Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Вступление

Раздел I. Цели и задачи органического синтеза

1.2 Цель однозначна и бесспорна

1.3 Цель однозначна, но не бесспорна

1.4 Синтез как поиск (цель бесспорна, но не однозначна)

1.5 Синтез как инструмент исследования

1.6 Основные задачи органического синтеза

Раздел II. Разработка стратегии и тактики синтеза

2.1 Планирование синтеза

2.2 Планирование «от исходных соединений»

2.3 Планирование «от целевой структуры»

2.4 Базовые рекомендации по разработке стратегии

2.5 Компьютер как гид и помощник в ретросинтетическом анализе

Раздел III. Стереохимический контроль реакций

3.1 Факторы, влияющие на ход реакции

3.5 Термодинамический контроль

Раздел IV. Молекулярный дизайн

4.1 Понятие и направления молекулярного дизайна

4.2 Структурно-ориентированный дизайн

4.3 Функционально-ориентированный дизайн

4.4 Биомиметика ферментов и молекулярного узнавания

4.5 Дизайн и создание молекулярных сосудов

4.6 К дизайну новых лекарственных средств.

Раздел V. Экспериментальная часть

Список использованной литературы

Вступление

В 1666 г. в Англии при огромном стечении народа и в присутствии короля был спущен на воду очередной линейный корабль. Хотя и всегда спуск большого корабля на воду был событием, в данном случае интерес был особый. Впервые в истории строитель корабля Антони Дин устроил амбразуры для пушек, когда корабль был ещё на стапелях. До этого амбразуры прорезались "по месту" после того, как корабль был уже на воде и нагружен подходящим образом. Это, разумеется, сильно усложняло всю работу. Сделал это Антони Дин не по наитию, а на основании точного расчёта, базировавшегося на законе плавания судов, открытом Архимедом почти за 2000 тысячи лет до этого.

Это был один из первых примеров, когда вычислительный эксперимент опередил натурный, что дало огромную экономию времени и средств. С тех пор такая практика в макромире стала повсеместной, и сейчас ни одно устройство от утюга до самолёта не превращается в реальный объект до тех пор, пока соответствующие расчёты не покажут с вероятностью девяносто и более процентов, что задуманная система будет работать именно так, как надо. Разумеется, это стало возможным не только потому, что развилась фундаментальная наука (физика, математика и др.), но и потому, что базовые законы, уравнения и вычислительные приёмы были доведены до инженерного уровня, т.е. уровня, который позволяет обоснованно прогнозировать работу проектируемой системы и отбирать наилучшие варианты, опираясь на конкретные упрощённые положения, правила и формулы, таблицы величин и др.

Человечество, создавая техническую базу своего существования, интуитивно отвергло "медвежий принцип". Вспомним известную басню о медведе, который гнул-гнул дугу, да и сломал, а потом и говорит: "Всё правильно, надо сначала сделать, а уж потом подумать, а то над чем же думать-то!".

Разумеется, макромир не является исключением и нет ничего удивительного, что и при развитии работ в микромире, и при создании молекулярных машин человечество пошло тем же путём. Формирующееся новое научное направление часто и называют молекулярным моделированием. Конечно, работы в микромире ещё не достигли уровня, который можно было бы назвать инженерным, но успехи уже значительны. При этом наметились два основных течения.

Первое определяется целиком особенностями формализации знаний в химической науке. Эта область, изучающая гораздо более разнообразные проявления систем по сравнению, например, с физикой, с самого начала базировалась не на уравнениях, позволяющих в деталях проследить причинно-следственные связи, а на дискретных правилах-высказываниях типа: если в молекуле имеется данная функциональная группировка, то для неё характерными будут такие-то реакции. Преподносится это как аксиома. В науке такая ситуация называется "черным ящиком". Это характерно не только для химии, но и для всех наук, в которых приходится иметь дело со сложными объектами: биологии, медицины и др. Таких дискретных правил очень много. Пытаться во всех случаях выяснить их глубинную природу практически невозможно да и не нужно, т.к. главная цель всякого научного знания - прогноз - вполне достигается и при использовании "черных ящиков". Другое дело, что при попытке перевести такой прогноз на язык математики, надо отказаться от привычного анализа дифференциальных уравнений и перейти к аппарату так называемой дискретной математики (например, математической логики). Хотя основы подходящего математического языка были заложены ещё в середине прошлого века, однако до шестидесятых годов нынешнего века такой язык не использовался ни в физике, ни в химии, и основная масса работавших в этих науках учёных ничего о нем не знала. Впервые соответствующие идеи были высказаны практически одновременно в СССР, США и Японии в 70-тых годах.

Общая проблема заключается не только в том, чтобы, пользуясь уже установленными правилами и математическим аппаратом, делать научный прогноз, но и решать так называемые обратные задачи. Они заключаются в том, чтобы на основе большого фактического материала сформулировать сами эти правила. Решение этой проблемы особенно актуально при поиске лекарственных средств, где причинно-следственная связь "молекулярная структура - биологическое действие" крайне сложна и, как правило, не может быть сформулирована абсолютно строго.

Второе направление в молекулярном моделировании идёт от физики и базируется на квантовой теории и вычислительных приёмах, составляющих предмет так называемой квантовой химии. Особенность этого направления - фундаментальность и универсальность исходных положений и возможность в деталях проследить формирование причинно-следственной связи, т.е. отсутствие "черных ящиков". Это очень привлекательно. Ясно, однако, что надежда на прогресс в этом направлении только за счёт увеличения мощности компьютеров призрачна. Во-первых, потому, что всё равно всё не пересчитаешь, а, во-вторых, рассчитываются свойства молекулярных моделей, хотя и близких к природным объектам, однако никогда точно с ними не совпадающих. Подобно тому, как в макромире в инженерных расчётах используются формулы, которые, хотя и опираются на фундаментальные исходные положения, являются, как правило, полуэмпирическими, так и в микромире основное назначение квантовохимических подходов - создание разного рода упрощенных приёмов, с самого начала нацеленных на решение задач данного конкретного круга, но зато обеспечивающих массовость прогнозов с точностью, удовлетворяющей практическим целям. Легко видеть, что оба направления в молекулярном моделировании взаимодополняющие, в том числе и по математическому оформлению и приёмам поиска причинно- следственных связей.

