Заболевания щитовидной железы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

В настоящее время заболевания щитовидной железы являются одними из самых распространенных в мире. Так, препараты тиреоидных гормонов входят в число 13 наиболее часто выписываемых препаратов в США. В Великобритании эти же гормоны получает более 1% населения страны. Большая распространенность болезней щитовидной железы ставит их в один ряд с такими заболеваниями, как сахарный диабет и болезни сердечно-сосудистой системы. По некоторым данным, распространенность заболеваний щитовидной железы еще выше, чем известно на сегодняшний день. Это связано с частым бессимптомным, или субклиническим течением многих ее болезней. [4]

Проявления поражений щитовидной железы многообразны. Самым распространенным и известным среди населения симптомом заболевания щитовидной железы является увеличение щитовидной железы - развитие зоба. [1]

Заболеваемость растет дальше, что обусловлено многими факторами, среди которых особенно важными являются дефицит йода, повышенный радиационный фон и загрязнение окружающей среды.

Поэтому патологии ЩЖ требуют пристального внимания, не только со стороны медицины, но и экологии, как науки, которая ставит целью сократить последствия жизнедеятельности человека.

1. Общие сведения о заболеваниях щитовидной железы

1.1 Анатомия щитовидной железы

Щитовидная железа состоит из двух долей и перешейка. У трети людей имеется добавочная пирамидальная долька, отходящая от перешейка. Боковые доли располагаются в области нижней половины латеральной поверхности щитовидного хряща, перстневидного хряща и трахеи.

Нижний полюс их спускается до 5-6 кольца трахеи. Перешеек расположен на уровне 2-4 колец трахеи. Боковые поверхности долей железы соприкасаются с a.carotiscommunis, v.jugularis, n.recurens, околощитовидными железами и примыкают сзади к пищеводу. Представление о топографии щитовидной железы помогает иногда объяснить развитие нарушений со стороны соседних органов в результате их сдавления развившимся зобом. Спередищитовиднаяжелезаприкрытаm.sternocleidomastoideus и platysma .

Щитовидная железа имеет собственную оболочку (tunicafibrosa) от которой вглубь железы отходят соединительнотканные перегородки, разделяющие ее на дольки, и капсулу, происходящей из фасции шеи (capsulaexterna). При помощи связок капсула фиксирует щитовидную железу к перстневидному хрящу и трахее, что обусловливает смещение железы при глотании вместе с гортанью и трахеей.

Щитовидная железа снабжается кровью четырех артерий: двумя верхними щитовидными, правой и левой, берущими начало из a. carotisextema, и двумя нижними, правой и левой, происходящими из a. subclavia. Артерии щитовидной железы сильно анастомозируют между собой, что дает возможность при операциях перевязывать несколько сосудов сразу, не опасаясь некроза щитовидной железы. Интенсивность кровообращения щитовидной железы значительно превосходит все другие без исключения органы и ткани. Венозный отток из щитовидной железы осуществляется в v. jugularisintema и v.v.brachiocephalicae. Лимфатические сосуды впадают в глубокие шейные, предгортанные, претрахеальные и паратрахеальные лимфатические узлы. Средний вес щитовидной железы взрослого человека составляет 15-30 г.

1.2 Заболевания щитовидной железы

Заболевания щитовидной железы подразделяются на:

Уменьшение активности щитовидной железы (гипотиреоз);

Увеличение активности щитовидной железы (гипертиреоз, тиреотоксикоз);

Заболевание щитовидной железы без выраженных изменений функций (подострый тиреоидит, аутоиммунный (лимфоматозный) тиреоидит, рак щитовидной железы и т.д.).

1.3 Уменьшение активности щитовидной железы

Гипотиреоз - клинический синдром, обусловленный длительным и стойким снижением функции щитовидной железы (сниженной продукцией гормонов Т4 и Т3).[1]Встречается у 19 из 1000 женщин, и у 1 из 1000 мужчин.[4]

Одним из основных симптомов гипотиреоза является постоянная слабость и чувство усталости, даже по утрам.

Пациентов беспокоят постоянные головные боли, часто - боли в мышцах, суставах.

Онемение в руках, часто наблюдаемое у пациентов, обусловлено сдавлением нервов отечными тканями в канале запястья.

Кожа становится отечной, сухой, волосы и ногти больных - ломкими.

Наряду с физической заторможенностью, у больных наблюдается и умственная заторможенность и частая забывчивость.[2] У женщин, больных гипертиреозом, усиливается интенсивность менструации.[4]

Классификация гипотиреоза

Различают первичный и вторичный гипотиреоз.

При первичном гипотиреозе снижение продукции тиреоидных гормонов связано с патологическим процессом в самой железе.

Вторичный гипотиреоз обусловлен патологическим процессом в гипоталамо-гипофизарной системе. [3]

1.4 Увеличение активности щитовидной железы

Гипертиреоз (тиреотоксикоз) - заболевание щитовидной железы, характеризующееся повышенной продукцией тиреоидных гормонов Т4 и Т3.[1]Повышенная секреция тироидных гормонов чаще происходит за счет оставшейся гиперплазированной ткани щитовидной железы (смешанный или базедофицированный зоб) и реже за счет гиперфункции узлов.[5]Симптомы гипертиреоза: дрожание рук, раздражимость и учащенное сердцебиение. У женщин, больных гипертиреозом, уменьшается продолжительность и интенсивность менструации.[2]

Многие пациенты описывают постоянное чувство жара и сильную потливость, даже при открытых окнах в холодную погоду, из-за чего кожа таких больных всегда горячая и влажная. Часто возникают "приливы" крови к верхней половине туловища, шее, лицу. Волосы больных становятся хрупкими, тонкими и могут усиленно выпадать. Изменения психики встречаются практически у всех больных, вследствие чего они часто направляются к психиатру. Пациенты становятся суетливыми, возбужденными, часто - агрессивными. Настроение у больных меняется очень быстро от эйфории до депрессии, часто появляется плаксивость.[4]

Тиреотоксикоз в 60-80% случаев обусловлен зобом диффузным токсическим, развивается также при избыточном поступлении в организм препаратов тиреоидных гормонов и препаратов, содержащих йод (йод-базедов), токсической аденоме (болезни Пламмера), аутоиммунном тиреоидите, повышенной чувствительности тканей к тиреоидным гормонам, тиреотропинпродуцирующей аденоме гипофиза, у новорожденных, родившихся у матерей с гиперфункцией щитовидной железы.[3]

Формы тиреотоксикоза

Выделяют легкую, среднюю и тяжелую формы течения тиреотоксикоза.

