Феназепам, 1,4-бензодиазепины

Определение сульфатной золы проводилось по методике, описанной в 2.3.1.9, было рассчитано по формуле 2.2 содержание золы в субстанции феназепама; результаты приведены в таблице 2.4.



Таблица 2.4

Содержание сульфатной золы в субстанции феназепама

Масса навески, г	Масса прокаленных тиглей с навеской, г	Масса тиглей после прокаливания с навеской, г	Содержание золы в %	Среднее значение %	Допустимый предел значений, %
1.10700	17.51335	17.51332	17.51335	0.003	0.004	Не более 0.1%
1.00400	21.19495	21.19490	21.19495	0.005
1.00700	18.51245	18.51241	18.51245	0.004

Среднее значение содержания сульфатной золы составило 0.004%. Оно удовлетворяет норме (не более 0.1%) по данному показателю качества.

2.4.1.10 Количественное определение действующего вещества

Количественное определение проводилось по методике, представленной в 2.1.1.11, расчет проводился по формулt 2.3, было рассчитано содержание действующего вещества в субстанции. Все результаты приведены в таблице 2.5.

Среднее значение содержания действующего вещества - феназепама составляет 99.58%. Оно удовлетворяет норме (не менее 99%) по данному показателю качества.

Таблица 2.5

Количественное содержание основного вещества феназепам в субстанции феназепама

Масса, г	Объем, см3	Содержание, %	Среднее значение, %	Допустимый предел значений
0.19725	5.74	99.32%	99.58%	Не менее 99%
0.27165	7.89	99.61%
0.26170	7.62	99.81%

Все числовые показатели, характеризующие качество субстанции феназепама, сведены в таблице 2.6.



Таблица 2.6

Сводная таблица результатов анализа субстанции феназепама

Числовые показатели	Норма	Результаты испытаний
Температура плавления	225°-230°С	225.5°С - 226°С
Посторонние примеси	Не более 0.05%	Менее 0.5%
Потеря в массе при высушивании	Не более 0.5%	0.076%
Сульфатная зола	Не более 0.1%	0.004%
Количественное определение	Не менее 99%	99.58%

2.4.2 Анализ готовой лекарственной формы «Феназепам» по основным показателям качества

Исследования проводились с готовой лекарственной формой феназепама в соответствии с ФСП 42-0284679805.

2.4.2.1 Описание лекарственной формы

Таблетки «Феназепама» - белого цвета плоскоцилиндрической формы с фаской.

2.4.2.2 Испытание на подлинность

Испытание подлинности поводилось при помощи спектрофотометрического метода.

УФ спектр поглощения испытуемого раствора (п. 2.3.2.1) в области длин волн от 200 до 255 нм. Результаты трех параллельных измерений представлены в таблице 2.8.

Таблица 2.8

Значение оптической плотности

Длина волны X	Оптическая плотность D
	1	2	3
200	0.21	0.211	0.213
205	0.23	0.225	0.231
208	0.244	0.24	0.242
209	0.245	0.246	0.247
210	0.247	0.248	0.249
211	0.245	0.246	0.247
212	0.243	0.244	0.244
213	0.241	0.242	0.242
214	0.239	0.238	0.236
215	0.236	0.234	0.233
217	0.232	0.225	0.227
220	0.251	0.245	0.243
221	0.275	0.276	0.273
222	0.295	0.29	0.295
226	0.315	0.31	0.312
227	0.32	0.321	0.322
230	0.345	0.35	0.35
235	0.4	0.41	0.41
240	0.47	0.471	0.471
242	0.495	0.496	0.499
243	0.52	0.521	0.514
244	0.526	0.525	0.521
245	0.531	0.53	0.524
246	0.528	0.527	0.523
247	0.526	0.525	0.521
248	0.523	0.522	0.518
250	0.502	0.5	0.49
253	0.459	0.458	0.448
255	0.434	0.44	0.42

На основании экспериментальных данных, представленных в таблице, были построены графики зависимости оптической плотности от длины волны (рисунок 2.7)

Рисунок 2.7 - УФ спектр раствора субстанции феназепама для 3 проб



Как видно из графиков максимум наблюдается при длине волны: 210 нм (D₁=0.247, D₂=0.248, D₃=0.248), 227 нм (D₁=0.32, D₂=0.34, D₃=0.322), 245 нм (D₁=0.531, D₂=0.530, D₃=0.524). Полученные значения л_max удовлетворяют норме по данному показателю качества.