В современной органической химии проектирование и создание новых типов органических молекул с заданными структурными характеристиками, получившее название «молекулярный дизайн», приобретает все большее и большее значение. О впечатляющих успехах в данной области говорит синтез органических молекул в виде правильных многогранников (призман, кубан, тетраэдран, додекаэдран), необычных молекулярных конструкций типа катенанов, ротоксанов, узлов. Имеются сообщения о создании молекулярных структур, обладающих формой листа Мёбиуса. Получение молекулярных структур различных типов, с одной стороны, обогащает теоретическую органическую химию новыми идеями, с другой стороны, может иметь практический выход, например, в решении задач по синтезу биологически активных препаратов, органических катализаторов, материалов для регистрации информации и т.д.

В связи с этим, цель данной работы - изучение целей и стратегии органического синтеза, а также основных принципов молекулярного дизайна.

В практической части проведено исследование препарата ацетилсалициловой кислоты в таблетках по 0,5 г., как одного из первых лекарственных препаратов, производимых синтетическим путем.

Раздел I. Цели и задачи органического синтеза

1.1 Постановка проблемы

Сам термин «органический синтез» подразумевает, что задачей этой области органической химии является построение органических молекул. Зачем? Из чего? Каким образом? Эти вопросы возникают и у человека, впервые знакомящегося с предметом, и у искушенного профессионала. ь Проще всего ответить на вопрос: «Из чего?» Очевидно -- из более простых молекул. «Из более простых» чаще всего означает и из более доступных. Доступные природные источники органических соединений -- это ископаемое органическое сырье (нефть, газ, уголь) и живые организмы. Их состав и состав продуктов их переработки в конечном счете и определяют тот спектр соединений, которые могут быть синтезированы на этой основе. Например, общеизвестный современный материал -- полиэтилен -- смог стать продуктом многотоннажного производства потому, что его синтез проводится полимеризацией этилена -- дешевого сырья, продукта переработки природного газа. Огромная область промышленной и лабораторной химии -- химия ароматических соединений (полимеров, красителей, лекарственных препаратов, взрывчатых веществ и т. д.) -- базируется на том, что фундаментальней общий элемент их структуры (бензольное кольцо) имеется в готовом виде в углеводородах, выделяемых в масштабах миллионов тонн при переработке каменного угля и нефти. Вискоза и ацетатное волокно, нитроцеллюлозой пороха, глюкоза и этиловый спирт -- это все продукты, получаемые с помощью химических превращений из полисахаридов, самого распространенного класса органических соединений на Земле. Менее масштабный, но исключительно важный для практических нужд синтез множества лекарственных веществ, таких, как витамины, гормоны или антибиотики, также стал возможным благодаря наличию природных источников первичного сырья, выделяемого из различных живых организмов.

В молекуле полиэтилена или, например, фенола очень легко распознать структурные элементы, отвечающие исходным доступным соединениям, и Построить на этой основе логичную схему их синтеза. Однако в большинстве случаев только тренированный взгляд профессионала позволяет «увидеть» в целевой молекуле фрагменты, которые могут подсказать природу необходимых для синтеза исходных соединений. Для этого требуется, прежде всего, свободно ориентироваться в методах органического синтеза, т. е. уметь отвечать на вопрос: «Каким образом?». При этом выясняется, что проблема отнюдь не сводится к одной лишь доступности исходного вещества или близости его структуры к структуре требуемого продукта. Так, например, заманчивой может показаться схема получения уксусной кислоты из двух доступнейших веществ, метана и диоксида углерода, по схеме:

СН4 + СО2 > СН3СООН

На бумаге такой путь выглядит очень соблазнительным, поскольку он сводится к простому соединению двух молекул. В действительности же показанная реакция протекать не может. Однако возможен обходной путь (и не один), суммарный итог которого будет в точности соответствовать показанному на схеме превращению.

В настоящее время можно сказать, что органический синтез достиг такого уровня, что стало возможным, по крайней мере в принципе, синтезировать «что угодно из чего угодно» (особенно, если не считаться с затратами средств и времени). Однако это могущество отнюдь не волшебная палочка, управляемая одними нашими желаниями. Мощь органического синтеза покоится на прочном фундаменте знания законов протекания органических реакций, которые и служат главным инструментом в работе химика-синтетика. В каждой реакции образуются или разрываются определенные связи между определенными атомами. Именно этой определенностью в протекании химической реакции и обусловлена сама возможность направленного органического синтеза. Следовательно, одной из главных задач синтетика является выбор реальной реакции, наиболее подходящей для создания нужной связи (или связей) в требуемом месте собираемой молекулы.

