Редкие формы гестозов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гестоз - это патологические состояния, проявляющиеся только во время беременности, связанные с ней и исчезающие после ее окончания. Гестоз можно также назвать осложнением беременности. Различают ранние гестозы (токсикозы), они обычно наблюдаются в первом триместре беременности (рвота беременных, птиализм) и поздние (водянка беременных, нефропатия, преэклампсия, эклампсия). Отдельно выделяют редкие формы гестозов:

1. Внутрипеченочный холестаз беременных

2. Острый жировой гепатоз беременных.

3. Дерматозы беременных.

4. Тетания беременных.

5. Бронхиальная астма беременных.

6. Артропатия и остеомаляция беременных.

7. Хорея беременных.

8. Ринит беременных.

9. Невропатия и психопатия беременных

Обозначение «редкие» весьма условно, т.к., например, артропатия беременных или дисфункция лонного сочленения по данным различных авторов встречается у 0,2 - 56% беременных женщин, т.е. довольно часто [5,11]. Однако эта патология нередко остается без должного внимания и лечения. Бронхиальная астма беременных расценивается врачами, как дебют обычной бронхиальной астмы, что не позволяет проводить правильное этиопатогенетическое лечение. Это же в равной степени относится и к риниту беременных. Проявлясь типичной триадой симптомов, вазомоторный ринит беременных значительно ухудшает качество жизни женщин, а период гестации вносит ограничения в перечень используемых лекарственных средств и физиотерапевтических методов купирования этой патологии.

Еще меньше известно врачам акушерам-гинекологам о таких осложнениях беременности, как хорея беременных, невропатия беременных. Эти заболевания требуют совместного наблюдения с неврологом, однако первые жалобы пациентка предъявляет именно акушеру гинекологу.

В последнее десятилетие в практике врачей все чаще встречаются гепатозы беременных, различные формы которых имеют много общих симптомов, однако их течение, осложнения и прогноз для беременной и плода могут быть весьма серьезны. Патология печени во время беременности может иметь различную природу (см. рис.3). Внутрипеченочный холестаз беременных (ВБХ) - наиболее часто встречающаяся форма патологии печени у беременных связанная с беременностью. Ввиду слабо выраженной клинической симптоматики ВХБ легкой степени эта патология не привлекает к себе достаточного внимания клиницистов и зачастую расценивается как вариант нормального течения беременности. По этой причине ВХБ вовремя не диагностируется, и, следовательно, беременная не получает своевременного и адекватного лечения, что, в свою очередь, может привести к серьезным осложнениям у плода и новорожденного. ВХБ значительно повышает риск недоношенности, РДС, гипоксии плода, способствует развитию и проявлению ряда других заболеваний у матери.

Острый жировой гепатоз беременных (ОЖГБ) является одним из самых тяжелых осложнений беременности, приводящих к высокой материнской и перинатальной смертности. Данная патология встречается редко, в связи с чем знания подавляющего большинства акушеров-гинекологов, работающих как в женских консультациях, так и в родильных домах общего профиля, об этом заболевании крайне недостаточны, чем и обусловлены проблемы его диагностики и лечения. Учитывая схожесть клинических проявлений ОЖГБ с различными инфекционными заболеваниями, больные чаще направляются в инфекционные больницы, что приводит к несвоевременному оказанию адекватной помощи таким пациенткам.

Т.о. ввиду редкой встречаемости, своевременная диагностика этих редких осложнений беременности, а также выработка правильной тактики дальнейшего лечения и ведения беременности по-прежнему вызывает трудности у врачей акушеров-гинекологов. Именно поэтому тема редких гестозов остается весьма актуальной.

Целью данной работы является выявление предрасполагающих факторов и причин развития перечисленных заболеваний, детальное изучение патогенеза и клинической картины, влияние на течение беременности и плод, а также освещение методов диагностики и лечения.

HELLP-синдром -- редкое осложнение гестоза, название которого складывается из первых букв основных клинических проявлений: Н - Hemolisis (гемолиз), EL -- Elevated liver enzymes (повышение уровня ферментов печени), LP -- Low platelets count(тромбоцитопения). Еще в 1893 г. G. Schmorl описал характерную клиническую картину данного синдрома, а термин HELLP-синдром впервые предложил L. Weinstein (1985), связывая приведенные нарушения с тяжелой формой преэклампсии и эклампсии. В литературе встречаются и более ранние описания триады симптомов, характерной для HELLP-синдрома. Так Goodlin R.C., описывая этот симптомокомплекс, выделил его как отдельную форму под названием " EPH гестоз тип В". T.H.Kirschbaum предположил, что HELLP-синдром имеет чисто метаболическую природу и не связан с артериальной гипертензией

HELLP-синдром осложняет течение 0,1 - 0,6% беременностей. При тяжелой преэклампсии-эклампсии HELLP-синдром встречается от 4 до 12% случаев [Сав] и характеризуется высокой материнской (4,0%) и перинатальной (75 на 1000) смертностью [макац]. HELLP-синдром развивается в III триместре беременности с 27-й по 39-ю неделю, чаще при сроке 35 недель, у 25--30% женщин состояние прогрессирует в первые двое суток после родов. У 15 % больных симптомы HELLP-синдрома возникают при отсутствии артериальной гипертензии.

В патогенезе HELLP-синдрома основная роль отводится развитию эндотелиоза с нарушениям синтеза простациклинов, вазодилататоров и ингибиторов агрегации тромбоцитов. Полагают, что в развитии этого процесса важную роль играют аутоиммунные реакции. В сыворотке пациенток с HELLP-синдромом обнаруживаются не только антитромбоцитарные, антиэндотелиальные, но и другие аутоантитела.