При легкой форме похудание выражено умеренно, тахикардия не превышает 100 ударов в 1 мин, ритм сердечных сокращений не изменяется, признаков нарушения функций желез внутренней секреции (кроме щитовидной) не отмечают.

Тиреотоксикоз средней тяжести характеризуется выраженным похуданием, тахикардией, достигающей 100-120 ударов в 1 мин, кратковременными изменениями сердечного ритма, нарушениями углеводного обмена, желудочно-кишечными расстройствами (частым жидким стулом), снижением концентрации холестерина в крови, постепенно нарастающими признаками надпочечниковой недостаточности.

Тяжелый тиреотоксикоз является результатом длительно не леченного или плохо леченного тиреотоксикоза. При этой форме отмечаются тяжелые нарушения функции отдельных органов и систем. [1]

Зоб диффузный токсический (синоним: базедова болезнь, болезньГрейвса, диффузный тиреотоксический зоб, болезнь Парри, болезнь Флаяни) - заболевание аутоиммунной природы, в основе которого лежит генетически обусловленный дефект системы иммунитета с преимущественным нарушением функции Т-лимфоцитов-супрессоров.[2] К факторам риска, играющим роль пускового механизма в реализации дефекта Т-супрессоров, относятся психические травмы, аллергизирующие лекарственные средства, воспалительные заболевания (особенно тонзиллиты) и др.[1]

Узловой зоб - собирательное клиническое понятие, объединяющее все образования щитовидной железы, имеющие различные морфологические характеристики. Под термином «узел» в клинической практике подразумевается образование в щитовидной железе любого размера, имеющее капсулу, определяемое пальпаторно, либо при помощи УЗИ. Величина пальпируемого узла как правило превышает 1,0 см. С помощью метода УЗИ можно выявить узлы и меньших размеров.

Выделяют пять степеней увеличения размеров щитовидной железы:

0 степень - железа не видна при осмотре и пальпаторно не определяется;

I степень - при глотании виден перешеек, который определяется пальпаторно, или пальпируется одна из долей щитовидной железы и перешеек;

II степень - пальпируются обе доли, но при осмотре контуры шеи не изменены;

III степень - щитовидная железа увеличена за счет обеих долей и перешейка, видна при осмотре в виде утолщения на передней поверхности шеи (толстая шея);

IV степень - зоб больших размеров, нерезко асимметричный, с признаками сдавления близлежащих тканей и органов шеи;

V степень - зоб чрезвычайно больших размеров. [1]

Тиреотоксическая аденома (болезнь Пламмера) - состояние, сопровождающееся высоким уровнем тироидных гормонов в крови и вызванное избыточно функционирующей аденомой (или реже несколькими аденомами) щитовидной железы.[4]

Тиротоксическая аденома, как правило, небольшого размера (около 2-2,5 см в диаметре), тогда как солитарный эутироидный узел всегда больших размеров (4-5 см в диаметре). Особенность функциональной активности тиротоксической аденомы в том, что она избыточно секретирует тироидные гормоны автономно, независимо от секреции ТТГ.[5]

Клиническая картина тиротоксической аденомы идентична той, которая характерна для диффузного токсического зоба (снижение массы тела, одышка, сердцебиение, плохая переносимость жары), за исключением более выраженных симптомов поражения сердечно-сосудистой системы и миопатии.

1.5 Заболевание щитовидной железы без выраженных изменений функций

Эндемический зоб-это увеличение щитовидной железы до III и более степени, встречающееся в местностях с недостаточным содержанием йода в окружающей среде (воде, почве, продуктах питания). Местность считается эндемичной по зобу, если у более чем 10% населения выявляется нетоксический диффузный или смешанный зоб.[1]

Увеличение щитовидной железы объясняется ее компенсаторной гиперплазией в ответ на низкое поступление йода в организм, недостаточное для нормальной секреции тироидных гормонов. В ответ на снижение уровня тироидных гормонов в крови наблюдается повышение секреции ТТГ, которое является причиной вначале диффузной гиперплазии железы, а затем и развития узловых форм зоба[5]

Простой нетоксический или спорадический зоб

Простой нетоксический зоб - диффузное или узловое увеличение щитовидной железы, спорадически встречающееся в областях с отсутствием дефицита йода. Функция щитовидной железы не изменена, отсюда и название “нетоксический зоб”.[5]

Подострый тиреоидит - воспалительное заболевание щитовидной железы, вероятнее всего, вирусной этиологии, описанное де Кервеном в 1904г. Течение заболевания может быть острым, хроническим или рецидивирующим. Подострый тиреоидит встречается в 3-6 раз чаще у женщин в возрасте 20-50 лет.[4]

Аутоиммунный (лимфоматозный) тиреоидит - аутоиммунное заболевание, являющееся наиболее частым из всех болезней щитовидной железы. Его распространенность среди детского населения составляет от 0,1 до 1,2% и от 6 до 10% среди женщин старше 60 лет. В общей популяции на каждые 10-30 взрослых женщин приходится 1 случай заболевания аутоиммуннымтиреоидитом.[2]

Рак щитовидной железы Рак щитовидной железы встречается в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин. Формы рака щитовидной железы:

папиллярный (около 76%),

фолликулярный (около 14%),

медуллярный (около 5-6 %),

недифференцированный и анапластический рак (около 3,5-4%).[3]

Значительно реже встречается саркома, лимфома, фибросаркома, эпидермоидный рак, метастатический рак, на долю которых приходится 1-2 % от всех злокачественных новообразований щитовидной железы.[1]

Папиллярный рак встречается у детей, но чаще у взрослых, достигая пика заболеваемости в возрасте 30-40 лет. Выявляется при сканировании как плотный, одиночный “холодный” узел.[1] Почти в 30% случаев при папиллярном раке имеются метастазы. У детей (до пубертатного возраста) папиллярный рак протекает более агрессивно по сравнению со взрослыми, чаще имеют место метастазы как в шейные лимфатические узлы, так и в легкие. Тем не менее прогноз у детей и лиц в возрасте до 40 лет более благоприятный, чем у больных старше 45 лет.[5]