2.4.2.3 Определение растворимости

Определение проводилось в соответствии с методикой 2.3.2.2, по формуле 2.2 была рассчитана растворимость таблеток «Феназепама»; результаты представлены в таблице 2.7.

Таблица 2.7

Определение растворимости готовой формы препарата «Феназепам»

№	Длина волны	Оптическая плотность, D	Растворимость препарата, %	Среднее значение оптической плотности, %	Допустимый предел значений, %
PCO	243 нм	0.174	-	-	-
Проба 1		0.159	92.41	92.31	Не менее 70% через 45 минут
Проба 2		0.166	96.48
Проба 3		0.151	87.76
Проба 4		0.153	88.92
Проба 5		0.164	95.31
Проба 6		0.160	92.99

Среднее значение растворимости препарата в пробах оказалось равным 92.31%. Оно удовлетворяет норме (не менее 70%) по данному показателю качества.

2.4.2.4 Определение посторонних примесей

Наличие примесей в препарате определялось методом тонкослойной хроматографии, согласно с методикой 2.1.2.4.

При рассмотрении полученной хроматограммы при ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм мы наблюдаем пятна. Пятно исследуемого раствора совпадает по интенсивности с пятном свидетеля.

Рисунок 2.8 - Хроматограмма «Феназепама» таблеток

2.4.2.5 Однородность дозирования

Определение однородности дозирования в препарате «Феназепам» проводилось по методике, указанной в п. 2.3.2.3. Для исследования было отобрано 10 таблеток.

Однородность дозирования в таблетке препарата представлена в таблице 2.8.

Таблица 2.8

Однородность дозирования в таблетке препарата «Феназепам»

№	Объем титранта, см3	Объем титранта в контрольном опыте, см3	Среднее содержание феназепам, г	Однородность дозирования, %	Предельно допустимое значение, %
1	5.46			-0.05643289
2	5.2			-0.5346789
3	5.36			-0.5328765
4	5.54			-0.8734087
5	5.67	0.06	0.0643897	2.04235679	±15
6	5.48			-2.5439076
7	5.65			-0.5389754
8	5.43			-0.3287653
9	5.73			0.9699756
10	5.43			-0.0436864

2.4.2.6 Количественное определение действующего вещества в препарате «Феназепам»

Определение проводилось в соответствии с методикой 2.3.2.5, по формуле 2.4 было рассчитано количественное содержание действующего вещества препарата «Феназепама»; результаты представлены в таблице 2.9.

Таблица 2.9

Количественное содержание действующего вещества в препарате «Феназепам» таблеток

	Масса, г	Оптическая плотность D	Количественное содержание X, г	Среднее значение, г	Допустимый предел значений, г
РСО	0.0506	0.520	-	-	-
Проба 1	0.7520	0.508	0.000977	0.000982	0.00090 - 0.00110
Проба 2	0.7533	0.514	0.000987

Среднее значение равно 0.00982 г, оно удовлетворяет норме (0.00090 г - 0.001 10 г) по данному показателю качества субстанции.

Все числовые показатели, характеризующие качество препарата «Феназепам», сведены в таблице 2.10.

