следующие соединения:

3. Получите 2,5-диметилфуран из 1,4-дикарбонильных соединений. Напишите схемы получения пиррола и фурана из слизевой кислоты.

4. Приведите электронное строение пиррола, фурана, тиофена. Ароматичность и ее критерии. Правило Хюккеля. Объясните, почему данные гетероциклы являются -избыточными электронными системами и как это влияет на их реакционноспособность?

5. Сравните отношение пиррола, фурана и тиофена к действию минеральных кислот. Как влияет природа заместителя в гетероцикле на степень ацидофобности?

6. Почему пиррол, фуран и тиофен легче, чем бензол, вступают в реакции электрофильного замещения? Напишите схемы реакций и назовите продукты нитрования, сульфирования, галогенирования и ацилирования пиррола, фурана и тиофена.

7. Напишите реакции взаимодействия пиррола со следующими реагентами: а) NaNH2, б) H2 (Pt), в) H2 (Zn + CH3COOH). Назовите полученные продукты.

8. Сравните отношение к действию минеральных кислот пиррола, пирролина и пирролидина. Какое из приведенных соединений обладает наиболее выраженными основными свойствами? Ответ поясните.

9. Напишите реакции взаимодействия пирролида калия со следующими реагентами: а) СН3Сl, t < 00, б) CH3COCl, t, в) CO2 (t,p), г) [С6Н5N+?N]Cl-. Назовите полученные продукты.

10. Для фурфурола приведите реакции а) «серебряного зеркала», б) восстанов-ления, в) нитрования, г) Канниццаро, д) взаимодействия с фенилгидразином.

11. Предложите схемы получения а) метилового эфира пиррол-2-карбоновой кислоты из пиррола, б) 2-ацетил-5-нитрофурана из фурана. Напишите уравнения реакций и назовите все продукты реакций.

12. Напишите схемы реакций индола со следующими реагентами: а) КОН, б) СН3СООNO2, в) C5H5N.SO3, г) [С6Н5N+?N]Cl-, д) H2 (Pt). Назовите полученные продукты.

13. Для 5-метил-2-фуранкарбальдегида напишите реакции а) окисления, б) восста-новления, в) с анилином, г) с конц. раствором КОН.

14. Сравните отношение к минеральным кислотам фурана и фурфурола, причины неацидофобности фурфурола. Ответ поясните. Приведите реакции нитрования, сульфирования фурана и фурфурола.

15. Напишите реакции, подтверждающие наличие альдегидной группы в молекуле фурфурола.

16. Приведите последовательность реакций, позволяющих получить фурацилин из фурфурола.

17. С помощью каких реакций пиррол можно превратить в следующие соединения:



18. Составьте уравнения по следующим схемам превращений:

NH₃ (Al₂O₃, t) NaNH₂ CH₃COCl, t < 0⁰

а) фуран 1 2 3

СН₃СООNO₂

4

C₅H₅N^.SО₃

5

H⁺, t (CH₃CO)₂O HNO₃ H₂O, H⁺ NH₂NHCONH₂

б) альдопентоза 1 2 3 4 5

-H₂O

нитрование

3

Ag₂O (NH₃) t сульфирование

в) фурфурол 1 2 4

-CO₂ галогенирование

5

ацилирование

6

2Zn KOH C₂H₅Br, t [O] CH₃OH

г) сукцинимид 1 2 3 4 5

CH₃COCl, t<0⁰

6

NH₃ (Al₂O₃, t) H₂S (Al₂O₃, t) H₂SO₄

д) фуран 1 2 3

2H₂, Pd

4

HNO₃

5

ПРАКТИКУМ

Опыт 141. ПОЛУЧЕНИЕ И ОБНАРУЖЕНИЕ ФУРАНА

Р е а к т и в ы: слизевая кислота, концентрированная соляная кислота, сосновая лучина

В сухую пробирку помещают около 0,5 г слизевой кислоты и нагревают до разложения. Выделяющиеся при разложении слизевой кислоты пары фурана обнаруживают с помощью сосновой лучины, смоченной концентрированной хлороводородной кислотой. В парах фурана сосновая лучина окрашивается в зеленый цвет:

Опыт 142. ПОЛУЧЕНИЕ И ОБНАРУЖЕНИЕ ПИРРОЛА

Р е а к т и в ы: слизевая кислота, концентрированный раствор аммиака, глицерин, конц. соляная кислота

Опыт выполняют в вытяжном шкафу!

В пробирке смешивают около 0,5 г слизевой кислоты и 1 мл концентрированного раствора аммиака, затем, добавив 0,5 мл глицерина, закрепляют её почти горизонтально в держателе штатива. Осторожно прогревают в пламени горелки нижнюю часть пробирки. Сначала выделяются пары воды, затем смесь пенится. Образующиеся летучие продукты обладают неприятным специфическим запахом. Продолжая нагревание, в пробирку вносят сосновую лучину, смоченную концентрированной соляной кислотой. Выделяющиеся пары пиррола окрашивают лучину в ярко-красный цвет.

НООС-(СНОН)4-СООН + 2NH3 H4NOOC-(CHOH)4-COONH4

Опыт 143. ПОЛУЧЕНИЕ ФУРФУРОЛА ИЗ ПЕНТОЗАНОВ

Р е а к т и в ы: древесные опилки, 1% раствор хлорида железа (III), концентрированная соляная кислота

В пробирку помещают около 1 г растительного сырья (древесные опилки, отруби, подсолнечная лузга или измельченные кукурузные початки), добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты, 2 мл воды, 2-3 капли 1%-ного раствора хлорида железа (III) и помещают на водяную баню.