Фолликулярный рак встречается у взрослых, чаще в возрасте 50-60 лет. Характеризуется медленным ростом. При обследовании выявляется как одиночная “аденома”, которую действительно трудно отличить от фолликулярной аденомы. Течение фолликулярного рака более агрессивное, чем папиллярного, и часто он дает метастазы в лимфатические узлы шеи и реже - отдаленные метастазы в кости, легкие и другие органы.[3]Метастазы фолликулярного рака способны также захватывать йод (осуществлять синтез тироглобулина и реже тироидных гормонов), что используется как в диагностике, так и в лечении их радиоактивным йодом.[4] Как правило, “функционирующая” злокачественная опухоль щитовидной железы является фолликулярным раком. Длительность заболевания короче, а летальность от фолликулярного рака выше (почти в 2 раза) по сравнению с папиллярным раком.[1]

Медуллярный рак развивается из парафолликулярных или С-клеток, характеризуется наличием фиброза и избыточным отложением амилоида, иногда с явлениями кальцификации. Иногда такие опухоли секретируют АКТГ, серотонин, простагландины, что может сопровождаться стертой клинической картиной синдрома Иценко-Кушинга, “приливами”, покраснением лица, диареей. Медуллярный рак является солитарной опухолью желто-серого цвета. При иммунногистохимическом исследовании в опухолях определяется содержание кальцитонина, тироглобулина, тироидной пероксидазы и кератина. Медуллярный рак по течению более агрессивен по сравнению с папиллярным и фолликулярным раком, дает метастазы в близлежащие лимфатические узлы и может распространяться на трахею и мышцы. Сравнительно реже имеют место метастазы в легкие и различные внутренние органы.[5]

Анапластический рак (недифференцированный рак) представляет собой опухоль, состоящую из так называемых клеток карциносаркомы и эпидермоидного рака. Обычно такой опухоли предшествует узловой зоб, который наблюдался в течение многих лет. Заболевание развивается у лиц пожилого возраста, когда щитовидная железа начинает быстро увеличиваться, приводя к явлениям нарушения функции органов средостения (удушье, затруднение при глотании, дисфония). Опухоль быстро растет, прорастая близлежащие структуры, и приводит к летальному исходу в течение около года. В последние годы многие исследователи указывают, что рак щитовидной железы может протекать с картиной тиреотоксикоза и наличие последнего еще не исключает рака щитовидной железы, как это считалось раньше.



2. Распространенность и причины развития йододефицитных состояний в странах СНГ

Йодный дефицит в питании населения и связанные с ним йододефицитные заболевания (ЙДЗ) являются наиболее актуальной проблемой здравоохранения во многих странах мира. С наличием йододефицита прежде всего связывали возникновение кретинизма и эндемического зоба. В 1960 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала глобальный обзор распространенности этой патологии в 115 странах мира и обозначила проблему как важную для здравоохранения [6,7]. О наличии йодного дефицита свидетельствовали данные содержания йода в почве и грунтовых водах. В середине 80-х годов прошлого века Хетцель сформулировал понятие о ЙДЗ [8], и уже в 90-е годы интерес к проблеме йодного дефицита существенно вырос. Специалисты всего мира поняли, что дефицит йода - это не только заболевание щитовидной железы, но и много других нарушений вследствие повреждения или недостаточности тиреоидной регуляции; что патология щитовидной железы - только верхушка айсберга заболеваний, вызванных йодным дефицитом, и самое главное то, что решение этой проблемы - вполне реальное дело.

Поэтому уже в 1990 году на сессии ООН было принято обращение ко всем странам мира направить усилия на ликвидацию ЙДЗ [9]. В 1993 году ВОЗ подытожила данные о наличии йодного дефицита в 121 стране мира [10]. В последующие годы сведения о проблеме были существенно пополнены, и уже сегодня, по данным ВОЗ, известно, что примерно 2 млрд жителей планеты постоянно находятся в зоне йодного дефицита.

Была изучена проблема йододефецита на Украине. В.И. Кравченко писал в статье «Йододефицит продолжается - здоровье населения Украины ухудшается» в Международном эндокринологическом журнале следующее:

«Исследование распространенности заболеваний ЩЖ, влияния йодного дефицита на детей и женщин в западных областях Украины касаются преимущественно население Карпатского региона. По данным проведенных исследований, частота случаев эндемического зоба среди детей в разных климато-географических ярусах украинских Карпат составляла 41,8-77,5%. Уменьшение экскреции йода с мочой ниже оптимального уровня определен в 82,3% обследованных школьников, медиана йодурии составляла 33-76 мкг / л [11]. Подобные результаты были получены З.Й. Фабри при обследовании школьников Закарпатской области [12] и В.А. Олийныком при обследовании детей горных районов Львовской и Черновицкой областей [13]. На современном этапе в Украине приняты критерии ВОЗ по классификации зоба и оценки тяжести йодной недостаточности. Согласно этим критериям, частота случаев зоба у 5% детской популяции свидетельствует о наличии зобной эндемии, обусловленной недостаточным поступлением йода в организм. Естественно, что с учетом новых предложенных критериев для оценки йодного дефицита и распространенности тиреоидной патологии стало важным исследовать связь между этими показателями в северных регионах Украины, загрязненных радиоизотопами результате Чернобыльской аварии.

Анализ карт опроса обследованных подтвердил низкий уровень профилактики ЙДЗ за период 1997-2000 гг на территориях, пострадавших после аварии. Потребление продуктов моря возвестили от 36 до 50% опрошенных, но их употребление мало эпизодический характер - 2-4 раза в месяц. Витамины и препараты с содержанием йода употребляли от 0,3 до 1% респондентов, практически не влияло на уровень йодного обеспечения жителей населенных пунктов. К сожалению, пищевую йодированную соль в обследованных областях периодически использовали только от 4 до 16%, а постоянно - от 0,4 до 4,6% опрошенных, что может быть адекватным полном отсутствии йодной профилактики .Анализируя полученные к тому времени результаты, необходимо отметить, что обнаруженная картина йодной недостаточности на севере Украины была характерна для всего Полесья».