В единичной химической реакции затрагивается весьма ограниченное число межатомных связей. Поэтому сборка сложных молекул из простых по необходимости должна производиться ступенчато, т.е. весь синтетический процесс приходится разбивать на несколько, а иногда и на очень много отдельных стадий, каждая из которых служит для образования определенных связей в данном фрагменте, а часто лишь создает предпосылки для образования таких связей. В редких случаях эти реакции оказываются однотипными, что позволяет их проводить в одну операцию (как, например, при полимеризации этилена в полиэтилен). Гораздо чаще путь синтеза сложного соединения включает последовательность разнообразных по химизму стадий, реализация каждой из которых может представлять самостоятельную синтетическую задачу. К тому же, как правило, можно наметить несколько путей, ведущих к синтезу одного и того же соединения, которые различаются как природой используемых реакций, так и набором требуемых исходных веществ. Поэтому помимо выбора подходящих реакций для образования связей в определенном фрагменте собираемой молекулы, перед синтетиком встает и более сложная задача -- разработка оптимального плана всего синтеза.

При рациональном планировании синтеза целесообразно произвести мысленную разборку целевой молекулы, т.е. представить себе, из каких ближайших предшественников эту молекулу можно собрать с помощью реальных реакций. Затем следует таким же образом проанализировать структуры этих предшественников, найти для них рациональные пути синтеза и идти таким путем далее, вплоть до доступных исходных веществ. Теоретически подобный ретросинтетический анализ может начинаться с разрыва любой из связей целевой структуры. Анализ подобных альтернативных решений и выбор наилучшего из них -- сложнейшая и увлекательнейшая работа. И в высшей степени ответственная. В самом деле, при разработке плана синтеза необходима определенная степень уверенности в том, что каждая реакция, включенная в схему, пойдет именно так, как предполагается. А стопроцентной уверенности почти никогда не бывает, так как синтетику приходится, как правило, впервые проводить ту или иную реакцию применительно к данному конкретному субстрату. Понятно, что цена ошибки в предвидении весьма различна в зависимости от того, к какой стадии она относится. Ошибка на первой стадии может означать потерю всего лишь нескольких дней, тогда как неверно предсказанный результат заключительной стадии, скажем 40-стадийного синтеза, может зачеркнуть многие месяцы труда, потому что эта ошибка обнаружится не ранее, чем будут выполнены предшествующие 39 стадий. Поэтому синтетический план должен быть по возможности гибким, допускающим различные варианты проведения одних и тех же стадий, причем самые рискованные синтетические шаги лучше сдвинуть к началу схемы.

При выборе оптимального плана приходится принимать во внимание еще ряд соображений. К ним относятся, например, критерий длины схемы (чем меньше стадий, тем лучше) и ожидаемых выходов на стадиях, выбор наилучшей топологии самой схемы (линейные схемы или разветвленные, сходящиеся в какой-то момент к одной точке), доступность и цена исходных соединений и необходимых материалов (растворителей, катализаторов, адсорбентов и т.п.), трудоемкость выделения и очистки промежуточных продуктов, большая или меньшая сложность требуемой аппаратуры и многое другое. Чтобы правильно оценить все такие факторы (а подчас их учет приводит к противоречивым требованиям), необходимо не только свободно владеть всем богатым арсеналом синтетических методов, но и ясно осознавать конечные цели данного синтеза, его «сверхзадачу». Например, предлагаемая схема синтеза может выглядеть идеально с чисто химической точки зрения, но она может оказаться совершенно неприемлемой для промышленного синтеза либо по экономическим соображениям, либо из-за необходимости использования высокотоксичных веществ, либо, наконец, из-за проблем, связанных с образованием экологически опасных отходов производства. В то же время синтез с использованием реакций, требующих кропотливой работы по подбору оптимальных условий их проведения (что необходимо, например, для гетерогенно-каталитических процессов), вряд ли удобен в качестве лабораторного метода, но та же реакция будет перспективной для промышленного синтеза, поскольку требуемые для ее оптимизации предварительные исследования с лихвой окупятся в налаженном многотоннажном производстве.

Органический синтез -- очень своеобразный вид интеллектуальной деятельности, творческой во всех смыслах: поиск решений здесь базируется не столько на логических, сколько на эвристических (не формализуемых) основах и его результатом является создание объектов новой, искусственной Природы. Здесь воедино слиты такие разнородные подходы, как строгий научный анализ -- основа предвидения -- в исследовании природных явлений, реакций органических соединений, так и почти художественный дизайн эстетически привлекательных целей и поиск внутренне красивых решений, лаконичных и целесообразных. Разумеется, огромную роль играет и экспериментальное мастерство, которое в свою очередь предполагает не только владение техническим арсеналом своего дела, но и развитое «чувство вещества» -- тонкое, почти интуитивное понимание особенностей его поведения. Недаром органический синтез называли и называют искусством.

Ответить на вопрос, какова роль органического синтеза в науке и практике, совсем не так просто, как это может показаться. При этом, конечно, недостаточно просто сослаться на реальную или хотя бы потенциальную возможность практического использования целевого соединения, даже если в самом широком смысле трактовать понятие «полезность».

1.2 Цель однозначна и бесспорна

С древних времен человеку были известны чарующие цвета, которые придавали тканям природные красители, добываемые из различных растений и животных. Уже в XIII в. до н. э. финикийцы владели искусством извлечения индигоидных красителей («тирийский пурпур») из мантии некоторых средиземноморских моллюсков. Для извлечения 1 г такого красителя требовалось переработать около 10000 моллюсков, что было длительным и трудоемким процессом, и неудивительно, что получаемый продукт ценился в 10--20 раз дороже золота.

В Древнем Риме рецепт производства пурпура относился к категории наиболее тщательно охранявшихся государственных секретов. Согласно указу Нерона, право на ношение одежды пурпурного цвета принадлежало исключительно императору («королевский пурпур»). Подобная романтическая аура продержалась до второй половины XIX в., вплоть до тех времен, когда адепты новорожденной рационалистической науки, органической химии, безжалостно сдернули многовековой покров таинственности и показали, что красящими компонентами природного красителя являются не очень сложные химические вещества, индиго и 6,6'-диброминдиго.