Растительное сырье содержит полисахариды - пентозаны общей формулы (С5Н8О4)n, которые при нагревании в кислой среде гидролизуются, образуя пентозы состава С5Н10О5, чаще альдопентозы - ксилозу и арабинозу:

t°

(C5H8O4)n + nH2О nC5HI0О5

Образующиеся альдопентозы подвергаются внутримолекулярной дегидратации с образованием фурфурола:

Для обнаружения фурфурола, в пробирку опускают полоску фильтровальной бумаги, смоченную смесью анилина и ледяной уксусной кислотой (1:1). В парах выделяющегося фурфурола полоска фильтровальной бумаги окрашивается в розово-красный цвет, что объясняется образованием продукта конденсации фурфурола с анилином, сопровождающимся раскрытием фуранового цикла.

Опыт 144. РАСТВОРЕНИЕ ФУРФУРОЛА В ВОДЕ

Р е а к т и в ы: фурфурол, вода

Смешивают 1 мл фурфурола и 4 мл воды. Смесь тщательно взбалтывают до полного растворения фурфурола в воде (8:100). Водный раствор фурфурола используют в последующих опытах.

Опыт 145. РЕАКЦИЯ ФУРФУРОЛА С ФУКСИНСЕРНИСТОЙ КИСЛОТОЙ

Р е а к т и в ы: свежеперегнанный фурфурол, фуксинсернистая кислота

В пробирку помещают несколько капель фуксинсернистой кислоты и 1-2 капли водного раствора фурфурола. Смесь перемешивают. Через некоторое время появляется слабое розовое окрашивание.

Эта реакция является цветной качественной реакцией на альдегидную группу.

Опыт 146. ОКИСЛЕНИЕ ФУРФУРОЛА

Р е а к т и в ы: водный раствор свежеперегнанного фурфурола, 1% раствор нитрата серебра, 10% раствор аммиака

К 1 мл нитрата серебра осторожно по каплям добавляют раствор аммиака до выпадения осадка гидроксида серебра и полного его растворения. К полученному раствору добавляют несколько капель раствора фурфурола - выпадает черный осадок серебра. Фурфурол при этом окисляется в фуранкарбоновую (пирослизевую) кислоту.

Опыт 147. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ФУРФУРОЛА С ФЕНИЛГИДРАЗИНОМ

Р е а к т и в ы: свежеперегнанный фурфурол, свежеперегнанный фенилгидразин, концентрированная уксусная кислота

1-2 капли свежеперегнанного фенилгидразина растворяют в 1 мл уксусной кислоты. К полученному раствору прибавляют по каплям фурфурол, всё время взбалтывая смесь. Выпадает осадок фенилгидразона.

Опыт 148. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ФУРФУРОЛА С АНИЛИНОМ

Р е а к т и в ы: свежеперегнанный фурфурол, свежеперегнанный анилин, концентрированная уксусная кислота, этиловый спирт.

На часовом стекле смешивают 1 каплю анилина с 1 каплей уксусной кислоты, к смеси добавляют по 1 капле фурфурола и спирта. При стоянии появляется розово-красное окрашивание и выпадает осадок фиолетового цвета.

III.15.2 ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ С ДВУМЯ ГЕТЕРОАТОМАМИ (ДИАЗОЛЫ)

Важнейшими представителями большого класса пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомами являются пиразол, имидазол. Поскольку в этих соединениях, один из двух гетероатомов является азот, они получили общее название азолы.

В природе пиразол и его производные не встречаются, из синтетических способов получения наиболее важными являются: а) присоединение диазоалканов к ацетиленам, б) взаимодействие гидразина, алкил- или арилгидразинов с 1,3-дикарбонильными соединениями. Имидазол и его производные чаще получают взаимодействием 1,2-дикарбонильных соединений, аммиака и альдегидов.

По реакционной способности пиразол и имидазол схожи друг с другом, для них характерны кислотно-основные свойства за счет атомов азота пиррольного и пиридинового типов. За счет атома азота пиридинового типа пиразол и имидазол проявляют основные свойства, за счет азота пиррольного типа - слабые кислотные свойства, то есть они являются амфотерными соединениями и способны вступать в реакции, как с минеральными кислотами, так и со щелочами, образуя при этом соли. Однако, имидазол по сравнению с пиразолом является более сильным основанием.

Наличие в молекулах пиразола и имидазола подвижного атома водорода NH-группы и основного центра - атома азота пиридинового типа является причиной появления прототропной (азольной) таутомерии. Прототропная таутомерия обусловлена перемещением атома водорода NН-группы к атому азота пиридинового типа. В результате таутомерных превращений положения 3 и 5 в молекуле пиразола, 4 и 5 в молекуле имидазола равноценны.

В силу электроноакцепторного влияния атома азота пиридинового типа реакционная способность пиразола и имидазола с электрофильными реагентами понижена, при этом направление реакций зависит от природы атакующего реагента и условий их проведения. Алкилирование и ацилирование пиразола и имидазола протекает обычно с образованием продуктов N-замещения. Для пиразола характерны также реакции восстановления: при восстановлении пиразола водородом в момент выделения образуется частично гидрированный продукт - пиразолин, в присутствии катализатора - полностью гидрированный пиразолидин. Имидазол устойчив к действию окислителей и восстановителей.

Одним из важнейшим производным пиразола является пиразолон-5, которое является таутомерным веществом и может существовать в СН2-, ОН- и NН-форме. Ядро пиразолона-5 входит в структуру ряда лекарственных препаратов, в частности антипирина, амидопирина и анальгина. К важнейшим производным имидазола относят такие природные соединения как алкалоид пилокарпин, б-аминокислота - гистидин и биогенный амин - гистамин.