Проблема йодной недостаточности является актуальной для Республики Беларусь, что подтверждается наличием практически повсеместного геофизического дефицита йода в почвах и водах Беларуси [14,15,16] и результатами изучения йодной обеспеченности в широкомасштабном исследовании, проведенном под эгидой ВОЗ и завершенном в 1999 году. По результатам указанного исследования, Республика Беларусь была отнесена к странам с легкой и средней степенью йодной недостаточности: медиана йодурии 12 000 детей и подростков по стране в целом составила 44,5 мкг/л, причем показатели варьировали от 27,3 мкг/л в Брестской до 79,8 мкг/л в Гомельской области. При этом постоянное употребление йодированной соли среди обследованных колебалось в пределах от 35,4 до 48,1 % в различных регионах [17,18]. Учитывая негативное влияние йодного дефицита на здоровье, полученные результаты по йодной обеспеченности жителей Беларуси, была инициирована разработка государственной стратегии по ликвидации йодной недостаточности.

В основу государственной стратегии было положено широкомасштабное использование йодированной соли, что основано на многочисленных исследованиях, доказывающих эффективность такого подхода, и рекомендациях Детского фонда ООН ЮНИСЕФ и ICCIDD.

Резюмируя приведенные результаты мониторинга йодной обеспеченности по итогам 2006 года, можно отметить следующее:

- разработанная и внедренная стратегия ликвидации йодной недостаточности посредством использования йодированной соли может обеспечить адекватный уровень йодной обеспеченности, что подтверждается уровнем йодурии, превышающим целевой у более 50 % обследованных детей из случайной выборки жителей различных регионов: медиана йодурии в 2006 г. по анализу 2912 проб превысила 150 мкг/л;

- кратковременные и ограниченные наблюдения не позволяют сделать вывод об окончательной ликвидации йодной недостаточности в Республике Беларусь и диктуют необходимость продолжения мониторинга;

- выявленный дефицит селена диктует необходимость принятия мер по восполнению дефицита этого элемента.

Согласно данным IDD от 29.06.2006, основанным на ряде индикаторов [19] (медиана экскреции йода с мочой у школьников, беременных на национальном и/или субнациональном уровне < 100 мкг/л; процент хозяйств, адекватно использующих йодированную соль (> 15 ppm йода); меры по изменению подходов к йодированию соли; процент йодированной соли, покрывающий потребность страны местной продукцией или за счет импорта; отличия в цене йодированной и нейодированной соли; наличие национального закона об использовании йодированной соли; тестирование образцов соли на содержание в них достаточного количества йода и др.), характеризующих состояние проблемы борьбы с йодной недостаточностью среди стран региона Восточной Европы, Республика Беларусь занимает по итогам 2005 года 4-е место (первые 3 места занимают Македония, Болгария, Румыния) из 22 стран, что также подтверждает эффективность выбранной стратегии.

Проблема йододефицита также актуальна для Узбекистана. Результаты исследования ЙДЗ приведены в статье С.И. Исмаилова.[20]

По самым скромным оценкам, недостаточное употребление йода создает угрозу здоровью 15 миллионам жителей Узбекистана. Издавна известно, что Узбекистан относится к эндемическим очагам по зобу.

Научно доказано, что йодирование пищевой соли является эффективным и безопасным методом профилактики йододефицитных состояний в масштабе всей страны [20-23]. Концепция предупреждения йододефицитных заболеваний (ЙДЗ) в Советском Союзе строилась именно на этом - на основе централизованной государственной системы управления производством соли и ее йодированием.

Распространенность эндемического зоба в Узбекистане в динамике с 1998 по 2004 гг. снизилась среди детского населения с 78 до 47,6 %, а среди взрослого населения - с 63,4 до 47,6 %. На фоне проведения массовых коммуникационных и профилактических мер по ликвидации йододефицита в стране отмечена тенденция к уменьшению распространенности эндемического зоба, однако степень йодного дефицита остается тяжелой.

Выводы:

1. По результатам мониторинга ВОЗ в 1999 г. Республика Беларусь была отнесена к странам с легкой и средней степенью йодной недостаточности Основные критерии йододефицитных состояний в Республике Узбекистан в 1998 г. указали на их тяжелую степень. Что касается Украины то и здесь согласно критериям ВОЗ, частота случаев зоба у 5% детской популяции свидетельствует о наличии зобной эндемии, обусловленной недостаточным поступлением йода в организм.

2. Координированные действия органов здравоохранения, международных организаций, солепроизводителей способны решить злободневную проблему - ликвидацию йододефицитных состояний.

3. Заболевания щитовидной железы у женщин

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) являются самой частой эндокринной патологией, при этом их отличает практически десятикратно большая распространенность среди женщин, манифестация в молодом, репродуктивном возрасте. Важнейшая функция тиреоидных гормонов состоит в обеспечении развития большинства органов и систем на протяжении всего эмбриогенеза, начиная с первых недель беременности. В связи с этим любые нарушения функции ЩЖ, даже незначительные, несут повышенный риск нарушений развития нервной и других систем плода.[24]

Были суммированы современные представления о влиянии патологии ЩЖ на репродуктивное здоровье и о принципах ее диагностики и лечения:

1. Во время беременности происходит изменение функционирования ЩЖ.

2. Беременность является мощным фактором, стимулирующим ЩЖ, что при определенных условиях может приобретать патологическое значение.

3. Для нормального развития плода, прежде всего на ранних этапах эмбриогенеза, необходим нормальный уровень тиреоидных гормонов.

4. Принципы диагностики и лечения заболеваний ЩЖ у беременных существенно отличаются от стандартных лечебно-диагностических подходов.

5. Как гипотиреоз, так и тиреотоксикоз могут обусловить снижение фертильности у женщин и являются факторами риска нарушений развития плода.

6. Беременность может развиться на фоне как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза.

7. Показания для прерывания беременности у женщин с нарушениями функции щитовидной железы существенно ограничены.

8. Показания для оперативного лечения патологии щитовидной железы во время беременности существенно ограничены.

В статье «Тиреоидная патология у женщин после естественной и хирургической менопаузы в йододефицитном регионе» была поднята актуальная проблема, т.к. в перименопаузальный период наблюдается взаимоотягощение тиреоидной патологии и климактерического синдрома. Заболевания ЩЖ усиливают вазомоторные, эмоциональновегетативные, урогенитальные и кожные проявления гипоэстрогенемии, а также могут способствовать прогрессированию поздних обменных нарушений менопаузы - сердечнососудистых заболеваний и постменопаузального остеопороза.[25]

При нарушениях функционального состояния ЩЖ, особенно гипотиреозе, часто нет специфических жалоб и характерной клинической картины, а богатая вегетативная симптоматика перименопаузального периода, в свою очередь, напоминает симптомы тиреоидной патологии. Поэтому особенно остро в этот период встает вопрос о необходимости скрининга заболеваний ЩЖ у женщин. Ранняя диагностика и своевременное лечение позволяют улучшить состояние здоровья, предотвратить развитие манифестных клинических форм тиреоидной патологии и повысить качество жизни пациенток старше 45 лет.