Помимо аутоиммунного повреждения эндотелия в патогенезе HELLP-синдрома важную роль играет нарушение метоболизма липидов. При HELLP-синдроме отмечается повышение концентрации триглицеридов в липопротеидах средней плотности. Богатые триглицеридами ЛПСП также способны повреждать эндотелиальные клетки. Предполагают, что это генетически детерменированные явления.[ ]

Повреждение эндотелия увеличивает агрегацию тромбоцитов, вовлекая в этот процесс волокна коллагена, фибрин, IgG, IgM и систему комплемента. Разрушение тромбоцитов приводит к высвобождению тромбоксанов и нарушению равновесия тромбоксан-простациклиновой системы. Снижение продукции простациклина вызывает вазоконстрикцию в области плаценты. Это в свою очередь приводит к микроангиопатическим изменениям эндотелия, высвобождению плацентарного тромбопластина с поступлением его в материнский кровоток, что усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов. Развивается тромбоцитопения. Еще одним из основных симптомов НЕLLP-синдрома является гемолиз (микроангиопатическая гемолитическая анемия). Разрушение эритроцитов ведет к освобождению фосфолипидов и постоянной внутрисосудистой коагуляции - хроническому ДВС-синдрому. Хотя по мнению некоторых авторов связь HELLP-синдрома и ДВС-синдрома остается спорной, т.к. ДВС развивается только в 38% случаев HELLP-синдрома.[ ]

Блокада кровотока во внутрипеченочных синусах из-за отложения в них фибрина приводит к дегенерации печеночных клеток и повышению уровня печеночных ферментов. Нарушение кровотока и дистрофические изменения в гепатоцитах вызывают перерастяжение глиссоновой капсулы, что сопровождается типичными жалобами на боли в эпигастральной области и правом подреберье и может привести к развитию субкапсулярной гематомы печени и ее разрыву при незначительном механическом воздействии (потуги, пособие по Кристеллеру).

Клиническая картина характеризуется агрессивным течением и стремительным нарастанием симптомов. Часто лабораторные изменения, при HELLP-синдроме появляются задолго до появления жалоб и клинических проявлений Первоначальные проявления неспецифичны и включают головную боль, утомление, недомогание. Ранними клиническими симптомами HELLP-синдрома могут быть тошнота и рвота (у50-86% пациенток), боли в эпигастральной области (у 65-90%) и правом подреберье. Затем появляются рвота, окрашенная кровью, кровоизлияния в местах инъекций, нарастающие желтуха и печеночная недостаточность, судороги, кома. Нередко наблюдается разрыв печени с кровотечением в брюшную полость, при этом осложнении летальность может достигать 72%. HELLP-синдром может проявляться отслойкой нормально расположенной плаценты, сопровождающейся массивным коагулопатическим кровотечением и быстрым формированием печеночно-почечной недостаточности, отеком легких. При HELLP-синдроме часто наблюдаются задержка развития плода, преждевременные роды и высокая перинатальная смертность, которая обусловлена гипоксией плода и плацентарной недостаточностью. У новорожденных часто развиваются кровоточивость и мозговые кровоизлияния.

Дифференциальную диагностику проводят с острыми гепатитами, жировым гепатозом беременных, наследственной тромбоцитопенической пурпурой, акушерским сепсисом (см. табл.№4).

Лабораторные изменения максимально проявляются в послеродовом периоде, в это же время развертывается и полная клиническая картина HELLP-синдрома. Такие основные признаки, как тромбоцитопения и нарушение функции печени достигают при HELLP-синдроме максимума своего развития спустя 24-48 часов после родов. Важным является определение числа тромбоцитов, активности лактатдегидрогеназы и трансфераз, отражающей повреждение гепатоцитов и тяжесть гемолиза, билирубинемии. Отношение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы при HELLP-синдроме обычно около 0,55. Гемолиз проявляется наличием в мазке крови сморщенных и деформированных эритроцитов, полихромазией.

На аутопсии характерными являются полисерозит и асцит, двухсторонний эксудативный плеврит, множественные петехиальные кровоизлияния в брюшину и в ткани поджелудочной железы, почек, головного мозга и брюшины, интерстициальный отек легких и головного мозга; некрозы, субкапсулярные гематомы и, в некоторых случаях, разрывы печени.

Поскольку нет достоверных клинических и лабораторных критериев прогноза и течения заболевания, своевременная диагностика до сих пор остается проблемной. Высокая материнская заболеваемость и смертность обусловлена развитием ДВС-синрома, и увеличивается с увеличением интервала времени между постановкой диагноза и родоразрешением.

На сегодня акушерская тактика при выявлении HELLP -- синдрома сводится к немедленному родоразрешению путем кесарева сечения на фоне интенсивной терапии гестоза. Большинство авторов подчёркивают, что при установлении диагноза HELLP-синдрома беременность должна быть прервана, независимо от её срока, в течение 24 часов. Все остальные лечебные мероприятия являются подготовкой к родоразрешению. Параллельно проводится восполнение ОЦК с восстановлением микроциркуляции плазмазаменителями (гидроксиэтилированный крахмал, альбумин, свежезамороженная плазма). Проводится трансфузия тромбоцитарной и эритроцитарной массы, проводится дезинтоксикационная терапия путем проведения дискретного плазмафереза с замещением 100% ОЦП свежезамороженной плазмой. В послеродовом периоде некоторые авторы рекомендуют назначение кортикостероидов сразу после родов четырехкратно с 12-тичасовыми интервалами - 10, 10, 5, 5 мг. дексаметазона внутривенно. Консерватвная тактика ведения HELLP-синдрома себя не оправдала. Запоздалая диагностика и отсроченное активное вмешательство обычно приводит к летальному исходу.

Внутрипеченочный холестаз беременных (желтуха беременных, острый холестаз беременных) (ВХБ) характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и/или обструкции внепеченочного билиарного тракта. Он возникает в результате нарушения механизма образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов или при повреждении внутрипеченочных протоков. ВХБ в литературе еще называют идиопатическим внутрипеченочным холестазом или гепатозом беременных. Внутрипеченочный холестаз беременных является наиболее частой патологией печени во время беременности. Хотя ВХБ нередко не считается серьезной медицинской проблемой в виду хорошего прогноза для матери, клинические исследования указывают на его связь с преждевременными родами (19%-60%), мертворождением (1%-2%) и дыхательными расстройствами у плода (22%-33%) [2].