Таблица 2.10

Сводная таблица результатов анализа готового препарата «Феназепам» таблеток

Числовые показатели	Норма	Результаты испытаний
Растворение	Не менее 70% за 45 мин.	92.31%
Посторонние примеси	Не более 0.25%	Не более 0.25%
Количественное содержание	От 0.0009 до 0.0011 г	0.00982г

2.4.2.7 Оценка фармацевтической эквивалентности таблетизированных лекарственных форм феназепама

Таблетная масса феназепама (образец 3) на основе выбранной матрицы вспомогательных веществ имела небольшую сыпучесть (5.0 г/с), высокое значение прочности полученных из неё таблеток (150-170 Н), небольшое время их распадаемости (6-7 мин). Однако, таблетки не соответствовали требованиям ФСП 42-0017-47780-04 по показателю «Растворение» (40-60%). Размол субстанции на шаровой мельнице до размера частиц 50 мкм приводил к сильной электризации. Для равномерного распределения субстанции в массе было проведено предварительные смешивание и просев субстанции с аэросилом, крахмалом картофельным и лактозой (образец 2).

Таким образом, для прямого прессования таблеток феназепама оптимльным оказался следующий состав вспомогательных веществ: микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, Коллидон 25, Примогель и аэросил.

Результаты сравнения профилей растворения исследуемых объектов с профилем растворения таблеток «Феназепам» таблетки 1 мг по вышеуказанной методике представлены в таблице 2.11 и 2.12.

На рисунке 2.9 представлены усредненные профили растворения феназепама.

Рисунок 2.9 - Профили растворения таблетизированных лекарственных форм феназепама:

1 - таблетки препарата «Феназепам» таблетки 1 мг; 2 - таблетки, полученные методом прямого прессования из размолотой субстанции; 3 - таблетки, полученные методом прямого прессования.

Таблица 2.11

Сравнение эквивалентности профилей растворения таблеток «Феназепама» 1 мг и таблеток, полученных методом прямого прессования из размолотой субстанции

Время, мин	Концентрация ЛС, высвободившегося в среду растворения, С (%)	Стандартное отклонение среднего значения, %	Значение коэффициентов	Подобие
	Таблетки феназепам 1 мг	Таблетки испытуемого образца (2)	Таблетки феназепам 1 мг	Таблетки испытуемого образца (2)	f1	f2
5	36	37	8	7	1,88	88,1	да
10	56	56	5	3
15	70	69	4	2
20	79	77	3	2
25	86	84	2	2

Таблица 2.12

Сравнение эквивалентности профилей растворения таблеток «Феназепама» 1 мг и таблеток, полученных методом прямого прессования

Время,мин	Концентрация ЛС, высвободившегося в среду растворения, С (%)	Стандартное отклонение среднего значения, %	Значение коэффициентов	Подобие
	Таблетки феназепам 1 мг	Таблетки испытуемого образца (3)	Таблетки феназепам 1 мг	Таблетки испытуемого образца (3)	f1	f2
5	36	13	5	9	33,6	32,7	нет
10	56	35	4	5
15	70	52	3	3
20	79	57	3	3
25	86	60	3	2

Как видно из рисунка, кривые растворения таблеток, полученных методом прямого прессования, и таблеток «Феназепама» 1 мг не являются эквивалентными, что доказывают также результаты расчета, представленные в таблице 2.12. В то же время, кинетику растворения таблеток, полученных методом прямого прессования из размолотой субстанции можно считать эквивалентной кинетике растворения таблеток «Феназепама» 1 мг.

Таким образом, использование теста "Растворение" позволило не только оценить качество лекарственных форм феназепама, полученных методом прямого прессования, но и провести сравнительную оценку их фармацевтической доступности с препаратом сравнения.

В экспериментальной части данной дипломной работы был проведен фармацевтический анализ субстанции феназепама и готовой продукции «Феназепама» таблеток на содержание основного действующего вещества - феназепама, и других показателей качества.

Проведение анализа субстанции феназепама на определение основного вещества показал, что во всех исследованных образцах содержание оставило 99.58%. А при исследовании готовой продукции количественное содержание составило 0.00982 г.

Определение содержания в лекарственной субстанции и в готовой продукции «Феназепама» проводилось при помощи спектрофотометрического метода. Преимуществами данного метода являются его высокая чувствительность, простота и воспроизводимость результатов.

Определены показатели качества и критерии подлинности, которые полностью удовлетворяют требованиям нормативно-технической документации на данную лекарственную субстанции и на готовую продукцию «Феназепама» таблеток.