В 1878 г. Байер разработал недорогой метод синтеза, пригодный для Промышленного производства индиго из доступных исходных веществ. В это же время было охарактеризовано и другое красящее вещество - ализарин, выделяемый из корней некоторых видов марены, например, марены красильной.

Эти поистине триумфальные достижения произвели сильнейшее впечатление не только на химиков, но и на общество в целом. Действительно, трудно было более убедительно продемонстрировать могущество и потенциал органического синтеза, этого едва родившегося, но бурно растущего и дерзкого «младенца».

«Символ веры» молекулярной биологии, «нить жизни» -- это ДНК, кодирующая наследственную информацию... Общеизвестная двуспиральная структура этой молекулы была предложена Уотсоном и Криком в 1953 г. Как вспоминал впоследствии проф. Корана, «у меня немедленно появилась честолюбивая мечта синтезировать ее». Для осуществления этой мечты потребовалось почти два десятилетия напряженнейшего труда большого коллектива, завершившегося блистательным успехом (и Нобелевской премией!) -- полным синтезом биологически активного гена -- фрагмента ДНК, кодирующего биосинтез тирозиновой транспортной РНК. Это выдающееся достижение не только послужило одним из подтверждений фундаментальных принципов молекулярной генетики, но и явилось мощным толчком к развитию генной инженерии.

«Стоит ли дерево человеческой жизни?» -- под таким названием была опубликована статья в американском журнале «Newsweek» (5.09.1991). Под деревом подразумевалась одна из разновидностей тиса, вечнозеленого растения, произрастающего в лесах на западе США и Канады. Одной из специфических особенностей этого растения (собственно и поставивших под вопрос само существование этого вида!) является его способность продуцировать довольно сложную молекулу - таксол. Это вещество оказалось мощнейшим противораковым средством. Оно прошло фазу III клинических испытаний и стало одним из наиболее перспективных лекарственных средств в лечении рака матки и молочной железы, особенно для тех случаев, которые не поддаются лечению другими препаратами.

Ежегодно только в США рак молочной железы уносит жизни 45000 женщин, а еще 12000 умирают от рака матки. Для лечения одного такого пациента требуется «принести в жертву» три столетних дерева с тем, чтобы получить примерно 25 кг коры, из которых можно выделить лишь несколько граммов таксола. Только для расширенных клинических испытаний фармацевтической компании Бристол-Мейерс требовалось около 25 кг 6, что означало уничтожение примерно 38000 деревьев. Возникновение подобной реальной опасности для выживания популяции тисса в тихоокеанском ареале делает понятной обеспокоенность защитников окружающей среды, но не менее понятно другое, полярно противоположное видение этой же проблемы глазами пациента: «Стоит ли дерево человеческой жизни?»

К счастью, эта дилемма все-таки менее категорична, чем «кошелек или жизнь?» На самом деле существует рад решений, которые совсем не требуют обязательного уничтожения дерева для того, чтобы спасти человеческую жизнь. Вполне естественно, что сама острота стоящей проблемы послужила мощнейшим стимулом для широкого поиска других природных и возобновляемых источников для выделения таксола и ему подобных веществ, и к настоящему времени стало ясно, что тис не является единственным природным продуцентом соединений этого типа. С неменьшей интенсивностью велись и ведутся исследования по полному синтезу таксола. Уникальность конструкции углеродного скелета в сочетании с наличием большого числа разнообразных функциональных групп делают синтез таксола исключительным по сложности предприятием. Первые два синтеза соединения, выполненные независимо в 1994 г., один -- группой Холтона, другой -- группой Николау, по справедливости были сразу же отнесены к выдающимся достижениям современной синтетической химии. Оба этих синтеза включают много стадий, и может показаться, что они представляют лишь чисто академический интерес, вне всякой связи с требованиями практики. Однако на самом деле подобные исследования важны еще и потому, что они открывают путь к получению набора разнообразных аналогов целевой молекулы, что необходимо для установления корреляции структура -- активность и направленного поиска биологически активных и практически значимых соединений сходного типа, но существенно более простого строения.

Не представляет труда умножить многократно число примеров, свидетельствующих об огромном вкладе достижений органического синтеза в создание современной цивилизации, -- вкладе, затрагивающем буквально все аспекты нашей повседневной жизни. Различна техническая сложность этих синтезов и их масштабы -- от миллиграммов до миллионов тонн, а также значимость для жизни человечества. Однако что бы не являлось объектом синтеза -- будь то синтетические волокна и каучуки, лекарства и красители, высокооктановый бензин или моющие средства, витамины, гормоны или реагенты для различных целей -- во всех случаях их целью является получение веществ с практически полезными свойствами и, стало быть, вряд ли могут возникнуть сомнения в целесообразности синтетических исследований в этих областях. Столь ясно выраженная практическая направленность этих работ в сочетании с очевидной полезностью их конечных результатов, пожалуй, в наибольшей степени отвечают ожиданиям той части налогоплательщиков, которые желали бы максимально быстро получать ощутимо полезную отдачу от денег, вложенных в развитие науки.

1.3 Цель однозначна, но не бесспорна

Однако важность того или иного направления в науке чаще всего не может быть оценена столь прямолинейно только по критерию немедленной полезности конкретных научных исследований. На протяжении всей истории органической химии синтетики стремились синтезировать самые различные соединения, выделяемые из живых организмов, часто вне видимой связи с их реальной или хотя бы потенциальной полезностью. Это очень устойчивая тенденция и можно утверждать, что она только усилилась за последние десятилетия. Если раньше иногда приходилось затрачивать десятилетия на осуществление таких синтезов, то сейчас разрыв между открытием нового природного соединения (а такие открытия совершаются в буквальном смысле слова ежедневно) и его полным синтезом сократился до немногих лет, а иногда и месяцев. Законно спросить, зачем делаются подобные синтезы, в чем смысл и значение получения в лаборатории вещества, которое уже было синтезировано в Природе?