Бензимидазол представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из бензольного и имидазольного колец. Получают его при нагревании о-фенилендиамина (1,2-диаминобензола) с муравьиной кислотой. По химическим свойствам бензимидазол во многом напоминает имидазол. В частности, для него характерны амфотерные свойства, прототропная таутомерия, реакции алкилирования с участием атома азота. Однако реакции электрофильного замещения (нитрование, сульфирование) протекают с большим трудом, вследствие влияния бензольного кольца. Бензимидазольный цикл входит в состав некоторых природных веществ (витамин В12), а также синтетических лекарственных препаратов, например, дибазола.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И УПРАЖНЕНИЯ

Напишите структурные формулы соединения: а) 4-аминопиразол, б) 2,4-диме-тилтиазол, в) имидазол-4-сульфокислота, г) 4-нитро-5-метилоксазол, д) 1,2-ди-азол, е) 1,3-тиазол, ж) 1,2-оксазол, з) 2,3-диметил-1-фенилпиразолон-5.

Назовите приведенные соединения:



Приведите электронное строение пиразола, имидазола. Укажите пиридиновый и пиррольный атомы азота. Объяснить ароматичность приведенных соединений.

Приведите схемы азольной таутомерии 3-метилпиразола, 5-метилимидазола и укажите равноценные положения в циклах.

Напишите схемы реакций, подтверждающие амфотерный характер пиразола и имидазола.

Объясните, какое влияние на химические свойства оказывает атом пиридинового типа в молекуле пиразола и имидазола.

Напишите уравнения реакций пиразола и имидазола со следующими реагентами: а) HCl, б) KOH, в) CH3I, г) CH3COCl, д) конц. HNО3, е) Cl2. Назовите полученные продукты.

Сравните кислотные и основные свойства имидазола и бензимидазола. Ответ поясните. Приведите схему таутомерных превращений бензимидазола.

Объясните причины появления прототропной (азольной) таутомерии.

Напишите таутомерные формы пиразолона-5. В основе каких лекарственных препаратов лежит структура пиразолона-5.

Напишите схемы последовательных превращений, позволяющих, исходя из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина, осуществить синтез антипирина и амидопирина.

Изобразите структурные формулы и укажите химические названия производных пиразолона-5 - антипирина, амидопирина и анальгина. С помощью каких реакций можно их отличить друг от друга.

Объясните, почему имидазол и пиразол в отличие от пиррола можно сульфировать и нитровать в сильнокислой среде.

Сравните кислотные свойства имидазола и пиррола. Напишите схему реакций, доказывающие кислотные свойства этих соединений.

Напишите схемы реакции пиррола, пиразола и имидазола с металлическим калием и с амидом натрия.

Напишите реакции алкилирования и ацилирования имидазола.

Составьте уравнения по следующим схемам превращений:

NaNO₂ Н C₆H₅CHO (СH₃)₂SO₄ HC(O)H, NaHSO₃

а) антипирин 1 2 3 4 5

-HCl -H₂O

HCl

2

HCOOH, t NaOH

б) о-фенилендиамин 1 3

конц. HNO₃, t

4

5

СH₃Cl

2

СН?СН Cl₂

в) диазометан 1 3

C₂H₅OH + Na

4

5

ПРАКТИКУМ

Опыт 149. КАЧЕСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ НА АНТИПИРИН

Р е а к т и в ы: антипирин, 1% раствор хлорида железа (III), 10% раствор нитрита натрия, разбавленная серная кислота

В двух пробирках в 4 каплях воды растворяют несколько кристалликов антипирина. В одну пробирку добавляют 1 каплю 1%-ного раствора хлорида железа (III), во вторую - 1 каплю 10%-ного раствора нитрита натрия и 3 капли разбавленной серной кислоты. В первой пробирке наблюдают появление интенсивно-оранжевого окрашивания, обусловленного образованием комплексного соединения - ферропирина, во второй - изумрудно-зеленого окрашивания, обусловленного образованием 4-нитрозоантипирина:

Опыт 150. КАЧЕСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ НА АМИДОПИРИН

Р е а к т и в ы: амидопирин, 1% раствор хлорида железа (III), разбавленная соляная кислота, свежеприготовленный раствор гексацианоферрата (III) калия

В двух пробирках в 4 каплях воды растворяют несколько кристалликов амидопирина. В одну пробирку добавляют 1 каплю 1%-ного раствора хлорида железа (III), во вторую - 10 капель свежеприготовленного раствора гексацианоферрата (III) калия и 1 каплю 1%-ного раствора хлорида железа (III). В первой пробирке появляется синее, быстро исчезающее окрашивание, в пробирку добавляют ещё 3 капли 1%-ного раствора хлорида железа (III) - образуется хлопьевидный коричневый осадок. При последующем подкислении содержимого пробирки 2 каплями разбавленной соляной кислоты, осадок растворяется, а раствор приобретает неисчезающее интенсивное сине-фиолетовое окрашивание (отличительная реакция амидопирина от анальгина).



Во второй пробирке наблюдают появление темно-синего окрашивания раствора, обусловленного образованием берлинской лазури (отличительная реакция амидопирина от антипирина).

Опыт 151. КАЧЕСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ НА АНАЛЬГИН

Р е а к т и в ы: анальгин, 1% раствор хлорида железа (III), 10% раствор соляной кислоты

В двух пробирках в 4 каплях воды растворяют несколько кристалликов анальгина. В одну пробирку добавляют 1 каплю 1%-ного раствора хлорида железа (III), во вторую - 4 капли 10%-ного раствора соляной кислоты. В первой пробирке наблюдают появление темно-синего окрашивания, переходящего в темно-зеленое, а затем в желтое.