Установлено, что таблетки феназепама, полученные из размолотой субстанции в результате оптимизации состава и замены традиционной технологии влажной грануляции на более экономичный метод прямого прессования, являются фармацевтически эквивалентными (по профилям растворения) таблеткам феназепама 1 мг, выпускаемым по действующей технологии.



3. ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

Первые современные психотропные препараты были созданы в начале 50-х годов ХХ века. Этот набор средств, применяемых для лечения психических заболеваний, был весьма ограниченным и малоспецифичным.

Транквилизаторы первого поколения (бенактизин, мепробамат и др.) с начала 60-х годов XX в начали вытесняться более эффективными препаратами ряда 1,4-бензодиазепинов. Сейчас хлордиазепоксид (либриум, элениум,) диазепам (валиум, седуксен), оксазепам (адумбран, тазепам), нитразепа (могадон, эуноктин). клоназепам, лоразепам, феназепам и другие производные 1,4-бензодиазепина занимают ведущее положение в арсенале транквилизирующих средств. Более того, за сравнительно короткий срок препараты 1,4-бензодиазепинового ряда во многих странах мира стали одними из самых распространенных лекарственных средств. По числу выписываемых на них рецептов 1,4-бензодиазепииовые транквилизаторы занимают сейчас второе место после аспирина среди всех лекарственных препаратов. Большим достижением отечественных ученых было создание оригинального мощного транквилизатора бензодиазепинового ряда - «Феназепама». Этот транквилизатор, содержащий в своей структуре бром, обнаружил в клинике широкий спектр успокаивающего, снотворного и противосудорожного действия. Он очень широко внедрился в современную клиническую практику не только психиатров, но и врачей всех специальностей.

Распространение транквилизаторов объясняется весьма широкой сферой их использования не только при лечении нервно-психических расстройств, но и в хирургии, акушерстве, гинекологии, педиатрии и других областях медицины в качестве вспомогательных средств.

Сегодня группа транквилизаторов насчитывает более 100 препаратов. Продолжается их активный поиск и совершенствование - разработка препаратов с наименее выраженными побочными действиями и в то же время достаточно эффективных. Только в наиболее популярном ряду производных 1,4-бензодиазепина, благодаря легкой замещаемости радикалов по различным положениям в молекуле, было синтезировано свыше 3 тысяч соединений, из которых более 40 используются в клинической практике.

Введение более жестких норм показателей качества таблетированных препаратов настоятельно требует постоянного поиска надлежащего качества действующих веществ, более эффективных и многофункциональных вспомогательных ингредиентов, а также внедрения в производство лекарственных средств новейших технологий и современного оборудования. При этом качественные и количественные изменения в составе вспомогательных веществ лекарственной формы могут существенно изменить растворимость и кинетику растворения, биодоступность лекарства (липофильность), его концентрацию в крови и длительность действия.

Кроме того определение примесей в фармацевтических препаратах является также важной и актуальной задачей, так как состав примесей определяет качество продукта и позволяет судить о производителе продукции и ее фальсификации. Необходимо отметить, что в ряде случаев примеси, присутствующие в препарате в следовых концентрациях, по своей токсичности намного превосходят токсичность основного компонента.

Введение более жестких норм показателей качества таблетированных препаратов настоятельно требует постоянного поиска надлежащего качества действующих веществ, более эффективных и многофункциональных вспомогательных ингредиентов, а также внедрения в производство лекарственных средств новейших технологий и современного оборудования.

В то же время внедрение новых технологий требует разработки новых методов контроля качества, которые были бы достаточно точные и по возможности простые в исполнении.

Целью данной дипломной работы является анализ действующего вещества в сырье (субстанции) феназепама и в препарате «Феназепам», контроль на производстве «Феназепам» таблеток (входной контроль субстанций, промежуточный контроль на производстве и контроль готовой продукции), а так же использование теста «Растворение» для оценки фармацевтической эквивалентности таблетизированных лекарственных форм феназепама изготовленных по разной технологии.

В данном разделе представлены затраты на проведение анализа субстанций феназепама и готовой продукции препарата «Феназепам» таблеток [25].