Удаление матки и придатков у женщин в перименопаузальный период до сих пор остается частой операцией, проводимой по поводу больших размеров или быстрого роста миомы матки, рецидивирующей гиперплазии эндометрия, доброкачественных опухолей яичников. В отличие от естественной менопаузы, при которой угасание функции яичников происходит постепенно, двусторонняя овариэктомия приводит к резкому снижению уровня женских половых гормонов в организме, к так называемой хирургической менопаузе.

Функциональные и морфологические изменения со стороны ЩЖ были выявлены у 48,4 % (248/512) обследованных женщин 45-55 лет, проживающих в регионе с дефицитом йода (впервые - у 59,3 % (147/248)).

Самыми частыми заболеваниями в перименопаузальный период являются узловой коллоидный пролиферирующий зоб - 17,4 % (89/512) и гипотиреоз вследствие аутоиммунного тиреоидита - 14,5 % (74/512).

Отклонения в функциональном состоянии ЩЖ нашли у 19,5 % (100/512) женщин 45-55 лет. Тиреотоксикоз или гипотиреоз были выявлены у 5,6 % (29/512) пациенток. Частота узловых образований в ЩЖ составила 36,3 % (186/512). Только 50,5 % (94/186) из них, включая уже прооперированные на начало исследования, имели клиническое значение, а именно были диаметром 1 см и более. При узлах ? 1 см или объеме железы > 18 мл относительный риск нарушения тиреоидной функции повышался - OR = 4,1, CI 95% = 1,8-9,1; p = 0,0001 и OR = 5,3, CI 95% = 2,7-10,3; p = 0,0001 соответственно.

При изучении особенностей патологии ЩЖ после хирургической менопаузы у женщин 45-55 лет, проживающих в регионе с легким дефицитом йода, выявлено, что частота заболеваний ЩЖ в целом была одинакова у женщин как после хирургической (40,8 %), так и после естественной менопаузы (42,4 %). Динамика заболеваемости ЩЖ в первые пять лет после овариэктомии также не отличалась от естественной менопаузы.

Выводы

1. В регионе с дефицитом йода функциональные и/или морфологические изменения щитовидной железы встречаются почти у каждой второй женщины в возрасте 45-55 лет. Чаще всего регистрируются узловой коллоидный пролиферирующий зоб (17,4 %) и гипотиреоз вследствие аутоиммунного тиреоидита (14,5 %). Заболевания щитовидной железы, связанные с дефицитом йода (диффузный эндемический зоб, узловой коллоидный пролиферирующий зоб, узловой токсический зоб), выявляются в 1,4 раза чаще, чем аутоиммунные тиреопатии (ДТЗ и гипотиреоз вследствие АИТ) (р = 0,03).

2. Фактором риска развития тиреоидной патологии у женщин в постменопаузе является сочетание повышенного уровня АТТПО, ТТГ > 2,2 мМЕ/л, ИМТ ? 30 кг/м2 и приема препаратов, содержащих эстрогены.

4. Заболевания щитовидной железы у детей

Доказано, что недостаток йода оказывает сильное воздействие на интеллектуальное и физическое развитие детей. Много статей посвящено именно этой теме. Рассмотрим несколько из них, содержащие наиболее актуальные исследования.

Влияние дефицита йода и некоторых промышленных экопатогенов на формирование патологии щитовидной железы у детей и подростков на примере Республики Карелия.

Почвы и вода Республики Карелия характеризуются пониженным содержанием йода. Длительное отсутствие йодной профилактики привело к росту патологии ЩЖ. С конца XX века возобновлено использование йодированной соли в детских дошкольных учреждениях и школах. Несмотря на это, имеются данные о продолжающемся увеличении заболеваемости зобом и аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) в Республике Карелия в период 2001-2007 гг.

Большинство других зобогенных факторов оказывают свои эффекты преимущественно на фоне йодного дефицита [26,27]. К таким факторам относят дефицит цинка и селена, избыток соединений фтора, хлора, серы [28]. В настоящее время вокруг многих промышленных предприятий образовались постоянно расширяющиеся техногенные биогеохимические провинции с повышенным содержанием соединений серы, фтора, азота, углерода и других элементов. Основными техногенными загрязнителями окружающей среды в Республике Карелия являются предприятия целлюлознобумажной, деревообрабатывающей, горнодобывающей и металлургической промышленности и выбросы от автотранспорта. Основная часть выбросов загрязняющих веществ в атмосферу (около 80 %) приходится на промышленные центры республики. Отрицательное действие промышленных экопатогенов может усугублять воздействие йодного дефицита или являться самостоятельным зобогенным фактором.

Обратим внимание на то, как влияет йодноя недостаточность различной степени тяжести на интеллектуальное развитие школьников.

Во многих исследованиях получены данные о том, что нарушения интеллекта не ограничиваются случаями явного кретинизма, но отмечаются и в той части населения йододефицитных регионов, которая считается здоровым [29,30,31]. В связи с этим основную роль на уровне популяции играют субклинические нарушения интеллектуального развития, риска наличия которых, вероятно, испытывает все население в условиях хронического дефицита йода.

На сегодня не хватает четкой сравнительной оценки интеллектуального развития здорового населения, проживающего в условиях дефицита йода различной степени тяжести. Одним из путей решения этого вопроса является осуществление сравнительного анализа интеллектуального развития в тех группах населения, которые рекомендованы ВОЗ для осуществления эпидемиологических исследований на предмет наличия / степени тяжести дефицита йода (дети школьного возраста), с использованием наиболее оптимальных скрининговых психометрических тестовых методик [32,33 ]. Принципиальное значение имеет сопоставление и анализ всех полученных в таких исследованиях данных: показателей экскреции йода с мочой, частоты зоба, сведений об осуществлении йодной профилактики.В статье «Йододефицитные заболевания у детей на востоке Украины: современное состояние проблемы и пути решения».[34] приведены результаты исследования состояния йодного обеспечения и распространенности йододефицитных заболеваний на Востоке Украины (на примере промышленных городов Луганской области). Работа выполнена в рамках 30-кластерного эпидемиологического исследования дефицита микронутриентов (рекомендации ВОЗ / МСКЙДЗ / ЮНИСЕФ, 2001) на базе младших классов общеобразовательных школ. В ходе исследования установлено, что по состоянию йодного обеспечения детей 6-11 лет регион можно отнести к зоне легкого йодного дефицита (медиана йодурии - 83 мкг / л), а по распространенности зоба в этой возрастной группе (27,3%, по данным УЗИ) - до эндемии средней степени тяжести. Доказано, что нормализация йода приводит к обратному развитию зоба у абсолютного большинства детей. Следовательно, в формировании зоба ведущая роль принадлежит йодному дефицита при потенцирующее воздействии природных и промышленных зобогенных факторов.