Во второй пробирке при нагревании в течение 2 минут на водяной бане ощущают резкий запах оксида серы (IV) и формальдегида:

Затем в пробирку к охлажденному раствору добавляют 2 капли 1%-ного раствора хлорида железа (III). Наблюдают постепенное появление желто-красного окрашивания (отличительная реакция анальгина от других препаратов группы пиразолона-5)

III.16 ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

III.16.1 ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ

Важнейшими представителями шестичленных гетероциклов с одним гетероатомом являются пиридин, хинолин, изохинолин, акридин.

Пиридин можно рассматривать как аналог бензола, в молекуле которого СН-группа замещена атомом азота.

Для названия производных пиридина осуществляют нумерацию атомов цикла или используют обозначения греческими буквами б, в, г.

Пиридин и его монометильные производные б-, в-, г-пиколины содержатся в небольших количествах в каменноугольной смоле, из которой их выделяют в индивидульном виде. Кроме того, существуют и синтетические способы их получения, основанные на реакции конденсации альдегидов с аммиаком. Так, из уксусного альдегида и аммиака при 4000С в присутствии катализатора Al2O3 образуется смесь 2- и 4-метилпиридинов, при нагревании акролеина с аммиаком образуется в-пиколин, конденсацией ацетальдегида и формальдегида с аммиаком получают пиридин.

По строению пиридин имеет сходство с бензолом. Как и бензол, является ароматическим соединением, содержащим циклическую 6р-электронную сопряженную систему. Неподеленная пара электронов атома азота не участвует в образовании ароматического секстета и обусловливает основные свойства пиридин. Однако, в отличие от бензола, в молекуле пиридина электронная плотность распределена неравномерно, вследствие электроноакцепторного влияния атома азота в пиридиновом цикле на всех углеродных атомах электронная плотность понижена, причем в большой степени - в положениях 2,4,6 (б- и г-положения), в меньшей - в положениях 3 и 5 (в-положения). То есть пиридин является р-дефицитной ароматической системой.

Характерные для пиридина реакции можно условно разделить на три группы:

· реакции, протекающие с участием гетероатома: взаимодействие с кислотами, с оксидом серы (IV), с алкил- и ацилгалогенидами;

· реакции замещения атомов водорода пиридинового цикла: реакции электрофильного и нуклеофильного замещения;

· реакции восстановления и окисления.

Следует отметить, что реакции электрофильного замещения в пиридиновом цикле протекают в в-положение и идут с большим трудом, чем в бензоле. Так, нитрование, сульфирование и галогенирование происходят только в жестких условиях. В отличие от бензола пиридин достаточно легко реагирует с нуклеофильными реагентами в б-, г-положения.

Реакции восстановления протекают в пиридине легче, чем в бензоле. Однако пиридиновое кольцо устойчиво к действию окислителей, под действием пероксикислот пиридиновый цикл окисляется по атому азота с образованием N-оксидов. Вследствие некоторого электронодонорного эффекта атома кислорода, реакции электрофильного замещения протекают легче, чем в пиридине и идут по б-, г-положениям.

Важнейшими производными пиридина являются его монометильные производные - б-, в-, г-пиколины, гидрокси- и аминопиридины, пиридинкарбоновые кислоты.

Химические свойства пиколинов и пиридина сходны. Как и пиридин, они образуют соли с сильными кислотами и алкилгалогенидами, окисляются и восстанавливаются.

б- и г-гидроксипиридины имеют таутомерные формы - гидрокси- и оксоформы. В водном растворе эти соединения находятся преимущественно в оксо-, или так называемой пиридоновой, форме, а в неполярных растворителях и в газовой фазе преобладает гидроксиформа. в-Гидроксипиридин в водном растворе существует в нейтральной и биполярной формах. Гидроксипиридины являются бифункциональными соединениями. По гетероатому они проявляют свойства пиридина, по гидроксигруппе - свойства фенола. Реакции электрофильного замещения (нитрование, сульфирование, галогенирование) в 2- и 4-гидроксипиридинах протекают по положениям 3 и 5, в 3-гидроксипиридине - по положению 2. Многие производные гидроксипиридинов применяются в медицине, представителем этой группы является пиридоксин (витамин В6).

Аминопиридины являются более сильными основаниями, чем пиридин и анилин. б-, г-Аминонопиридины, как и гидроксипиридины могут существовать в двух таутомерных формах - аминной и иминной, более устойчивой является аминоформа. Реакционная способность аминопиридинов зависит от положения аминогруппы в пиридиновом кольце. 3-Аминопиридин обладает свойствами, характерными для ароматических аминов, с участием аминогруппы он вступает в реакции алкилирования, ацилирования, диазотирования. 2- и 4-аминопиридины в обычных условиях солей диазония не образуют, с галогеналканами реагируют по атому азота пиридинового цикла. По пиридиновому кольцу для аминопиридинов характерны реакции электрофильного замещения. б-Аминопиридин в реакциях электрофильного замещения образует продукты преимущественно в положении 5, в-аминопиридин - в положении 2, г-аминопиридин - в положении 3.

Широкое применение в синтезе лекарственных препаратов находят пиридинкарбоновые кислоты. Так, никотиновая (3-пиридинкарбоновая) кислота и ее амид известны как две формы витамина РР, на основе производных изоникотиновой (4-пиридинкарбоновой) кислоты созданы лекарственные препараты против туберкулеза - изониазид и фтивазид. Пиридинкарбоновые кислоты являются бифункциональными соединениями. По карбоксильной группе они образуют соли, галогенангидриды, сложные эфиры, амиды; по пиридиновому кольцу протекают реакции свойственные пиридину. Вследствие наличия в структуре молекул кислотного и основного центров, пиридинкарбоновые кислоты являются амфотерными веществами.