Факты, свидетельствующие о сложных, а подчас даже таинственных, взаимоотношениях между различными организмами, образующими биоценоз, известны с давних времен. Во многих случаях было также очевидно, что эти взаимоотношения каким-то образом связаны с химическими веществами, выделяемыми в среду. Однако лишь сравнительно недавно стали накапливаться строгие экспериментальные данные, свидетельствующие о существовании химического канала обмена информацией между особями разных видов. Здесь мы находимся еще в самом начале пути к пониманию всей картины взаимоотношений. Тем не менее ряд приводимых ниже фактов достаточно четко показывают важность функционирования химической сигнальной системы для жизни биологических сообществ.

Семена растения-паразита Striga asiatica (witch-weed, «ведьмин сорняк») могут находиться в почве в состоянии спячки до 20 лет, но они немедленно начинают прорастать, как только поблизости от них появляются корни растения-хозяина. Этот факт не является просто еще одним примером из огромного списка любопытных биологических феноменов. Дело в том, что растение-хозяин -- это рис, сорго, а также ряд других злаков, и поэтому засоренность посевов этих культур таким сорняком может нанести огромный ущерб урожаю, от которого зависит жизнь миллионов людей. Каким же образом семена растения-паразита «узнают» о том, что рядом находятся прорастающие семена злака, и как выбирают правильное направление роста с тем, чтобы в конце концов прикрепиться к корням растения-хозяина?

Изучение этой проблемы показало, что прорастание семян сорняка провоцируется химическими веществами, вырабатываемыми растущими корешками растения-хозяина, и эти вещества служат факторами прорастания для семян растения-паразита.

Одним из таких стимуляторов роста оказался терпеноид стригол.

Естественно было предположить, что предпосевная обработка полей этим соединением будет вызывать прорастание семян сорняка и тем самым откроет возможность радикального решения проблемы борьбы с ним. Неудивительно поэтому, что многочисленные исследования были направлены на разработку удобного метода синтеза соединения и его более простых аналогов. Впоследствии было обнаружен еще один активный стимулятор прорастания семян растения-паразита, также вырабатываемый растущими семенами злаков рода Sorghum, а именно замещенный гидрохинон.

Подобно другим гидрохинонам вещество способно легко претерпевать окисление, давая хинон и этот процесс легко протекает в почве. Хинон не является стимулятором прорастания семян сорняка, и поэтому прорастание последних может произойти лишь в том случае, если семя растения-паразита находится на достаточно близком расстоянии к растущему корешку растения-хозяина, поскольку в противном случае стимулятор успеет полностью превратиться в неактивную форму в ходе диффузии через почву.

С «точки зрения» растения-паразита, это, конечно, очень удобный механизм, поскольку длина его растущих корешков не превышает 3 мм, передвигаться в почве семена не могут, и поэтому им нет никакого смысла подвергаться активации на большем расстоянии. Вопрос о том, как и для чего растение-хозяин обзавелось столь самоубийственной способностью способствовать росту своего паразита, по-видимому, следует отнести к одной из многочисленных загадок эволюции.

Теснейшая взаимосвязь между растениями и насекомыми -- хорошо изученный биологический феномен, и накоплено множество фактов, указывающих на огромную роль химических веществ как регуляторов этих взаимоотношений. Примерно полмиллиона видов насекомых кормится на растениях. В свою очередь, процессы репродукции множества растений критически зависят от переноса пыльцы, осуществляемого насекомыми. Поэтому неудивительно, что среди множества природных веществ, продуцируемых растениями, можно найти как атграктанты для «полезных» насекомых, так и репелленты или даже инсектициды для «вредных». Фантастическое разнообразие структур соединений, используемых для этих целей (среди них можно найти ациклические и полициклические соединения, в том числе изопреноиды, ароматические и гетероароматические соединения, множество алкалоидов различного строения и т. д.) может служить прекрасной иллюстрацией того, насколько широки возможности Природы в выборе структур органических соединений, выполняющих те или иные функции. Однако надо сказать, что в общем имеется немного достоверных сведений о реальном механизме действия химических медиаторов во взаимоотношениях растений и насекомых.

Может возникнуть вполне законный вопрос: какое отношение имеет органический синтез к рассматренным примерам, которые хотя и интересные, но скорее относящиеся к общей биологии? Самый главный вывод из рассмотренных выше примеров (а их число легко многократно умножить) состоит в том, что при решении вопроса о биологической активности или функции того или иного природного соединения нельзя ограничиваться только рассмотрением его возможных функций в организме-продуценте или его свойства как потенциально полезного лекарства. На самом деле адекватное рассмотрение этой проблемы требует системного подхода, учитывающего сложность взаимоотношений внутри биологических систем На всех уровнях организации -- от клеток до биоценозов.

Рассмотренные выше примеры относятся к довольно простым случаям, когда химические вещества служат медиаторами простых и хорошо определенных взаимоотношений внутри организма или между немногими особями. На самом деле взаимоотношения между биологическими партнерами образуют сложно переплетенную сеть горизонтальных и вертикальных связей, охватывающих все сообщество. Стабильность интегрированной биологической системы как единого целого критически зависит от взаимодействия отдельных ее частей. Есть все основания предполагать, что химический канал связи в действительности является одной из важнейших составных частей системы контроля, обеспечивающего эффективность этого взаимодействия, хотя до сих пор мы не имеем целостного представления о системе химической коммуникации в сколько-нибудь сложных биологических сообществах.