Впервые симптомы ВХБ были описаны в 1883 г. Ф. Алфелдом, но лишь в 1952 году скандинавские клиницисты выделили и подробно описали его. Это транзиторная печеночная дисфункция, которая может развиться на любом сроке беременности, но чаще возникает в III триместре и проходит через 1 - 3 недели после родов. Частота ВХБ определяется географическими и этническими различиями и колеблется от 0,1 до 1,5% случаев среди беременных в Европе, Северной Америке и в Австралии и от 9,2 до 15,6 % - в южноамериканских странах, что свидетельствует о влиянии генетических факторов на патогенез заболевания. Риск возникновения ВХ у беременных старше 39 лет в 3 раза выше по сравнению с женщинами моложе 30 лет. Многоплодная беременность, в свою очередь, также повышает риск ВХБ в 5 раз. Важную роль играют наследственная предрасположенность и гормональные факторы. Данный факт подтверждается тем, что заболевание часто носит семейный характер и развивается у близких родственников, причем у некоторых из них ранее отмечались эпизоды кожного зуда при приеме пероральных контрацептивов. У членов семьи беременных, больных холестазом, антигены тканевой совместимости HLA-B8 и HLA-Bwl6 обнаруживают чаще, чем в популяции [6].

Заслуживает внимания теория, согласно которой останавливать ток желчи при нормальной беременности может избыточная продукция эстрогенов. Это подтверждается развитием ВХБ в период наивысшей гормональной концентрации и его исчезновением через несколько суток после рождения ребенка в связи с исчезновением плацентарных гормонов. В пользу роли гормональных факторов свидетельствуют рецидивы кожного зуда при повторных беременностях, а также в связи с менструациями и приемом эстрогенов. Эстрогены способствуют атонии желчевыводящих протоков. Конъюгаты эстрогенов в печени подавляют захват желчных кислот из крови через блокирование транспортных печеночных белков: Na+-зависимого таурохолата и органического аниона. После выхода производных эстрогена в желчь через протеин мультилекарственной резистентности 2 они оказывают подавляющее воздействие на белок (экскреторный насос желчных кислот), обеспечивающий их транспорт из гепатоцита в билиарный канал. Метаболиты прогестерона: прегналон и прегнандиол соединяются в печени с сульфатом, глюкуроновой кислотой и дополнительно с N-ацетилглюкозамином. В настоящее время механизмы нарушения метаболизма прогестерона до конца не изучены, известно лишь, что у женщин с ВХБ повышение содержания в крови его метаболитов сочетается со снижением их экскреции с желчью и калом. Таким образом, беременность, играет роль триггерного фактора - известно, что к концу нормальной беременности содержание эстрогенов в организме увеличивается в 1000 раз.

Считается также, что перенесенные ранее заболевания печени, особенно вирусные гепатиты, способствуют развитию ВХБ. Таким образом выделяют следующие фактора риска развития ВХБ:

* многоплодная беременность

* отягощенный семейный анамнез

* наличие ВХБ во время прошлой беременности

* перенесенные ранее вирусные гепатиты

В период беременности существенно возрастает нагрузка на печень в связи с изменением углеводного, жирового и белкового обмена, усиливается инактивация стероидных гормонов, несколько снижается дезинтоксикационная функция. Поэтому даже при физиологически протекающей беременности можно выявить некоторые отклонения при проведении клинического и лабораторного исследований функции печени. В III триместре физиологической беременности имеет место слабовыраженный холестаз. Уровень билирубина и активность сывороточных трансаминаз - аланаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) - сохраняются в пределах нормы; концентрация альбумина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке снижается. При ВХБ имеет место внутрипеченочный холестаз с изменением реологических свойств желчи, происходит поступление желчи в кровь. В основе формирования клинических симптомов ВХБ лежат три фактора:

* избыточное поступление желчи в кровь и ткани;

* уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;

* воздействие компонентов желчи и ее токсических метаболитов на печеночные клетки и канальцы.

Клинически легкая форма ВХБ проявляется кожным зудом, возникающим чаще в ІІІ триместре беременности, а иногда в более раннем сроке. Причем это не сопровождается патологическими изменениями на коже. Общее состояние пациентки не ухудшается. Кожный зуд обычно предшествует появлению желтухи. При более тяжелых формах отмечаются слабость, сонливость, раздражительность, нарушение сна, тупые боли в правом подреберье, стойкие запоры, мучительная изжога, интенсивность которой нарастает с увеличением срока беременности. Возможно развитие диспепсии (тошнота, редко рвота, тяжесть после еды, чувство быстрого насыщения). Моча тёмного цвета, кал обесцвечивается. Объективно, кроме желтухи, на коже могут определяться следы от расчесывания. При осмотре больные заторможены, вялы, апатичны; при отсутствии адекватной терапии постепенно нарастают явления энцефалопатии. Кроме того, для ВХБ характерны симптомы, связанные с недостатком желчи в просвете кишечника и нарушением всасывания жиров - стеаторея, похудание, дефицит жирорастворимых витаминов. Возможны кровотечения в результате дефицита витамина К. После родов симптомы постепенно регрессируют. Зуд исчезает через 1-2 нед., уровень щелочной фосфатазы и холестерина нормализуется к концу 1 месяца после родов. При последующих беременностях заболевание обычно рецидивирует, однако тяжесть и время появления ВХБ варьируют у одних и тех же больных.

Диагностическим критерием для ВХБ является сочетание зуда, неповрежденной кожи с повышенным уровнем печеночных трансаминаз и/или жирных кислот. К специфическим маркерам ВХБ относят повышение в крови уровней у-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы, холестерина, прямого билирубина, жирных кислот (особенно глицин- или тауринконъюгированных). Увеличение в крови более чем в 1,5 раза соотношения холевой и ксенодезоксихолевой кислот рассматривается некоторыми специалистами как свидетельство ВХБ [6]. Активность ЩФ повышается преимущественно за счет термолабильного (печеночного) изофермента. В противоположность этому нормальная беременность протекает с повышением термостабильной (плацентарной) фракции. Активность трансаминаз чаще всего бывает нормальной или слегка повышенной, хотя иногда может повышаться значительно. Чаще наблюдается повышение уровня АЛТ и АСТ в 2-3 раза, однако в некоторых случаях он может повышаться в 8-10 раз. В диагностике патологии печени при беременности иногда применяют коэффициент де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ). При гепатитах и гепатозах беременных он существенно ниже контрольных. Протромбиновое время увеличивается в связи с дефицитом витамина К. Расширение внутрипеченочных желчных ходов, изменение акустической плотности печени по данным УЗИ могут служить косвенными признаками холестаза.