К шестичленным гетероциклам с одним гетероатомом относятся и хинолин. Хинолин представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из пиридинового и бензольного колец. Из способов синтеза хинолина и его производных наиболее важными являются синтез Скраупа и синтез Дебнера-Миллера.

По химическим свойствам хинолин напоминает пиридин. Для него характерны реакции с участием гетероатома, реакции электрофильного и нуклеофильного замещения атомов водорода хинолинового ядра, а также реакции окисления и восстановления. Реакции электрофильного замещения в молекуле хинолина легче протекают в бензольном кольце преимущественно в положениях 5 и 8, а реакции нуклеофильного замещения - в пиридиновом кольце в положении 2. Восстановление хинолина протекает в первую очередь в пиридиновом ядре, окисление - в бензольном. Это обусловлено тем, что из-за электроноакцептор-ного влияния гетероатома в молекуле хинолина электронная плотность распределена неравномерно: в пиридиновом кольце она ниже, чем в бензольном.

Хинолиновое ядро является структурным фрагментом некоторых алкалоидов и лекарственных средств (хинозол, нитроксолин, энтеросептол).

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И УПРАЖНЕНИЯ

Напишите формулы строения следующих соединений: а) 3-метилпиридин, б) 2-аминопиридин, в) N-оксид пиридина, г) пиридинийсульфат, д) -пиколин, е) 5-винил-2-метилпиридин, к) 2-метилхинолин, л) -ацетилпиридинийхлорид.

Назовите следующие соединения:



Напишите схемы получения пиридина из а) ацетилена и циановодородной кислоты, б) соответствующих альдегидов и аммиака.

Отметьте сходство и различие в строении, свойства пиридина и бензола. Приведите примеры реакции. Объясните, почему пиридин не вступает в реакцию алкилирования и ацилирования по Фриделю-Крафтсу.

Сравните реакционную способность пиррола и пиридина. Объясните различное отношение циклов к действию минеральных кислот.

Напишите реакции бромирования, нитрования и сульфирования пиридина. Укажите условия реакций, а также дезактивации пиридинового цикла в случае с протонными реагентами.

Приведите схему получения N-оксида пиридина. Сравните отношение пиридина и N-оксида пиридина к действию электрофильных и нуклеофильных реагентов. Напишите схемы нитрования, сульфирования, аминирования, гидроксилирования и ацилирования N-оксида пиридина.

Приведите схемы получения , , -гидроксипиридинов из пиридина. Напишите возможные таутомерные превращения гидроксипиридинов.

Приведите схемы получения , , -аминопиридинов из пиридина. Напишите возможные таутомерные превращения аминопиридинов.

Охарактеризуйте основные центры в молекулах аминопиридинов. Напишите схемы взаимодействия , , -аминопиридинов со следующими реагентами: 1) хлороводородная кислота, 2) йодметан, 3) ацетилхлорид. Назовите продукты реакций.

Напишите реакции взаимодействия 2-метилпиридина со следующими реагентами: а) амидом натрия с последующим алкилированием йодметаном, б) хлороводородной кислотой, перманганатом калия, в) бензальдегидом в присутствии хлорида цинка при нагревании.

Из -пиколина получите а) никотинамид (витамин РР), б) ,-диэтиламид никотиновой кислоты (кордиамин).

Приведите схему получения а) изониазида (гидрозид изоникотиновой кислоты), б) фтивaзида.

Напишите схемы реакций никотиновой кислоты со следующими реагентами: 1) НСl, 2) СН3I, 3) СН3СOСl, 4) NаОН (Н2О), 5) С2Н5ОН (Н+), 6) SОСl2, 7) NН3, 8) t0 , ОН-. Назовите продукты.

Используя синтез Скраупа, напишите схемы получения следующих соединений: 1) 8-гидроксихинолина, 2) 5-метокси-8-нитрохинолина, 3) 8-гидрокси-5-нитрохинолина.

Обладает ли 8-гидроксихинолин амфотерным характером? Напишите схемы реакций 8-гидроксихинолина с раствором серной кислоты, солями меди (II) и железа (III). Назовите продукты и укажите их применение.

Напишите схемы взаимодействия хинолина со следующими реагентами: а) HCl, б) H2SO4 (на холоду), в) CH3I, г) NaNH2, д) KOH. Назовите продукты.

Напишите схемы реакций никотиновой кислоты со следующими реагентами: 1) НСl, 2) СН3I, 3) СН3СOСl, 4) NаОН (Н2О), 5) С2Н5ОН (Н+), 6) SОСl2, 7) NН3, 8) t0 , ОН-. Назовите продукты.

Составьте уравнения реакция по следующим схемам превращений:

HCl

3

Br₂, SO₃, t 2NH₃ CH₃COCl

а) пиридин 1 2 4

NaNH₂, HCl

5

 CH₃COCl

2

HCN, t, Co (II) SO₃

б) 2СН?СН 1 3

NaNH₂

4

KNO₃, конц. H₂SO₄

5

CH₃Cl

2

СН₃СООН+Н₂О₂ конц.HNО₃

в) пиридин 1 3

NaNH₂

4

РСl₃,

5

ПРАКТИКУМ

Опыт 152. РАСТВОРЕНИЕ ПИРИДИНА В ВОДЕ

Р е а к т и в ы: пиридин

В пробирке смешивают 2 капли пиридина и 10 капель воды. Ощущается характерный запах пиридина. Наблюдают образование гомогенного раствора, который используют для проведения последующих опытов. Пиридин смешивается с водой в любых соотношениях, взаимодействуя с ней:

Опыт 153. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНОГО ХАРАКТЕРА ПИРИДИНА

Р е а к т и в ы: водный раствор пиридина, красная лакмусовая бумага

Красную лакмусовую бумагу помещают на предметное стекло и наносят на нее с помощью стеклянной палочки 1 каплю водного раствора пиридина. Наблюдают появление синего окрашивания лакмусовой бумаги. Водный раствор пиридина имеет щелочную реакцию.