Очевидно, что знание языка химической коммуникации (словаря сигналов) и его синтаксиса совершенно необходимо для установления разумных и взаимополезных отношений человека с окружающей живой природой. Это позволит нам остановить, наконец, бесконечные и бессмысленные войны с Природой в попытках истребить «вредные для человека» виды и перейти к диалогу на универсально понятном языке химических сигналов и, следовательно, к разумной регуляции наших отношений с другими живыми существами.

Когда речь идет о синтезе природного соединения, то, даже если неизвестно, для каких целей оно синтезируется живым организмом и отсутствуют данные о его биологической активности, сам факт выделения такого соединения из природных источников делает бесспорной необходимость его лабораторного синтеза. Подобная категоричность может, конечно, вызвать множество возражений, но вся история развития химии природных соединений представляет множество свидетельств в пользу справедливости этого тезиса.

1.4 Синтез как поиск (цель бесспорна, но не однозначна)

Синтез природных веществ, в том числе обладающих полезными свойствами, -- это лишь одна, наиболее очевидная, но далеко не единственная задача органического синтеза. Как показывает весь опыт органической химии, вещества, обладающие полезными свойствами, могут быть получены не только путем копирования «изделий» Природы. Очень часто практически полезные вещества получаются в результате исследований, совершенно не связанных с синтезом природных соединений. Здесь, однако, возникает серьезная проблема, а именно: какие критерии могут быть положены в основу выбора конкретной цели синтеза и в какой степени предсказуемы свойства ранее неизвестного соединения? В действительности, многие свойства вещества могут быть надежно предсказаны a priori просто из анализа его структурной формулы. Так, не очень трудно четко указать на некий минимальный набор структурных элементов, которые должны присутствовать в молекуле вещества для того, чтобы оно обладало, скажем, свойствами красителя, душистого или взрывчатого вещества, инсектицида, клея, пластификатора или даже лекарства определенного спектра действия. Предсказания такого рода могут быть сделаны как на основании аналогии с уже имеющимися данными, так и на основе серьезного теоретического анализа. Однако наиболее общим и устойчивым свойством рекомендаций, полученных в результате такого анализа, является их неоднозначность.

Эмпирический выбор перспективного соединения среди большого числа родственных кандидатов особенно характерен для работ по созданию новых лекарственных и вообще биологически активных препаратов. Здесь теория (а чаще простая эмпирика) позволяет лишь предположить (но отнюдь не гарантировать!), что те или иные соединения, содержащие определенный набор структурных фрагментов, будут проявлять желаемую активность. Множество же других важнейших особенностей будущего лекарства, таких, как, токсичность, способность накапливаться в организме или, наоборот, быстро выводиться из него, возможные краткосрочные или долговременные побочные эффекты, комплекс физико-химических свойств, обусловливающих различные возможности введения в организм и устойчивость при хранении и стерилизации, совместимость с другими лекарственными препаратами и многие другие, почти не поддаются априорной оценке. Поэтому после обнаружения перспективной биологической активности того или иного вещества, выделенного из природного источника или синтезированного в лаборатории, всегда следует серия работ по синтезу ряда его аналогов и сравнительное изучение всего комплекса их свойств, существенных для оценки возможностей их практического использования.

Классическим примером может служить история создания сульфаниламидных препаратов. Первоначальным стимулом к изучению этих производных явилось наблюдение, что наличие сульфаниламидной группировки в молекуле азокрасителя резко увеличивает его способность связываться с шерстяными волокнами. В то время считалось также, что поскольку стенки бактерий состоят в основном из белковых молекул (что совершенно ошибочно!), то сульфаниламиды могут активно связываться и со стенками бактерий и таким образом ингибировать их рост. В ходе дальнейших исследований совершенно случайно была обнаружено, что сульфаниламид, «красный пронтозил», обладает удивительно высокой активностью против стрептококковой инфекции на мышах. Наиболее удивительной особенностью лекарственного действия было то, что препарат был очень активен в испытаниях на животных in vivo, но его активность падала почти до нуля при стандартных тестах на культурах бактерий in vitro. Разгадка этой тайны была вскоре найдена. Оказалось, что препарат сам по себе неактивен по отношению к стрептококкам, но в организме мыши он претерпевает восстановление (хорошо известная реакция азосоединений), давая сульфаниламид, который и является активным бактерицидом.

Вслед за этим открытием последовал настоящий взрыв синтетической активности, и к 1947 г. было получено и испытано в качестве потенциально полезных лекарственных препаратов более 5000 сульфаниламидов. В результате столь широкого скрининга удалось отобрать примерно 100 соединений, обладающих желаемым комплексом свойств. Из них менее дюжины оказались в конце концов практически пригодными в качестве лекарств, а некоторые из них до сих пор находятся в арсенале средств борьбы с бактериальными инфекциями.

Понятно, что, если возможно четко установить, какой именно структурный фрагмент ответственен за биологическую активность соединения (как, например, сульфаниламидная группа), поиск соединения, способного стать эффективным лекарственным препаратом, резко ускоряется. Однако лишь в очень редких случаях ситуация столь проста и, как правило, зависимость структура -- активность имеет гораздо более сложный характер.

Большая часть синтетических исследований, упомянутых в настоящем разделе, обычно классифицируются как «синтез потенциально полезных веществ». Особое значение приобретает разработка достаточно общих синтетических схем, допускающих получение наборов соединений, отличающихся закономерными вариациями структурных параметров. Именно наличие таких наборов служит основой для установления корреляций «структура -- свойство», без чего, конечно, невозможно вести рациональный поиск оптимальной (для данной цели) структуры. Иными словами, это стиль систематического поиска, трудоемкий, иногда даже скучный, но пока неизбежный. И хотя нередко из тысячи синтезированных разными исследователями соединений «в дело» пойдет лишь одно, нельзя считать, что 999 других были получены напрасно: ведь это одно было выбрано из всей тысячи! Без всего массива синтезированных и изученных соединений эта оптимальная структура вряд ли была найдена, ибо вероятность ее случайного обнаружения не превышает 1:1000.