Заболеваемость эндемическим зобом среди детей и подростков в Республике Беларусь остается проблемой не только медицинской, но и социальной.[35]Это подтверждают проведенные исследования.

Распространенность заболеваний щитовидной железы в мире по литературным данным составляет более 30 %. В то же время, субклинически протекающая патология без увеличения щитовидной железы имеет еще большую распростра-ненность. А между тем, как показано в ряде исследований, не только явная патология щито-видной железы, но и ее субклинические формы играют важную роль в возникновении и/или неблагоприятном течении ряда распространеных и тяжелых заболеваний.

Тем не менее, показатели первичной и общей заболеваемости эндемическим зобом среди детей и подростков остаются весьма высокими.

В среднем за 1994-2003 гг. они составляли 484 (первичная) и 2084 (общая) на 100 000 детей и соответственно 1062 и4375 на 100 000 подростков. Юго-западная часть республики отличается наиболее высокими показателями заболеваемости детей эндемическим зобом, в то время как центральная и северо-восточная части 2,5-4 раза более низкими показателями.

Современная география заболеваемости эндемическим зобом детей совершенно не совпадает с естественным дефицитом йода в 1995-1998 гг., когда обеспеченность йодом и заболеваемость зобом имели высокую степень корреляции.

Это обусловлено возобновлением масштабной программы по йодной профилактике с середины 90-х годов прошлого столетия.

Выводы:

1. Приоритетным зобогенным фактором у детей Республики Карелия, проживающих в районах с промышленным загрязнением, является дефицит йода.

2. Избыток фтора в окружающей среде, усиливая природный дефицит йода, увеличивает распространенность зоба у детей.

3. Выявлена связь между промышленным загрязнением атмосферного воздуха серосодержащими веществами (сероводород, меркаптан, диоксид серы) и увеличением частоты зоба у детей, что позволяет причислить соединения серы к значимым зобогенным факторам.

4. Показатели IQ у детей в йододефицитных регионах соответствовали показателям нормального интеллектуального развития, но вместе с тем в йододефицитных регионах они были статистически значимо ниже, чем в регионах с относительно нормальным йодным обеспечением.

5. Средние показатели IQ у детей общеобразовательных городских школ, проживающих в йододефицитных и йодозабезпечених регионах, статистически значимо отличались, однако среди учащихся гимназий в йододефицитных ийодозабезпечених регионах различий средних показателей IQ не было обнаружено.

6. Статистически значимое снижение средних значений IQ школьников наблюдается уже при легкой йодной недостаточности в питании.

7. Положительный эффект от назначения препаратов калия йодида (Йодомарин 100) указывает на приоритетную роль йодного дефицита в формировании диффузного нетоксичного зоба у детей при потенцирующее влиянии геохимических и антропогенных факторов.



5. Авария на ЧАЭС и ее влияние на заболеваемость щитовидной железы

щитовидный железа тиреотоксикоз гипотиреоз

После аварии на Чернобыльской АЭС повышенное внимание органов здравоохранения и общественности позволило обеспечить достаточно высокий и стабильный уровень регистрации этого онкозаболевания.[41]

По данным Национального канцер-регистра, в 2004 году раком щитовидной железы заболело 2267 человек - 420 мужчин и 1847 женщин, что составило 18,5 % и 81,5 % соответственно. Показатель заболеваемости среди мужчин составил 2,0 %, а среди женщин - 6,8 % (на 100 тыс. населения соответствующего пола), т.е. заболеваемость среди женщин была в 3,4 раза выше, чем среди мужчин. Наиболее высокие показатели среди мужского населения наблюдаются в г. Киеве (5,0 %), Полтавской (3,2 %) и Киевской (3,1 %) областях. Наиболее высокая заболеваемость среди женского населения отмечена в г. Киеве, Киевской, Сумской и Житомирской областях - 17,8 %, 12,8 %, 9,8 % и 9,7 % соответственно.

При анализе повозрастных показателей заболеваемости (рис. 1) видно, что наиболее высокие показатели заболеваемости среди мужчин зарегистрированы в возрасте 65-79 лет, а среди женщин - в возрастных группах 45-59 лет и 65-69 лет. Показатели женской заболеваемости значительно выше практически во всех возрастных группах. Так, в возрастной группе 40-44 года показатель женской заболеваемости выше мужской в 7 раз, а при наиболее высокой женской заболеваемости (группа 55-59 лет) мужская заболеваемость ниже в 4,1 раза. Только в возрастной группе старше 85 лет заболеваемость мужчин в 1,6 раза выше.Так, в 2004 году в Украине от рака щитовидной железы умерло 369 человек, из них 128 мужчин и 241 женщина. Показатель смертности составил 0,7 % для мужчин и 0,8 % для женщин.

За период 1989-2004 гг. показатели заболеваемости как для мужчин, так и для женщин увеличились вдвое. Так, в 1989 году заболеваемость среди мужчин составила 1,01 %, а в 2004 г. - уже 1,92 %, для женщин эти показатели составили 3,54 % и 7,24 % соответственно. За 16 лет наблюдения показатель заболеваемости увеличился среди мужчин на 90,28 %, а среди женщин - на 104,42 %. Таким образом, наблюдается ежегодный прирост заболеваемости среди мужчин на 5,6 %, а среди женщин - на 6,5 %. Это самый высокий прирост заболеваемости среди всех злокачественных заболеваний. График изменения показателей заболеваемости приведен на рис. 2, показаны тренды заболеваемости с указанием уровней достоверности. При сохранении указанных темпов прироста уровней заболеваемости полученные формулы степенной функции позволяют провести прогностическую оценку динамики показателей заболеваемости.