Опыт 154. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПИРИДИНА С ХЛОРИДОМ ЖЕЛЕЗА (III)

Р е а к т и в ы: водный раствор пиридина, 1% раствор хлорида железа (III)

В пробирку помещают 1 мл водного раствора пиридина, приливают и 0,5 мл 1%-ного раствора хлорида железа (III). Наблюдают образование буро-коричневого осадка гидроксида железа (III):

Опыт 155. ДЕЙСТВИЕ ОКИСЛИТЕЛЕЙ НА ПИРИДИН

Р е а к т и в ы: водный раствор пиридина, 1% раствор перманганата калия, 10% раствор карбоната натрия

В пробирку помещают смесь равных количеств водного раствора пиридина, 1% раствора перманганата калия и 10% раствор карбоната натрия. Смесь тщательно встряхивают. Обесцвечивание раствора перманганата калия не наблюдается, окраска раствора не исчезает и при нагревании смеси до кипения. Пиридин устойчив к действию окислителей.

Опыт 156. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПИРИДИНА С ПИКРИНОВОЙ КИСЛОТОЙ

Р е а к т и в ы: водный раствор пиридина, насыщенный водный раствор пикриновой кислоты

В пробирку помещают 1 каплю водного раствора пиридина и 2 капли насыщенного водного раствора пикриновой кислоты. Содержимое пробирки встряхивают и наблюдают образование желтых игольчатых кристаллов пикрата пиридиния:



Полученный кристаллический осадок соли растворим в избытке пиридина.

Опыт 157. ОБРАЗОВАНИЕ ЧЕТВЕРТИЧНОЙ АММОНИЕВОЙ СОЛИ ПИРИДИНА

Р е а к т и в ы: пиридин, йодметан

В пробирку помещают 2 капли пиридина и йодметана. Однородная смесь разогревается, желтеет, мутнеет и расслаивается. Наблюдают выделение быстро твердеющего масла:

Опыт 158. РАСТВОРИМОСТЬ ХИНОЛИНА В ВОДЕ

Р е а к т и в ы: хинолин

К 0,5 мл хинолина добавляют 3 мл воды, содержимое пробирки энергично встряхивают. Хинолин малорастворим в холодной воде (6:100). После отстаивания водно-хинолиновой смеси тяжелые капли хинолина опускаются на дно пробирки, а водный раствор сливают для проведения опытов.

Опыт 159. ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ХИНОЛИНА

Р е а к т и в ы: хинолин, концентрированная соляная кислота, 10% раствор гидроксида натрия

В пробирку помещают 2-3 капли хинолина и по каплям при встряхивании до получения гомогенного раствора добавляют концентрированную соляную кислоту:

Хинолин при взаимодействии с сильными кислотами образует хорошо растворимые в воде соли. При добавлении в пробирку нескольких капель 10%-ного раствора гидроксида натрия наблюдают выделение капель хинолина:

Хинолин подобно пиридину, является слабым третичным основанием (К=1.10-9). С сильными минеральными кислотами он образует растворимые в воде соли. Щелочи разлагают эти соли.

Опыт 160. ДЕЙСТВИЕ ОКИСЛИТЕЛЕЙ НА ХИНОЛИН

Р е а к т и в ы: водный раствор хинолина, 2% раствор перманганата калия, 5% раствор гидрокарбоната натрия.

В пробирку помещают 0,2 мл насыщенного водного раствора хинолина, по 2 капли 2%-ного раствора перманганата калия и 5%-ного раствора гидрокарбоната калия. Содержимое пробирки встряхивают и нагревают в пламени горелки. Наблюдают обесцвечивание раствора:

Опыт 161. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХИНОЛИНА С ПИКРИНОВОЙ КИСЛОТОЙ

Р е а к т и в ы: водный раствор хинолина, насыщенный водный раствор пикриновой кислоты

В пробирку помещают 1 каплю водного раствора хинолина и 2 капли насыщенного водного раствора пикриновой кислоты. Содержимое пробирки встряхивают и наблюдают образование желтых игольчатых кристаллов пикрата хинолиния:

Опыт 162. ОБРАЗОВАНИЕ ЧЕТВЕРТИЧНОЙ АММОНИЕВОЙ СОЛИ ХИНОЛИНА

Р е а к т и в ы: хинолин, йодметан

В пробирку помещают 2 капли хинолина и йодметана. Однородная смесь разогревается, желтеет, мутнеет и расслаивается. Наблюдают выделение быстро твердеющего масла:

III.16.2 ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ С ДВУМЯ ГЕТЕРОАТОМАМИ (ДИАЗИНЫ)

Диазинами называют шестичленные гетероциклы, содержащие в качестве гетероатомов два атома азота. Существует три изомерных диазина - пиридазин (1,2-диазин), пиримидин (1,3-диазин) и пиразин (1,3-диазин).

Пиридазин и его производные получают конденсацией гидразина с насыщенными или ненасыщенными 1,4-дикарбонильными соединениями. Преимущество этого способа заключается в том, что образующийся продукт не требует дальнейшего окисления.