1.5 Синтез как инструмент исследования

Во всех обсуждавшихся выше примерах синтез выполняет чисто препаративную функцию, т.е. поставляет нужные вещества. В принципе для решения таких задач не имеет значения, каким именно путем было получено данное вещество: его можно было выделить из природных источников или получить микробиологическим путем (хотя в большинстве случаев именно химический синтез оказывается наиболее общим и надежным способом).

Однако в некоторых областях синтез используется не просто в качестве удобного «подручного средства», а составляет самую суть задачи. Речь идет, в первую очередь, о встречном синтезе природных соединений или соединений, впервые полученных в результате неизвестных ранее химических превращений. В таких случаях наиболее надежным и бесспорным доказательством справедливости структуры, выведенной на основании обычных методов анализа, является его химический синтез и установление идентичности полученного вещества заведомого строения с исследуемым веществом. Подобное утверждение сегодня может показаться устаревшим. Действительно, такие мощные современные методы структурного анализа, как спектроскопия в ультрафиолетовой, видимой и инфракрасной областях, ядерный магнитный резонанс, масс-спектрометрия высокого разрешения, казалось бы, обеспечивают возможность быстрого установления структур любой сложности. Однако нельзя забывать, что трактовка результатов, получаемых любым из этих физических методов, базируется прежде всего на аналогиях с известными соединениями и потому тем более надежна, чем ближе структура изучаемого соединения к уже изученным. В случае же необычных новых типов структур интерпретация спектров в структурных терминах может стать далеко не тривиальной задачей. Конечно, существует метод, свободный от этих ограничений, а именно рентгеноструктурный анализ (РСА). Этот метод справедливо считается абсолютным методом установления структуры, однако ему присущи ограничения другого, технического характера -- он применим лишь в тех случаях, когда можно получить монокристалл исследуемого вещества, что достижимо далеко не всегда.

Другой, классический подход к установлению структуры вещества основан на его деструкции, т.е. на химической «разборке» молекулы на составные части и логической реконструкции исходной структуры на основе информации о строении этих составных частей. Этот путь, несмотря на его универсальную применимость, очень трудоемок и предполагает наличие значительных количеств анализируемого вещества. К тому же в ходе подобной деструкции почти неизбежна потеря части информации (в особенности стереохимической) относительно строения тех участков молекулы, по которым производится ее деструкция.

От всех упомянутых выше ограничений свободен встречный синтез. Если структура исследуемого вещества подтверждена его встречным синтезом, то она может считаться полностью доказанной, и этот «вердикт» не подлежит пересмотру.

Нередки ситуации, когда встречный синтез вообще оказывается единственным средством выбора между несколькими альтернативными структурами изучаемого вещества. Так бывает в тех случаях, когда вещество доступно в ничтожно малых количествах -- в долях миллиграмма или даже микрограммах, -- которых явно мало для использования деструктивных методов анализа и даже для применения современных спектральных методов. В то же время этих количеств вполне может хватить для идентификации вещества, т.е. установления тождественности двух его образцов, например, синтетического и природного.

В 1976--78 гг. ценой напряженного труда удалось выделить в чистом виде один из активнейших половых феромонов самки таракана Реriрlапе1а атеriсапа. Активность выделенного вещества, перипланона В, оказалась поистине удивительной -- порог чувствительности особи составлял всего 10-13 г, и оно рассматривалось как перспективное средство борьбы с этим вездесущим насекомым. Однако в распоряжении исследователей имелось лишь ничтожно малое количество этого вещества (около 200 мкг перипланона В, выделенные из 75000 особей). Даже использование всего арсенала средств инструментального анализа не позволило однозначно установить его строение. С помощью этих методов удалось лишь выяснить некоторые основные особенности структуры, а именно: строение углеродного скелета, характер и распределение функциональных групп, но вопрос о стереохимии молекулы оставался открытым. Эту самую сложную часть задачи удалось решить лишь после того, как был выполнен полный синтез трех из четырех возможных диастереомеров перипланона В. Прямое сравнение синтезированных образцов с природным позволило установить, что стереохимия последнего соответствует показанной в формуле В. Минорный компонент природного феромона, перипланон А, был выделен в еще меньших количествах, и по данным первоначальных спектральных исследований ему была ошибочно приписана структура А. Истинную структуру В удалось выяснить только путем полного синтеза этого соединения. Благодаря интенсивным синтетическим исследованиям в этой области, был получен также ряд биологически активных аналогов из достаточно доступных предшественников.

Однако помимо той, иногда действительно ключевой роли, которую играет синтез при решении задач установления строения, у него есть еще другая, менее очевидная, но более общая и, пожалуй, более важная функция. Дело в том, что синтетическое исследование само по себе является наиболее мощным инструментом активного познания химии синтезируемых соединений. Действительно, только глубокое понимание химического своеобразия органического соединения позволяет успешно осуществить его целенаправленный синтез, но сами знания, необходимые для подобного понимания, эффективно накапливаются именно в ходе выполнения этого синтеза. Почему это так?

Первоначальный план синтеза обычно строится на хорошо известных синтетических методах, принципиальная пригодность которых для решения конкретной задачи не вызывает особых сомнений. И если все идет по плану, то мы тем самым получаем экспериментальное подтверждение справедливости наших предсказаний о химии конкретных соединений, участвующих в предпринятом синтезе. По этому поводу один из величайших синтетиков XX века лауреат Нобелевской премии Р. Вудворд писал: «Вряд ли можно отрицать, что успешный исход синтеза, состоящего из более чем 30 стадий, является суровым испытанием способности науки к предвидению, а также проверкой ее познавательной мощи в сфере изучаемых объектов».