При морфологическом исследовании ткани печени видны минимальные изменения в виде признаков центролобулярного холестаза (наличие желчных тромбов и расширение желчных капилляров, желчный пигмент в гепатоцитах). Некробиотические, воспалительные изменения в большинстве случаев отсутствуют. Электронно-микроскопически выявляются типичные изменения, свойственные внутрипеченочному холестазу (расширение желчных капилляров, потеря микроворсинок, скопление пигмента в цитоплазме клеток).

Дифференциальный диагноз ВХБ следует проводить с заболеваниями кожи, аллергическими реакциями, абдоминальными стриями (в случаях, когда зуд - единственное проявление), HELLP-синдромом, гестозом второй половины беременности, острой жировой дистрофией печени, острыми и хроническими гепатитами различной этиологии, наследственными заболеваниями печени (гемохроматоз, дефицит a-1-антитрипсина, болезнь Вильсона).

Прогноз: ВХБ может серьезно ухудшить плацентарный клиренс фетальных жирных кислот и привести к их опасному накоплению у плода и новорожденного, что существенно повышает риск развития РДС у новорожденного (cм. табл.1). Относительно прогноза для матери большинство авторов придерживаются мнения, что холестаз, как правило, не сопровождается серьезными осложнениями. В то же время при тяжелых формах ВХБ из-за возникающего дефицита витамина К роды могут осложниться выраженным послеродовым кровотечением. У женщин с холестазом беременных чаще развиваются воспалительные послеродовые заболевания

Лечение: Во многих странах, несмотря на многочисленные исследования высокого риска внутриутробной гибели плода, клиницисты предпочитают выжидательную (в плане родоразрешения) тактику с тщательным наблюдением [3]. С этой целью проводят еженедельные кардиотокографию, мониторинг уровней ЖК, трансаминаз, билирубина, ЩФ, ГГТП, а также других показателей, характеризующих функциональное состояние печени. С целью пролонгирования беременности и уменьшения риска внутриутробной гибели плода осуществляют лечение холестаза. Важное значение придают рациональному питанию с ограничением содержания жиров и увеличением белков (до 120 г/сут), использованию продуктов питания, обогащенных липотропными ферментами (овсяная и гречневая каши, творог), витаминами группы В, линолевой, фолиевой кислотами. Назначают энтеросорбенты,антациды, желчегонные, антиоксиданты, гепатопротекторы( Хофитол). Уродезоксихолиевую кислоту применяют в дозе 600-1000 мг/сут с однократным (перед сном) или дробным приемом. Вит.К используютдля профилактики кровотечения. При необходимости добавляется дезинтоксикационная терапия. При ухудшении состояния плода показано досрочное роодоразрешение.

Острый жировой гепатоз беременных (синдром Шихана, острая жировая дистрофия печени) (atrophia heratis blava acuta) это очень редкая форма гестоза, при которой происходит жировое перерождение и атрофия печени и характеризуется агрессивным течением и высокой летальностью. Первое упоминание об острой жировой дистрофии печени у женщины, умершей в послеродовом периоде, относится к 1857 г. ОЖГБ как нозологическая форма был впервые описан в 1940 г. H. L. Sheehan , который назвал это заболевание острой желтой акушерской атрофией печени и дал его подробное описание. Летальность при ОЖГБ, согласно первым сообщениям, составляла 90-100%. Своевременная диагностика названного заболевания и правильно выбранная тактика лечения (безотлагательное родоразрешение) позволяют значительно снизить показатели материнской летальности. Однако даже при этих обстоятельствах она остается очень высокой и составляет, по данным разных исследователей, от 8 до 33% (в среднем 25%) . Очень высокой остается и перинатальная смертность (76,9 %) [10]. ОЖГБ относится к редко встречающейся патологии, он встречается в 0,0075% беременностей. Следует подчеркнуть, что появление желтухи и диспептического синдрома нередко становится основанием для госпитализации этих пациенток в инфекционный стационар с подозрением на вирусный гепатит. Таким образом, часть беременных женщин с ОЖГБ в первую очередь попадают в поле зрения инфекционистов.

Этиология и патогенез ОЖГБ до настоящего времени недостаточно изучены. Согласно современным представлениям, ОЖГБ относят к митохондриальным цитопатиям, при которых жировое перерождение печени является признаком системной патологии митохондрий, поражающей также почки, мышцы, нервную систему, поджелудочную железу, сердце. В митохондриях происходят все реакции преобразования и накопления энергии, кроме расщепления углеводов. Реакции окислительного фосфорилирования сопровождаются расщеплением жирных кислот и синтезом АТФ. Этот процесс требует участия специфических ферментов (3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот). Вероятно, что недостаточность указанных ферментов, обусловленная генетически, лежит в основе развития ОЖГБ. Были проведены исследования среди женщин с ОЖГБ, их мужей и новорожденных,показавшие, что развитие данного осложнения в течение беременности может быть связано со встречающейся у этой категории женщин гетерозиготностью по генному дефекту, вызванному появлением мутантного гена, ответственного за возникновение 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназной недостаточности [1].

Кроме того были проведены исследования состояния иммунного статуса при ОЖГБ, которые выявили, что по мере прогрессирования тяжести гепатоза отмечены выраженные проявления иммуносупрессии: снижение числа цитотоксических Т-лимфоцитов, повышение количества В-клеток и натуральных киллеров, снижение уровня IgG, гиперглобулинемия IgM. ОЖГБ сопровождается циркуляцией в крови провоспалительных цитокинов. Это свидетельствует о важной роли цитокинового баланса в пато- и иммуногенезе заболевания [11]. К предрасполагающим факторам относится прием гепатотоксических препаратов.

Основой патогенеза ОЖГБ является жировое перерождение гепатоцитов. Это клинически проявляется тяжелой печеночно-клеточной недостаточностью, геморрагическим синдромом, обусловленным диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови, и поражением почек. Клинические проявления ОЖГБ разнообразны. Встречаются случаи со скудной клинической симптоматикой, с желтухой и без нее, а также варианты клинического течения, при которых заболевание протекает бурно, неумолимо прогрессирует, приводя к развитию острой печеночно-почечной недостаточности, развитию ДВС-синдрома и гибели беременной женщины и ее ребенка. Наиболее типичен вариант течения заболевания, при котором первые признаки заболевания появляются чаще всего между 30-й и 38-й неделей беременности, однако ОЖГБ может развиваться и раньше. В клиническом течении заболевания выделяют три стадии.