Пиримидин и его производные получают конденсацией мочевины с 1,3-ди-карбонильными соединениями. Так, при взаимодействии мочевины с малоновым эфиром в присутствии этилата натрия образуется производное пиримидина - барбитуровая кислота, которая существует в оксо- и гидроксиформе. Для получения пиримидина барбитуровую кислоту действием хлороксида или пентаоксида фосфора превращают в 2,4,6-трихлорпиримидин, который затем восстанавливают.

Пиразин и его производные получают конденсацией 1,2-диаминов с 1,2-ди-карбонильными соединениями.

По строению и свойствам пиридазин, пиримидин и пиразин во многом напоминают пиридин. Подобно пиридину, молекулы пиридазина, пиримидина и пиразина имеют в своем составе замкнутую сопряженную систему из 6р-электронов и обладают ароматическим характером. Неподеленные пары электронов атомов азота не участвуют в сопряжении и придают диазинам основные свойства. Из-за дезактивирующего влияния атомов азота друг на друга, пиридазин, пиримидин и пиразин являются более слабыми основаниями, чем пиридин. По этой причине диазины, несмотря на наличие двух основных центров, образуют соли только с одним эквивалентом минеральной кислоты.

Наличие в структуре молекул пиридазина, пиримидина и пиразина двух атомов азота пиридинового типа приводит к значительному понижению электронной плотности на атомах углерода диазинового цикла. Поэтому диазины характеризуются очень низкой реакционной способностью в реакциях электрофильного замещения и, наоборот, высокой активностью в реакциях нуклеофильного замещения. Реакции электрофильного замещения возможны только тогда, когда диазиновый цикл активирован электронодонорными группами (NH2, ОН и др.).

Среди производных пиримидина важную биологическую роль выполняют гидрокси- и аминопиримидины. Они входят в состав нуклеиновых кислот, витамино, антибиотиков, лекарственных препаратов.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И УПРАЖНЕНИЯ

Напишите структурные формулы следующих соединений: а) 1,2-диазин, б) 2,4,6-тригидроксипиримидин, в) N-оксид пиразина, г) пиперазин, д) урацил, е) тимин, к) цитозин.

Назовите приведенные соединения:

Напишите схемы последовательных химических превращений, позволяющих получить: а) пиримидин из малонового эфира и мочевины, б) пиразин из этилендиамина и глиоксаля. Назовите промежуточные продукты.

Сравните реакционную способность пиримидина и пиридина в реакциях электрофильного и нуклеофильного замещения. Объясните имеющиеся различия. Напишите соответствующие уравнения реакций.

Приведите схему получения барбитуровой кислоты, напишите возможные таутомерные превращения. Приведите реакцию взаимодействия барбитуровой кислоты с гидроксидом натрия.

Охарактеризуйте электронное строение пиридазина, пиримидина и пиразина. Объясните, почему эти соединения, несмотря на наличие двух основных центров, образуют соли только с одним эквивалентом кислоты.

Наличие каких электродонорных заместителей в молекуле пиримидина способствует протеканию реакции SE. Напишите схему нитрования 2-амино-гидроксипиримидина и бромирование 2-аминопиримидина.

Напишите схемы таутомерных превращений урацила, тимина и цитозина. Назовите вид таутомерии.

Приведите схему получения барбитуровой кислоты из малонового эфира и мочевины. Напишите возможные таутомерные превращения барбитуровой кислоты.

Напишите схемы и назовите продукты реакций барбитуровой кислоты и 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты с гидроксидом натрия.

Составьте уравнения по следующим схемам превращений

С₂Н₅ОNa C₂H₅I C₂H₅ONa C₂H₅I мочевина NaOH

а) малоновый эфир 1 2 3 4 5 6

-С₂Н₅ОН -С₂Н₅ОН -С₂Н₅ОNa

NaNH₂, NH₃

4

Br₂ 4NH₃ О=CH-НC=O O CH₃COOОH

б) СН₂ СН₂ 1 2 3 5

-2H₂O -H₂O H]

6

HCl

2

NH₂NH₂ CH₃I

в) малеиндиальдегид 1 3

H₂, Ni

4

ПРАКТИКУМ

Опыт 163. СПЛАВЛЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ С ГИДРОКСИДОМ НАТРИЯ

Р е а к т и в ы: барбитал (5,5-диэтилбарбитуровая кислота), кристаллический гидроксид натрия, разбавленная серная кислота

Опыт выполняют в вытяжном шкафу!

В ступку помещают лопатку барбитала и двойное количество кристаллического гидроксида натрия. Смесь тщательно растирают, переносят в тигель и сплавляют. Ощущают характерный запах аммиака. Выделяющиеся пары аммиака окрашивают красную лакмусовую бумагу, смоченную водой в синий цвет:

Полученный сплав растворяют в воде и подкисляют разбавленной серной кислотой. Наблюдают выделение пузырьков газа оксида углерода (IV) и ощущают запах прогорклого масла (свободная диэтилуксусная кислота):

Данная реакция подтверждает строение производных барбитуровой кислоты как циклических уреидов, которые при сплавлении с кристаллическим гидроксидом натрия подвергаются расщеплению.