Однако нередко при вторжении в новую «сферу изучаемых объектов» хорошо апробированные методы не срабатывают, и здесь и начинается самое интересное. Во-первых, сам факт такой «осечки» -- это уже небольшое (a иногда и значительное) открытие -- обнаружение неожиданной химической особенности, присущей изучаемой структуре. Причем маловероятно, чтобы особенность была обнаружена «просто» при изучении химии данного соединения вне связи с его синтезом. Маловероятно именно потому, что речь идет о хорошо изученных реакциях, результат которых казался точно предсказуемым и поэтому, если бы не потребности синтеза, то вряд ли имело cмысл ставить такой эксперимент. Во-вторых, существование конкретной синтетической цели не позволяет исследователю ограничиться индифферентной констатацией факта, что такая-то реакция в данном случае странным образом не идет или идет, но не так, как предполагалось. Затруднение нужно преодолеть, и наиболее эффективный путь для этого -- понять причину возникновения аномалий, т. е. глубже разобраться в химии изучаемых соединений. Понимание причин наблюдаемых осложнений может помочь в .разработке нового варианта примененного метода. Если и таким путем преодолеть препятствие не удается, то приходится искать какие-то новые пути и привлекать для этого и методы и идеи из других, часто отдаленных областей химии. Такой напряженный и многогранный целенаправленный поиск решения дает в качестве «побочного продукта» новые и углубленные знания о реакционной способности органических соединений -- знания, которые вряд ли бы были получены в обозримое время, если бы не возникло проблем с решением поставленной синтетической задачи.

В справедливости сказанного легко можно убедиться, обратившись к серии блестящих синтезов, выполненных в группе Кори. В своей Нобелевской лекции Кори специально подчеркнул, что «ключом к успеху множества многостадийных синтезов, которые были осуществлены в нашей лаборатории за последние годы, было изобретение новой методологии». Согласно его оценкам, не менее 50 новых методов было создано в ходе этих исследований.

Более того, подчас именно благодаря «осечкам» при применении хорошо известных методов к решению конкретной и казалось бы частной синтетической задачи удавалось обнаружить принципиально новые особенности строения и реакционной способности исследуемых объектов. Их последующее изучение приводило к результатам, важным для всей органической химии, далеко за пределами «сферы изучаемых объектов».

Органический синтез сегодняшнего дня успешно решает задачи получения молекулярных конструкций невероятной сложности. Закономерно, что на каждом этапе усложнения целей органического синтеза возникают неожиданные синтетические проблемы, обнаруживаются специфические особенности строения и реакционной способности, что не только стимулирует разработку новых синтетических методов, но и служит постоянным источником фактического материала для углубления уже сложившихся и создания новых концепций теоретической органической химии. Поэтому легко представить, насколько беднее и приземлениее выглядела бы органическая химия, если бы по какой-либо причине ей пришлось отказаться от синтеза как одной из главных своих задач.

1.6 Основные задачи органического синтеза

Пожалуй, главная, наиболее фундаментальная задача не только органической химии, но и всей химической науки -- это установление зависимости свойств вещества (физических, химических, биологических) как функции главного в химии аргумента -- молекулярной структуры. Подобные функциональные зависимости в принципе невозможно установить на примере одного соединения. Чтобы изучить или хотя бы обнаружить функциональную зависимость, надо проварьировать аргумент, т.е. изучить серию соединений различной структуры. Изменения структуры органического соединения могут происходить только дискретно, скачками, и какими бы минимальными они ни были, они в той или иной мере сказываются на всем комплексе свойств вещества. Поэтому любое органическое соединение представляет собой неповторимую химическую индивидуальность с единственной конкретной структурой и единственным набором свойств. Именно поэтому закономерности типа «структура -- свойство» могут быть выражены в количественном виде лишь для ограниченного круга задач и объектов (как, например, это удается сделать в гамметовских корреляциях свободной энергии или в рассмотренном выше случае оценки зависимости цветности азокрасителей от природы хромофоров). В большинстве же случаев эти закономерности носят чисто качественный характер, и в поиске вещества с заданными свойствами неизбежен эмпирический подход, который предполагает синтез и всестороннее исследование серий родственных соединений с планомерно варьируемыми свойствами.

На протяжении всей истории органической химии в ней возникали и продолжают возникать проблемы теоретического характера, для решения которых необходимо было изучить те или иные соединения с экзотической (по крайней мере, для своего времени!) структурой. Для этого нужно было прежде всего их синтезировать и тем самым убедиться в возможности их существования. Изучение свойств таких соединений не только позволяло проверить справедливость предсказаний теории, но и во многих случаях служило импульсом к созданию новых теоретических концепций.

Расширение круга известных органических соединений - одна из традиционных и наиболее скромных сторон деятельности химиков-синтетиков. Скромных потому, что большинство таких синтезов носит весьма заурядный характер, и уже давно никого не удивляют работы, итогом которых является синтез десятков или даже сотен новых веществ. Понятно, что такой путь саморазвития был естественным и необходимым в эпоху становления органической химии. Однако в настоящее время, когда описаны миллионы органических соединений и их основные классы изучены достаточно подробно, такой «синтез ради синтеза» может показаться недопустимым излишеством. Стоит ли, в самом деле, отвлекать силы от целенаправленных исследований на синтез еще миллионов новых соединений, не зная, зачем они могут понадобится, вернее, даже зная наверняка, что сведения о большинстве из них просто застынут без движения в справочниках?