Первая дожелтушная стадия, когда на фоне вялотекущего гестоза обнаруживаются такие признаки, как слабость, вялость, тошнота, рвота, чувство дискомфорта или боль в животе, чаще в эпигастральной области. Одновременно возникает изжога, вначале кратковременная, перемежающая, затем все более продолжительная и чрезвычайно интенсивная. Изжога сопровождается болью по ходу пищевода, усиливается не только при прохождении плотного пищевого комка, но и при глотании жидкости. Патоморфологической основой этого симптома, по данным вскрытия, является эрозирование или изъязвление слизистой оболочки пищевода при развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Вторая стадия развития ОЖГБ - это появление желтухи, когда риск тяжелых осложнений для матери и плода резко возрастает. Желтуха обычно интенсивная, но может быть умеренно выражена. Изжога, достигнув максимального развития, нередко завершается рвотой «кофейной гущей», после чего может наступить временное облегчение. Появление рвоты с примесью гематина - важный признак, на основании которого возможно заподозрить данную патологию беременности. Течение заболевания может сопровождаться развитием эзофагита. Примерно у половины больных появляется асцит, видимо, в результате возникновения портальной гипертензии.

Терминальная стадия развития ОЖГБ характеризуется прогрессирующей печеночной недостаточностью, при этом энцефалопатия не приводит к сколько-нибудь длительному выключению сознания, сопор сменяется полным восстановлением сознания. При ОЖГБ практически всегда течение болезни осложняется почечной недостаточностью той или иной степени. По мере прогрессирования почечно-печеночной недостаточности может произойти внутриутробная гибель плода, развивается тяжелый ДВС-синдром с кровотечениями, кровоизлияниями во внутренние органы.

В большинстве случаев заболевание сопровождается лейкоцитозом (описаны случаи гиперлейкоцитоза), умеренной тромбоцитопенией, при развитии кровотечения снижается уровень гемоглобина и эритроцитов. Характерны гипопротеинемия, гипофибриногенемия, гипербилирубинемия за счет прямой фракции, резкое снижение уровня антитромбина III, снижение протромбинового индекса (как результат резкого снижения белково-синтетической функции печени), при этом уровень аланиновой аминотрансферазы, как правило, невысок и в подавляющем большинстве не превышает трех-десяти норм. ОЖГБ свойственно развитие гипогликемии, гипераммонеми и метаболического ацидоза.

При гистологическом исследовании обращает на себя внимание яркий желтый цвет печени, обусловленный жировым перерождением гепатоцитов. Гепатоциты набухшие, с мелкими и крупными каплями жира и центрально расположенными ядрами. Печеночная архитектоника не нарушена. Поражение других органов выражается в жировой инфильтрации почек, поджелудочной железы и сердца. Характерны также признаки резкого нарушения внутрисосудистого свертывания в виде выраженного геморрагического синдрома (кровоизлияния во всех органах, гемоторакс, гемоперитонеум, малокровие внутренних органов, острые язвы пищевода, желудка и др.).

Прогноз и исходы при ОЖГБ очень серьезны как для матери, так и для ребенка. Смерть обычно вызвана синдромом ДВС, профузным кровотечением и печеночно-почечной недостаточностью [7]. Успех лечения определяется прежде всего своевременным распознаванием этого заболевания и ранним родоразрешением, а также совершенствованием методов интенсивной терапии (именно данные мероприятия привели в последние десятилетия к увеличению показателей выживаемости).

Часто больные с ОЖГБ поступают в инфекционный стационар с подозрением на вирусный гепатит, поэтому дифференциальный диагноз в первую очередь проводится с острыми вирусными гепатитами (ОВГ) различной этиологии. Изжога и боль при глотании по ходу пищевода не свойственны вирусным гепатитам. При тяжелом течении желтушной стадии вирусных гепатитов характерно развитие своеобразной энцефалопатии, которая при прогрессировании болезни приводит к развитию комы и утрате сознания. Острый вирусный гепатит редко сочетается с гестозом, для него не свойственно развитие острой почечной недостаточности. Изменения биохимических показателей при остром вирусном гепатите характеризуются значительным повышением уровня АЛТ, который может достигать 30-100 норм и выше, часто изменена тимоловая проба, при этом в крови определяются маркеры, позволяющие определить этиологию вирусного гепатита (НВsAg, анти-HВcIgM, анти-HDVIgM и IgG, анти-HCV, анти-HAVIgM, анти-HEV и др.). Острому вирусному гепатиту не свойственны лейкоцитоз, тромбоцитопения и гипопротеинемия. Исключение ОВГ является первостепенной задачей, поскольку терапевтическая тактика при ведении беременных женщин, больных ОВГ и ОЖГБ, диаметрально противоположна и направлена на сохранение беременности в разгаре ОВГ и на немедленное родоразрешение при ОЖГБ. Т.о. можно выделить следующие основные положения, способствующие правильной установке диагноза ОЖГБ:

· При любом нарушении функции печени, развившемся в III триместре беременности, врач обязан заподозрить ОЖГБ.

· Диагноз ОЖГБ основывается на комплексе клинических (слабость, вялость, тошнота, нарастающая изжога, рвота с примесью гематина, чувство дискомфорта или боли в животе, желтуха, энцефалопатия, не приводящая к утрате сознания, олиго- или анурия) и лабораторных показателей (гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ незначительное или в три-десять раз, лейкоцитоз, тромбоцитопения, гипопротеинемия, гипогликемия, повышение уровня мочевины и креатинина, снижение уровня протромбинового индекса).

· Диффузное повышение эхогенности печени при УЗИ органов брюшной полости (нормальная сонограмма не исключает диагноза ОЖГБ).

· Для уточнения диагноза возможно проведение прижизненной чрезкожной пункционной биопсии печени, однако использование этого метода ограничено в связи с тяжестью состояния пациенток (развитием синдрома ДВС и печеночной недостаточности), а также в связи с недостаточным распространением этого метода диагностики как в инфекционных, так и в акушерских клиниках.

· Существенным моментом диагностики ОЖГБ является почасовое наблюдение за изменениями показателей крови, особенно свертывающей системы; для этого могут быть использованы распространенные доступные тесты, а не только сложные исследования со многими параметрами.