- После Чернобыльской катастрофы в Украине, начиная с 1990 года, наблюдалось значительное увеличение количества случаев заболеваемости раком щитовидной железы в когорте лиц от 0 до 18 лет на момент аварии, особенно у детей, которым было от 0 до 14 лет во время аварии.

- Распределение пациентов по возрасту на момент аварии свидетельствует о том, что наиболее значительное увеличение количества больных раком щитовидной железы происходило за счет детей, которым в 1986 году было не больше 4 лет. Численность этой группы возросла в последние годы по сравнению с 1986-1989 годами более чем в 5 раз, что дает основание выделить облученный возрастной контингент до 5 лет как группу максимального риска.

- Подтверждением тому являются данные о постоянном повышении именно у детей в возрасте от 0 до 4 лет на момент аварии дополнительной заболеваемости тиреоидным раком с увеличением дозы облучения щитовидной железы. Наиболее выраженное повышение отмечено при наиболее высоком среднем уровне облучения щитовидной железы - в 1 Грей и выше.

- Подавляющее большинство тиреоидных карцином (свыше 90% случаев) у пациентов, которые были детьми или подростками на момент аварии, представляют папиллярную карциному. Также отмечено некоторое повышение процента фолликулярных карцином с увеличением времени, прошедшего после аварии.

- Папиллярные карциномы характеризовались значительными изменениями морфологического строения со временем, прошедшим после Чернобыльской аварии, т.е. с увеличением латентного периода развития опухоли. Наиболее агрессивные по биологическому поведению папиллярные карциномы были зарегистрированы у детей, оперированных в возрасте от 4 до 14 лет в 1990-1995 годах, т.е. в условиях короткого латентного периода развития. Такие карциномы в основном имели солидное и солидно-фолликулярное строение и проявляли высокие инвазивные свойства, отличались высокой частотой развития региональных метастазов.

- Со временем, прошедшим после аварии, увеличивался возраст облученных, а также значительно изменялись морфологические характеристики папиллярных карцином в сторону постепенного уменьшения процента опухолей солидного строения, снижения инвазивных свойств опухолей, увеличения процента инкапсулированных форм и «маленьких» карцином величиной до 1 см, что в целом свидетельствует об улучшении характера биологического поведения опухолей и подтверждается существенным снижением процента случаев с признаками экстратиреоидного распространения и наличием региональных метастазов.

Проблема йодного дефицита в Житомирской и Полтавской области области требует к себе особого внимания, т.к. эти регионы Украины являются наиболее пострадавшими от аварии на ЧАЭС. [36] Исследователей интересовало насколько изменилась эта ситуация спустя 20 лет после аварии.

Проведено исследование среди репрезентативных групп населения - женщин детородного возраста и детей 7-12 лет, проживающих в городах Житомир, Овруч, Коростень и Олевск Житомирской области. Осуществляли эхографические, пальпаторно и эхографические оценку состояния щитовидной железы, определяли экскрецию йода с мочой, путем опроса оценивали уровень профилактики с использованием йодированной соли и йодсодержащих соединений. Увеличение щитовидной железы выявлена у 30-73,3% мальчиков и девочек, которые имели начальные стадии зоба. Среди женщин наблюдались увеличенные размеры щитовидной железы в 23,3-83% обследованных. Результаты йодурии указывали на слабый степень йодной недостаточности среди детского и женского населения Житомирской области.

Анализируя распространенность патологии щитовидной железы в Полтавской области и по Украине в целом, следует отметить, что с 1980 года по 2002 год не только вырос объем тиреоидной патологии в целом, но изменилась и ее структура. Так, только с 1989 года начали фиксироваться такие заболевания, как узловой зоб, тиреоидиты, рак щитовидной железы, простой и неуточненный зоб 1-2-й степени (до этого момента регистрировалась только 3-5-я степень его увеличения). За последние 13 лет в Полтавской области удельный вес тиреоидитов вырос в 40,7 раза, в то время как по Украине - в 22,1; простого зоба - в 9,3 раза, по Украине - в 4,8; в 7,9 раза увеличился объем узлового зоба, по Украине он вырос в 7,1 раза; в 2 раза вырос рак щитовидной железы, по Украине - в 2,5 раза; гипотиреоз - в 3,2 раза, во столько же раз выросла эта патология и по Украине в целом, а удельный вес диффузного токсического зоба - всего в 1,1 раза, по Украине - в 0,9 раза. Исходя из этих данных, по каждой нозологической форме мы выделили районы с наименьшей и наибольшей заболеваемостью, сопоставив при этом ее показатели с содержанием в воде йода, фтора и суммарного уровня радионуклидов.[35]

Анализ полученных данных позволяет заключить, что экологическое состояние Полтавской области можно отнести к йододефицитному. Йододефицит является индуктором не только гиперплазий, тиреоидитов, гипотиреозов, но и узловых форм патологии щитовидной железы (раков, аденом и др.). В связи с этим вопросы профилактики йододефицита приобретают первостепенное значение. В работах последних лет [38] доказано детоксическое действие пектиновых веществ при фтористой интоксикации, которые можно использовать в качестве пищевых добавок. Для коррекции системы антиоксидантной защиты используют физиологически сбалансированный комплекс прямых антиоксидантов в виде пищевой добавки на основе сиропа плодов шиповника [38] и экстракта эхинацеи пурпурной как иммуномодулятора [39]

Выводы

1. Проведенные лабораторные исследования указывают на слабый степень йодного дефицита среди детского и женского населения Житомирской области. У детей из городов Овруч и Олевск наблюдается дефицит йода средней степени. Только женщины г. Житомир имеют достаточное поступление микроэлемента в организм.

2. Согласно обследованиям щитовидной железы (частота зоба), население Житомирской области имеет дефицит йода тяжелой степени, за исключением женщин г. Житомир и мальчиков г. Овруч, среди которых наблюдалась йодная недостаточность умеренной степени.

3. Экологическое состояние Полтавской области можно отнести к йододефицитному.

4. Показатель заболеваемости раком щитовидной железы в Украине за период с 1989 по 2004 гг. увеличился вдвое.

5. Прирост заболеваемости за указанный период времени среди мужчин составил 5,6 %, среди женщин - 6,5 % и является самым высоким среди всех злокачественных новообразований.

Заключение

Патология ЩЖ является наиболее распространенной среди заболеваний эндокринной системы. Это обусловлено как разнообразием функциональных и структурных нарушений ЩЖ, так и широким спектром повреждающих факторов.