Опыт 164. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ БАРБИТУРАТОВ С РАСТВОРОМ ГИДРОКСИДА НАТРИЯ

Р е а к т и в ы: барбитал, 10% раствор гидроксида натрия

В пробирку на кончике шпателя помещают барбитал и 1 мл воды. Содержимое пробирки встряхивают и к полученной суспензии приливают 1 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия. Раствор становится прозрачным, что обусловлено образованием водорастворимых моно-, динатриевой солей 5,5-ди-этилбарбитуровой кислоты. Динатриевая соль 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в водном растворе гидролизуется. Равновесие в реакции смещено в сторону образования мононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты:

Опыт 165. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ БАРБИТУРАТОВ С НИТРАТОМ СЕРЕБРА

Р е а к т и в ы: барбитал, 10% раствор гидроксида натрия, 2% раствор нитрата серебра

В пробирку на кончике шпателя помещают барбитал и 2 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия. Смесь энергично встряхивают и фильтруют. К полученному фильтрату по каплям прибавляют 2%-ный раствор нитрата серебра. Наблюдают образование белого осадка моносеребряной соли барбитала, исчезающего при встряхивании раствора:

Растворение однозамещенной серебряной соли барбитала обусловлено присутствием в растворе мононатриевой соли и образованием растворимой серебряно-натриевой соли барбитала:



При последующем добавлении 2%-ного раствора нитрата серебра наблюдают выделение белого осадка дисеребряной соли барбитала, не исчезающего при встряхивании:

Данная реакция является общегрупповой и позволяет подтвердить подлинность лекарственных препаратов - производных барбитуровой кислоты.

III.17 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Важное значение из группы конденсированных гетероциклов имеет пурин и его производные. Пурин представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из пиримидинового и имидазольного колец.

Пурин и его производные чаще получают конденсацией 4,5-диамино-пиримидинов с карбоновыми кислотами (метод Траубе).

Пурин является ароматическим соединением. Его молекула имеет плоское строение и содержит замкнутую сопряженную систему, состоящую из 10р-электронов. Наличие в структуре пурина имидазольного кольца сообщает ему ряд свойств, характерных для имидазола, так, пурину свойственна азольная таутомерия. Аналогично имидазолу, пурин является амфотерным соединением и образует соли с сильными кислотами и основаниями. Атомы азота пиримидинового цикла, вследствие электроноакцепторного влияния друг на друга, не протонируются сильными кислотами.

Наиболее важными производными пурина являются оксо- и аминопурины. Представителями оксопуринов являются мочевая кислота (2,6,8-тригидрокси-пурин), ксантин (2,6-дигидроксипурин) и гипоксантин (6-гидроксипурин). Эти соединения образуются в организме в процессе превращения нуклеиновых кислот. Мочевая кислота, ксантин и гипоксантин в результате лактам-лактимной таутомерии существуют в двух таутомерных формах - оксоформе (лактамная) и гидроксиформе (лактимная). Наряду с лактам-лактимной таутомерии, у оксопуринов возможна азольная таутомерия, связанная с миграцией атома водорода между атомами азота в имидазольной цикле.

Мочевая кислота является двухосновной кислотой, с водными растворами щелочей она образует кислые и средние соли, которые называются уратами. В гидроксиформе мочевая кислота вступает в реакции нуклеофильного замещения, так, с РОСl3 образует 2,6,8-трихлорпурин, который широко используется в синтезе производных пурина - аденина, гуанина, гипоксантина, ксантина. При нагревании мочевой кислоты с азотной кислотой с последующим прибавлением к реакционной смеси аммиака появляется пурпурно-фиолетовое окрашивание, связанное с обарзованием аммонийной соли пурпурной кислоты, называемой мурексидом.

Гипоксантин и ксантин по химическим свойствам аналогичны мочевой кислоте. Они существуют в двух таутомерных формах - лактамной и лактимной. Подобно мочевой кислоте, эти соединения образуют соли со щелочами. Наряду с этим, гипоксантин и ксантин обладают слабо выраженными основными свойствами и образуют соли с сильными минеральными кислотами, то есть они амфотерны. Гипоксантин и ксантин широко распространены в растительном и животном мире. Важное значение в фармации имеют N-метильные производные ксантина - теофиллин (1,3-диметилксантин), теобромин (3,7-диметилксантин) и кофеин (1,3,7-триметилксантин). Теофиллин, теобромин и кофеин получают из природного сырья или синтетически - метилированием ксантина. Теофиллин и теобромин являются амфотерными веществами. Их кислотные свойства обусловлены подвижностью атома водорода в NН-фрагмента молекулы, основные - наличием пиридинового атома азота. Кофеин проявляет только слабые основные свойства.

Важнейшими аминопроизводными пурина являются аденин (6-аминопурин) и гуанин (2-амино-6-гидроксипурин), входящие в состав нуклеиновых кислот в качестве пуриновых оснований. Гуанин существует в двух таутомерных формах - лактамной и лактимной. Более устойчива лактамная форма, в виде которой гуаниновый фрагмент находится в нуклеиновых кислотах.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И УПРАЖНЕНИЯ

Напишите структурные формулы следующих соединений: а) гипоксантин, б) ксантин, в) мочевая кислота, г) аденин, д) гуанин, е) теофиллин, к) теобромин, л) кофеин. Назовите их по систематической номенклатуре.

Назовите следующие соединения:



Напишите схему получения 8-метилпурина из 4,5-диаминопиримидина.

Напишите схемы реакций, подтверждающих амфотерный характер пурина.

Напишите схемы реакций, доказывающих наличие в мочевой кислоте пиримидинового и имидазольного циклов. Назовите продукты.

Приведите схемы таутомерных превращений ксантина, гипоксантина.

С помощью каких реакций можно доказать амфотерный характер ксантина и гипоксантина?

Объясните, почему мочевая кислота двухосновная, а не трехосновная. Напишите схемы получения солей мочевой кислоты.

Напишите схемы химических превращений, позволяющих превратить а) моче-вую кислоту в пурин и б) аденин в гипоксантин.

Приведите схемы реакций, подтверждающих амфотерный характер теофиллина, теобромина.

Напишите уранения реакции, позволяющие осуществить следующие химические превращения:

 Nа

POCl₃ Н 4