· Необходим анализ крови на маркеры вирусных гепатитов

Основным элементом тактики лечения является как можно более быстрое и бережное родоразрешение с последующим комплексом лечебных мероприятий, направленных на коррекцию существующих расстройств различных органов и систем, в первую очередь, печеночно-почечной недостаточности, синдрома ДВС, отека-набухания вещества головного мозга и др. Только быстрая постановка диагноза и безотлагательное родоразрешение позволяют улучшить прогноз этого заболевании как для матери, так и для ребенка.

Дерматозы беременных -- это группа различных кожных заболеваний, которые возникают при беременности и проходят после ее окончания. Нередко повторяются при каждой последующей беременности. Изменения на коже, которые могут возникать во время беременности, весьма многообразны как по проявлениям, так и по механизмам развития. Условно их можно разделить на 3 группы:

· стигмы беременности (хлоазма, меланоз беременных)

· болезни кожи, часто регистрируемые при беременности (стрии беременности, гипнргидроз, гипертрихоз, ониходистрофии и т.д.)

· собственно дерматозы беременных (герпетиформное импетиго, папулезный дерматит, герпес, пруриго Бенье, папулезная крапивница, зуд, иммунный прогестероновый дерматит)

Наиболее частой формой дерматозов является зуд беременных (pruritus gravidarum), встречается с частотой 1:150 [&]. Он может ограничиваться областью вульвы, может распространяться по всему телу. Зуд может быть мучительным, вызывать раздражительность, нарушение сна. Расчесы могут инфицироваться. Зуд беременных необходимо дифференцировать с патологическими состояниями, сопровождающимися зудом (сахарный диабет, грибковые заболевания кожи, трихомониаз, аллергические реакции, поражения печени). Для снижения степени выраженности зуда местно применяют кварцевое облучение в субэритемных дозах, мазь с антигистаминными препаратами, анестезином, ментолом, а в более тяжелых случаях - с преднизолоном или гидрокортизоном; с целью десенсибилизации - витаминотерапию препаратами группы В и С, антигистаминные препараты и др. Для снижения реактивности центральной нервной системы назначают седативные препараты, лучше фитопрепараты.

Наиболее опасное, но редко встречающееся герпетиформное импетиго (impetigo herpetiformis). По мнению многих исследователей это форма пустулезного псориаза, ассоциированного с гестацией. Развивается обычно в последнем триместре, высокой частотой мертворождений и смертностью в родах до 80% [&]. Клинически характеризуется появлением в паховых и других складках эритематозных пятен, быстро превращающихся в стерильные пустулы, которые увеличиваются по периферии и сливаются. Иногда процесс сопровождается вегетацией и кондиломатозным разрастанием. Могут поражаться слизистые оболочки вплоть до пищевода, где образуются эрозивные участки. Кожным высыпаниям сопутствуют лихорадка, озноб, артралгии, рвота, диарея; прогрессирует общая потеря массы тела, возникают судороги, прострация. Характерны тяжелые общие явления -- длительная или интермиттирующая лихорадка септического типа, ознобы, артралгии, рвота, диарея, прогрессирует общая потеря массы тела, возникают судороги, нарушается сознание. Зуд, как правило, отсутствует. Гистологические изменения соответствуют таковым при пустулезном псориазе. Для лечения используют препараты кальция, витамин D2, дигидротахистерол, глюкокортикоиды; местно -- теплые ванны с раствором калия перманганата, вскрытие пустул, дезинфицирующие мази. При отсутствии успеха или недостаточной эффективности лечения беременность следует прервать.

Папулезный дерматит беременных (дерматит Спанглера) встречается с частотой до 0,03[&]. Заболевание может развиться в любом периоде гестации. Клиническая картина характеризуется приступообразным появлением зудящих красноватых папул, генерализованных или группирующихся, сопровождающихся сильным расчесыванием. Папулы проходят полный цикл развития за 7-10 дней, оставляя гиперпигментацию При последующих беременностях заболевание часто рецидивирует. Гистопатологические изменения характеризуются паракератозом, акантозом, периваскулярной лимфогистиоцитарной инфильтрацией с примесью полиморфонуклеаров и эозинофилов. Для лечения применяют кортикостероиды местно, в тяжелых случаях перорально.

Пруриго беременных Бенье возникает обычно в последнем триместре и характеризуется появлением мелких зудящих экскориированных папул на разгибательных поверхностях конечностей, тыльной стороне кистей и стоп, иногда на спине, груди, плечах. После родов высыпания исчезают, оставляя длительно существующую гиперпигментацию. Для лечения применяют антигистаминные препараты и наружные противозудные мази и кремы.

Папулезная крапивница беременных встречается с частотой 1:200 [&]. Заболевание характеризуется сильным зудом и наличием эритематозно-уртикарных папул и бляшек, иногда пузырьков, которые имеют тенденцию к возникновению в конце последнего триместра. Локализация очагов - живот, бедра, реже ягодицы и верхние конечности; интактными всегда остаются верхняя часть туловища и лицо. Высыпания не сопровождаются общими симптомами. Гистопатологически обычно обнаруживаются спонгиоз, паракератоз, отек дермы и лимфогистиоцитарный инфильтрат. На течение беременности особого влияния не оказывает. Терапия ограничивается местными стероидами и антигистаминными препаратами.

Герпес беременных, встречающийся с частотой 1:1700, представляет собой тяжелый дерматоз, развивающийся в любом периоде гестации. Высыпания в виде воспалительных папул, бляшек, пузырьков и пузырей появляются на любом участке кожного покрова, иногда принимая весьма распространенный характер. Спонтанно разрешаясь, очаги рецидивируют к моменту родов и даже могут персистировать в послеродовом периоде. Без лечения герпес беременных может осложняться преждевременными родами или мертворождением. При последующих беременностях заболевание вновь возникает, но в более ранние сроки и с большей тяжестью. При изучении HLA-системы у таких пациенток установлена высокая частота DR3- и ОК4-антигенов [&]. Лечение герпеса беременных сводится к системному применению кортикостероидов и антигистаминных препаратов.