Результаты проведенных в работе исследований позволяют сделать следующие выводы:

1. Координированные действия органов здравоохранения, международных организаций, солепроизводителей способны решить злободневную проблему - ликвидацию йододефицитных состояний.

2. Избыток фтора в окружающей среде, усиливая природный дефицит йода, увеличивает распространенность зоба у детей.

3. Выявлена связь между промышленным загрязнением атмосферного воздуха серосодержащими веществами (сероводород, меркаптан, диоксид серы) и увеличением частоты зоба у детей, что позволяет причислить соединения серы к значимым зобогенным факторам.

4. В регионе с дефицитом йода функциональные и/или морфологические изменения щитовидной железы встречаются почти у каждой второй женщины в возрасте 45-55 лет.

5.Беременность является мощным фактором, стимулирующим ЩЖ, что при определенных условиях может приобретать патологическое значение. Для нормального развития плода, прежде всего на ранних этапах эмбриогенеза, необходим нормальный уровень тиреоидных гормонов.

6. После Чернобыльской катастрофы, начиная с 1990 года, наблюдалось значительное увеличение количества случаев заболеваемости раком щитовидной железы в когорте лиц от 0 до 18 лет на момент аварии, особенно у детей, которым было от 0 до 14 лет во время аварии.

7. Подавляющее большинство тиреоидных карцином (свыше 90% случаев) у пациентов, которые были детьми или подростками на момент аварии, представляют папиллярную карциному.

Также отмечено некоторое повышение процента фолликулярных карцином с увеличением времени, прошедшего после аварии.

Список литературы

1. Целиковская А.Л. Клинические проявления заболеваний щитовидной железы / А.Л. Целиковская // Web-сайт врача-эндокринолога [Электронный ресурс]. - 2003. - Режим доступа: www.endocrinolog.ru/illnesses/thyroid_illnesses.html. - Дата доступа: 23.03.2011.

2. Заболевания щитовидной железы // Журнал о женском здоровье [Электронный ресурс]. - 2011. - Режим доступа: http://www.womenhealthnet.ru/endocrinology/308.html. - Дата доступа: 14.04.2011.

3. Заболевания щитовидной железы // Обследование и лечение больных с заболеваниями щитовидной железы [Электронный ресурс]. - 2011. - Режим доступа: http://www.thyromed.com/disease.php. - Дата доступа: 14.04.2011.

4. Бузиашвили И.И. Фадеев В.В. Щитовидная железа и ее заболевания / Бузиашвили И.И., Фадеев В.В. // Всё о щитовидной железе [Электронный ресурс]. - 2011. - Режим доступа: http://www.rusmedserv.com/thyronet/th_pati/index.html. - Дата доступа: 17.04.2011.

5. Кравченко В.И. Основные этапы исследования йодной недостаточности и динамики ее ликвидации на Украине. / В.И.Кравченко // Международный эндокринологический журнал [Электронный ресурс]. - 2006. - Режим доступа: http://endocrinology.mif-ua.com/archive/issue-2182/article-2198. html. - Дата доступа: 13.03.2011.

6. Endemic goiter. - Geneva: World Health Organization, 1960. - P. 1-489.

7. Hetzel B.S. Iodine Deficiency Disorders (IDD) and their eradication // Lancet. - 1983. - Vol. 2. - P. 1126-1129.

8. Dunn J.T., Practical guide to the correction of iodine deficiency/ J.T Dunn F. A/., Van Der Haar// International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders (ICCIDD). - 1990. - P. 1-62.

9. Кравченко В.І. Йододефіцит триває - здоров'я населення України погіршується / В.І. Кравченко // Международный эндокринологический журнал [Электронный ресурс]. - 2008. - Режим доступа: http://endocrinology.mif-ua.com/archive/issue-2182/article-2198.html. - Дата доступа: 02.02.2011.

10. Паньків В.І. Частота ендемічного зоба серед дітей, що мешкають у Карпатському регіоні/ Паньків В.І., Сидорчук І.Й., Маслянко В.А.// Буковинський медичний вісник. - 2000. - 4(3). - С. 130-132.

11. Фабрі А.З., Фера О.В. Медико-соціальні особливості розповсюдження захворювань щитоподібної залози в Закарпатті / А.З.Фабрі, О.В.Фера // Буковинський медичний вісник. - 2004. - 8(3-4). - С. 248-251.

12. Олійник В.А., Карабун П.М., Мараховський О.В. та ін. Екскреція йоду з сечею у школярів гірських районів Львівської та Чернівецької областей України / В.А. Олійник, П.М. Карабун, О.В. Мараховський // ПАГ. - 1998. - 3. - С. 45-47.

13. Дразнин Н.М. К вопросу о зобной болезни в Белоруссии / Н.М. Дразнин // Здравоохр. Белоруссии. - 1956. - № 7. - С. 3-7.

14. Холодова Е.А., Федорова Л.П. Распространенность эндемичного зоба в Беларуси / Е.А. Холодова, Л.П. Федорова // Проблемы эндокринологии. - 1992. - Т. 38, № 6. - C. 30-31.

15. Gerasimov G. IDD in the former USSR / G. Gerasimov // IDD Newsl. - 1993. - 9 (4). - 43-48.

16. Аринчин А.Н., Гембицкий М., Петренко С.В. и др. Зобная эндемия и йодная недостаточность у детей и подростков Республики Беларусь / А.Н.Аринчин, М.Гембицкий, С.В.Петренко и др.// Здравоохранение. - 2000. - № 11. - С. 25-30.

17. Arinchin A., Gembicki M., Moschik K. et al. Goiter Prevalence and Urinary Iodine Excretion in Belarus Children Born after the Chernobyl Accident / A.Arinchin, M.Gembicki, K. Moschik et al. // IDD Newsletter. - 2000. - Vol. 16, № 1. - P. 7-9.

18. Indicators for assessing Iodine Deficiency Disorders and their control through salt iodization. WHO/NUT/94/6. - World Health Organization, Geneva. - 1994.

19. Исмаилов С.И. Динамика йододефицитных состояний в Узбекистане / С.И. Исмаилов, Л.Б. Нугманова, М.М. Рашитов, М.Т. Кулимбетов, Н.А. Алимджанов, Б.Х. Бабаханов // Международный эндокринологический журнал [Электронный ресурс]. - 2008. - Режим доступа: http://endocrinology.mif-ua.com/archive/issue-7057/article-7084.html. - Дата доступа: 09.03.2011.