3.1 Определение затрат на проведение исследования

Целью экономической части дипломной работы является составление сметы затрат на проведение данного исследования.

Смета затрат на проведение исследования включает следующие расходы:

1) материальные затраты;

2) расходы на оплату труда;

3) единый социальный налог;

4) амортизационные отчисления;

5) прочие накладные расходы.

3.2 Материальные затраты

1) Затраты на средства измерений и вспомогательные средства

Затраты на основные и вспомогательные материалы, израсходованные в процессе исследования определяются по формуле (3.1):

, (3.1)

где К_м - количество израсходованного (i) материала;

Ц - цена за единицу (i) материала;

n - количество видов материала.

Результаты представлены в таблице 3.1

Таблица 3.1

Затраты на основные и вспомогательные материалы

Наименование	Цена, руб. с НДС/кг	Израсходовано, кг	Затраты, руб.
1	2	3	4
Субстанция феназепама	635.00	0.35	222.25
Соляная кислота, х.ч.	56.00	0.72	40.32
Хлороформ	77.11	0.088	6.79
Ацетон	77.89	0.024	1.87
Спирт этиловый 95%	161.52	0.079	12.76
Всего	283.99

2) Затраты на израсходованную электроэнергию

Затраты на израсходованную электроэнергию определяются по формуле (3.2):

(3.2)

где М- мощность использования электродвигателя;

К - коэффициент использования мощности (К=9);

Т_эф - эффективное время работы установки;

Ц - тариф за 1 кВт-час электроэнергии.

Расчет показан в таблице 3.2.

Таблица 3.2

Затраты на электроэнергию

№	Наименование установки	Мощность, кВт	Тэф, час	Тариф, руб.	Величина затрат, руб.
1	Весы аналитические электронные	0.001	1	2.87	0.0026
2	Весы технические ВЛК-500 г-М	0.001	1	2.87	0.0026
3	Сушильный шкаф ШС-80-01 СПУ	1.1	15	2.87	42.6195
4	Спектрофотометр СФ-46	0.5	6	2.87	7.749
5	Баня комбинированная лабораторная БКЛ-М	0.6	3	2.87	4.6494
6	Муфельная печь «Тулячка»	0.7	10	2.87	18.081
7	Спектрофотометр ИнфаЛЮМ ФТ	0.5	7	2.87	9.0405
Всего	82.14

3.3 Заработная плата исполнителей исследования

Исследования проводились одним человеком в течении месяца. Исполнителем является студент - дипломник, поэтому принимаем к расчету его стипендию, равную 1100 руб. в месяц.

З_пл = 1100 1 =1100 руб.

Заработная плата руководителю начисляется с учетом количества часов и оплаты за час:

З_пл.рук. = 20 220 = 4400 руб.

Следовательно, оплата труда составляет З_пл и З_пл.рук., равную 5500 руб.

3.4 Амортизационные отчисления

Годовая сумма амортизации (А) устанавливается по проценту (Н_а) от стоимости установки (Ф) рассчитывается по формуле (3.3):

А = ((Ф Н_а)/100)(t_a/12), (3.3)



где Ф - стоимость установки, руб.;

Н_а - годовая норма амортизации, %: рассчитывается исходя из срока службы установки, ее принимают равно 20%;

t_a - длительность проведения исследований на данной установке студентом - дипломником;

12 - число месяцев в году.

Результаты приведены в таблице 3.3.

Таблица 3.3

Расчет затрат на амортизацию установки

№	Наименование	Стоимость установки, руб.	ta, месяц	Затраты на амортизацию, руб.
1	2	3	4	5
1	Сушильный шкаф	19000.00	1	316.67
2	Баня комбинированная лабораторная БКЛ-М	1850.00	1	61.67
3	Спектрофотометр ИнфаЛЮМ ФТ	16000.00	1	266.67
4	Весы аналитические электронные	18550.00	1	309.17
5	Весы технические	15500.00	1	258.33
6	Спектрофотометр СФ-46	25000.00	1	416.66
7	Муфельная печь «Тулячка»	27000.00	1	450.00
Всего	1762.50

3.5 Определение единого социального налога

Размер единого социального налога составляет 34% от суммы заработной платы:

С_н = 55000.34= 1870 руб.