Иммунный прогестероновый дерматит беременных встречается очень редко. Клинические проявления представляют собой фолликулярные и нефолликулярные папулопустулезные элементы с локализацией преимущественно на конечностях и ягодицах. Высыпания возникают в I триместре. Беременность в таких случаях часто заканчивается спонтанным абортом. В анализах крови эозинофилия, поликлональная гиперглобулинемия, увеличение СОЭ, высокие уровни сывороточного гистамина и р-эстрадиола плазмы. Гистопатологические изменения: акантоз, фокальный спонгиоз, внутриэпидермальныеэозинофильные абсцессы, периваскулярные инфильтраты. Доказан иммунный прогестероновый механизм возникновения дерматоза. Диагностику и лечение необходимо осуществлять совместными усилиями гинеколога, эндокринолога и дерматолога.

Тетания беременных (tetania gravidarum) - заболевание, в основе которого лежит снижение функции паращитовидных желез и, как следствие, нарушение обмена кальция. Это крайне редкое осложнение беременности, послеродового периода и периода лактации.

Паратгормон - один из основных регуляторов кальциевого обмена в организме. Вырабатывается паращитовидными железами, секреция гормона находится под влиянием изменений уровня кальция крови. Снижает выделение кальция и увеличивает выделение фосфора из организма с мочой, действуя на канальцы почек. Способствует поступлению кальция и фосфата из костей в кровь. Опосредованно усиливает всасывание кальция в кишечнике. Кроме того, паратгормон оказывает влияние на обмен магния.

Содержание паратгормона в сыворотке здоровых людей составляет от 8 до 76 нг/л. Норма содержания общего кальция в сыворотке крови составляет 2,25-2,55 ммоль/л (9-10 мг/100 мл), а ионизированного -- 1,0-1,5 ммоль/л (в среднем 4,8 мг/100 мл). В плазме кальций связывается белками крови, в основном альбуминами. Снижение кальция в сыворотке крови ниже 2 ммоль/л (8 мг/100 мл) приводит к стимуляции высвобождения паратгормона. Концентрация неорганического фосфора в крови колеблется от 1 до 2 ммоль/л и составляет в среднем 1,13 ммоль/л (3,5 мг/100 мл), концентрация его ионизированной фракции составляет 0,61 ммоль/л (1,9 мг/100 мл). Около 2/3 фосфора плазмы представляют его органические соединения, в основном фосфолипиды [7].

При беременности общее содержание кальция в сыворотке падает из-за снижения уровня сывороточного альбумина, однако уровень свободного кальция не меняется, уровень ПТГ во время беременности как правило незначительно снижается. Экскреция кальция с мочой у беременных составляет 7,5 ммоль/сут (300 мг/сут), что в 3 раза выше, чем у небеременных. Причиной выраженного увеличения абсорбции кальция в кишечнике, снижения уровня ПТГ и гиперкальциурии служит повышенный уровень активной формы витамина D - 1,25(OH)2D3, в образовании которой принимает участие плацента [8].

Некоторые исследователи полагают, что тетания у беременных чаще всего развивается на фоне существовавшей до беременности скрытой гипофункции паращитовидных желез. Изменения обмена веществ при тетании очень характерны, особенно изменения минерального обмена, белкового и кислотно-щелочного равновесия. Наиболее характерно резкое падение содержания ионизированного кальция и способности кальция переходить в ионизированное состояние. Наряду с падением содержания кальция повышается содержание неорганического фосфора и ионов калия. Изменения кислотно-щелочного равновесия идут с явно выраженным алкалозом, сменяющимся на высоте приступа вследствие задержки кислых продуктов обмена ацидозом. Лабораторно выявляется снижение уровня Ca в сыворотке крови, повышение уровня ПТГ, снижение уровня неорганического фосфора.

Клинически заболевание проявляется судорогами мышц, чаще всего верхних конечностей («рука акушера»), реже -- нижних («нога балерины»), иногда мышц лица («рыбий рот» или картина тризма), в тяжелых случаях туловища и довольно редко -- гортани и желудка. Результатом выраженного гипопаратиреоза у матери является неадекватное снабжение кальцием плода, что может приводить к невынашиванию беременности, деминерализации скелета плода и субпериостальной резорбции, а также к вторичному гиперпаратиреозу у новорожденного.

Для лечения применяются паратиреоидин (паратиреокрин), препараты кальция, витамин D. При их неэффективности, а также при тяжелой форме заболевания показано прерывание беременности.

Бронхиальная астма беременных (asthma bronchialis gravidarum) - еще одна редкая форма гестоза, причиной развития которой является гипофункция паращитовидных желез с нарушением кальциевого обмена. Кроме того возникновениею бронхиальной астмы у беременных способствует физиологическое снижение иммунитета, повышение аллергической настроенности организма в связи с гормональными изменениями. Возникает это осложнение беременности редко, но протекает тяжело. Основные симптомы астмы беременных - это приступы удушья и хронический сухой кашель. Бронхиальную астму беременных следует дифференцировать с обострением бронхиальной астмы, существовавшей до беременности. Лечение включает препараты кальция, витамины группы D, седативные средства.

Остеомаляция беременных (osteomalacia gravidarum) - это редкая форма гестоза, так же связанная с нарушением фосфорно-кальциевого обмена и функции паращитовидных желез. В основе патогенеза лежит гиперпаратиреоз и гипокальциемия. Способствует развитию заболевания гиповитаминоз Д. В результате происходит декальцинация и размягчение костей скелета. В норме у беременных может быть остеомаляция хрящей полусуставов лонного сочленения, крестцово-подвздошного сочленения; в результате происходит расхождение суставных поверхностей от 0,5 до 0,9 см, что увеличивает размеры таза женщины перед родами и в родах. Расхождение суставных поверхностей более 0,9 см - патология. Как гестоз, различают истинную остеомаляцию и стертую форму, или артропатию. При истинной остеомаляции чаще всего поражаются кости таза и позвоночника, при этом отмечается болезненность костей и может наступить их деформация, в частности клювовидное выступание симфиза или мыса в полость таза, уменьшение межвертельного размера. Выраженные формы остеомаляции беременных встречаются очень редко. Такие состояния сопровождаются патологическими переломами и обездвиживанием. Лечение включает витамин Д, ультрафиолетовое облучение, препараты кальция, прогестерон. Выраженная остеомаляция беременных является показанием для прерывания беременности.

Чаще наблюдают стертую форму остеомаляции - артропатию беременных (симфизиопатию). В русскоязычной литературе используются следующие термины, характеризующие патологические изменения со стороны сочленений таза при беременности и после родов - симфизиопатия и сакроилеопатия, симфизит, расхождение и разрыв лонного сочленения. В зарубежной литературе для характеристики патологических состояний со стороны сочленений таза при беременности и после родов используется множество терминов: релаксация тазового кольца; опоясывающая тазовая боль; синдром релаксации таза; дородовая тазовая боль; лонно-крестцово-подвздошная артропатия; тазовая недостаточность; тазовая боль и нестабильность соединений таза и др. Указанные термины не всегда отражают суть патологического процесса, а поэтому многие авторы рекомендуют использовать термин дисфункция лонного сочленения (Symphysis pubis disfunction - SPD).

Частота дисфункции лонного сочленения по данным литературы колеблется от 0,12 до 56%. Такие большие колебания частоты ДЛС можно объяснить отсутствием единой дефиниции данного патологического состояния и недостаточным вниманием к данной патологии со стороны пациентов и врачей. В основе патогенеза заболевания лежит увеличение ширины лонной щели, в меньшей степени крестцово-подвздошных сочленений, что связано с разрыхлением тканей сочленения, растяжением связок. В ходе различных исследований были выявлены следующие факторы, предрасполагающие к развитию ДЛС:

· наследственная предрасположенность;

· тазовая боль при предыдущих беременностях;

· раннее менархе;

· применение оральных контрацептивов;

· многорожавшие;

· патология или травма таза и спины в анамнезе;

· отсутствие регулярных упражнений;

· чрезмерная подвижность.

Клиника дисфункции лонного сочленения характеризуется многими симптомами и признаками. Основными являются боли в области симфиза и тазового кольца, внизу живота и другой локализации. Заболевание начинается постепенно или внезапно во время беременности, в родах или после родов. С увеличением количества беременностей тяжесть клинической картины ДЛС возрастает. Тазовая боль чаще всего появляется в третьем триместре беременности, реже во втором триместре, редко в первом триместре, в родах и после родов. Наиболее часто боль локализуется в крестцово-подвздошных сочленениях и в области лона. при повторной беременности, как правило, боли возобновляются. Степень выраженности клинической картины во многом зависит от степени расхождения лонных костей, и, поэтому считается целесообразным различать три степени расхождения лонных ветвей: при первой степени - на 5-9 мм, при второй - на 10-20 мм, при третьей - более чем на 20 мм. Выраженность симптомов заболевания варьирует от легкого дискомфорта до нестерпимой боли. При расхождении лонных костей первой степени беременные и родильницы жалоб обычно не предъявляют, лечения такое состояние не требует и считается вариантом нормы. При расхождении лонных костей второй степени, женщины жалуются на боли в области симфиза и, нередко, в области крестца, затруднения при ходьбе. Наиболее выражены признаки при третьей степени расхождения лонных костей, что обычно наблюдается при разрывах лонного сочленения. Пациентки предъявляют жалобы на сильные боли в области симфиза, часто и в области крестца (крестцово-подвздошных сочленений), не могут совершать активных движений в нижних конечностях, поворачиваться на бок. Выделяют следующие симптомы ДЛС:

· боль локализуется в области симфиза, часто - «стреляющая» боль;

· боль, иррадиирующая вниз живота, спину, пах, промежность, бедро или ногу;

· боль при движении, особенно, ходьбе, изменение осанки, боль при отведении бедра;

· боль, появляющаяся при наклоне вперед, стоянии на одной ноге, подъеме со стула, подъеме и спуске по лестнице, повороте в постели;

· боль, исчезающая при отдыхе;

· щелканье, треск или скрежет, слышимый или осязаемый при пальпации лона;

· диспареуния;

· затрудненный акт дефекации;

· немотивированная утомляемость.

Признаки ДЛС при осмотре:

· болезненность при пальпации лонного сочленения и/или крестцово-подвздошного;

· определение щели в области симфиза;

· пальпируется отек и набухание над лоном;

· положительный симптом Тренделенбурга с одной или двух сторон;

· положительный признак Ласега с одной или двух сторон;

· переваливающаяся или утиная походка с характерными короткими шагами;

· билатеральное давление на вертелы или крылья подвздошных костей может вызывать боль;

· болезненность, локализованная в паравертебральных мышцах, ягодицах, грушевидных и кресцовотуберозных связках.

Для уточнения диагноза ДЛС рекомендуется задавать следующие вопросы: испытывает ли женщина трудности при повороте в кровати, при ходьбе по лестнице, трудности при подъеме с низкого стула и др. Кроме клинических данных, данных пальпации, при необходимости используют специальные методы исследования (рентгенологический, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, УЗИ), которые позволяют определить степень растяжения симфиза и исключить разрыв лонного сочленения и другие патологические состояния. В отличие от истинной остеомаляции при ДЛС в костях отсутствуют деструктивные изменения.

При установке диагноза ДЛС необходимо проводить дифференциальную диагностику с люмбаго, ишиалгией, паховой и бедренной грыжей, инфекцией мочевых путей, инфекцией тазовых костей, тромбозом бедренной вены, сдавлением нерва различной этиологии. Ввиду сложности симптомов дисфункции лонного сочленения с другими заболеваниями необходима консультация с невропатологами, ортопедом-травматологом, хирургом, рентгенологом, физиотерапевтом и другими специалистами.

Так как этиология ДЛС окончательно не установлена, то лечение не всегда эффективно. Ясно одно, что данное заболевание связано с беременностью, а поэтому родоразрешение является лучшим методом терапии. Лечение зависит от выраженности симптомов. Цель лечения сводится к уменьшению боли. Следует убеждать пациентку, что данное заболевание не опасно для нее и ребенка, и она может продолжать нормальный образ жизни. В большинстве случаев проводится консервативное лечение. Рекомендуется использовать бандаж захватывающий вертелы бедер. Иногда используют костыли, тросточки или даже коляски. С целью аналгезии используют парацетамол, для устранения послеродовой боли используют нестероидные противовоспалительные средства и опиаты. Используют КУФ-облучение лонного сочленения, общее ультрафиолетовое облучение, чрезкожную электронейростимуляцию, лед или наружное тепло, массаж. Постельный режим комбинируют с упражнениями. Используют для лечения препараты кальция. витамин Д.