3.6 Определение накладных расходов

Накладные расходы включают в себя разного рода расходы, связанные с обслуживанием установки (ремонт, смазка, освещение, вентиляция, уборка помещений и т.п.). они принимаются в размере 50% от суммы заработной платы.

Н_р = 55000.5 = 2750 руб.

3.7 Смета затрат на проведение исследований

Таблица 3.4

Смета затрат на проведение исследований

№	Элементы затрат	Сумма, руб.	% к итогу
1	2	3	4
1	Материальные затраты: - сырье; - электроэнергия	283.99 82.14	2.32 0.67
2	Оплата труда	5500.00	44.91
3	Единый социальный налог	1870.00	15.27
4	Амортизационные отчисления	1762.50	14.39
5	Накладные расходы	2750.00	22.45
Всего	12248.13	100

Заключение

Как видно из таблицы 3.4, затраты на проведение исследования составили 12248.13 рублей. Методики эксперимента достаточно просты, что помогает исследователю экономить время, но при этом получать очень точные результаты по определяемым физико-химическим параметрам. И, хотя в эксперименте используется дорогостоящее оборудование, за счет малого расходования основных и вспомогательных веществ, достигается экономия средств.

В ходе исследования было установлено, что с использованием теста "растворение" можно не только оценить качество лекарственных форм феназепама, полученных методом прямого прессования, но и провести сравнительную оценку их фармацевтической доступности с препаратом сравнения. Установлено, что таблетки феназепама, полученные из размолотой субстанции в результате оптимизации состава и замены традиционной технологии влажной грануляции на более экономичный метод прямого прессования, являются фармацевтически эквивалентными (по профилям растворения) таблеткам феназепама 1 мг, выпускаемым по действующей технологии.

Введение более жестких норм показателей качества таблетированных препаратов настоятельно требует постоянного поиска надлежащего качества действующих веществ, более эффективных и многофункциональных вспомогательных ингредиентов, а также внедрения в производство лекарственных средств новейших технологий и современного оборудования. Соответственно такие изменения должны иметь так же экономическое обоснование.



4. БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭКОЛОГИЧНОСТЬ

4.1 Идентификация опасных и вредных факторов

К производственным опасностям, с которыми во время работы может столкнуться работник лаборатории, относятся:

3) непосредственный контакт с химическими реактивами, которые могут привести к ожогам или отравлениям, во время подготовки и проведения анализов проб, а также во время розлива кислот и щелочей;

4) уборка рабочих мест и мытье лабораторной посуды после проведения анализов;

5) электроопасность при работе с электрифицированными приборами и оборудованием при проведении анализов;

6) возможность термических ожогов при работе с электронагревательными приборами;

7) возможность травмирования случайно упавшими предметами, деталями и т.п. на рабочих местах;

8) сосуды, работающие под давлением, в том числе баллоны со сжиженными или сжатыми газами.

Кроме того, в химическом производстве имеют дело с большим количеством разнообразных химических веществ - как исходных или промежуточных материалов для технологических процессов, так и побочных и вспомогательных продуктов, готовой продукции. Все они являются в той или иной мере вредными (токсичными) веществами, т.е. веществами, которые при контакте с организмом человека в случаях нарушения требований безопасности могут вызывать как производственные травмы, так и профессиональные заболевания, обнаруживаемые медицинскими методами, как в процессе работы, так и в отдаленные сроки жизни настоящего и последующих поколений.

Нормирование содержания вредных веществ заключается в установлении предельно допустимых концентраций (ПДК) в условиях производства [27].

ПДК в воздухе рабочей зоны называется такая концентрация, которая при ежедневной работе (но не более 40 ч в неделю) во время всего рабочего стажа не может вызвать заболевания или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследований, в процессе работы или в отдаленные сроки жизни настоящего и последующих поколений.

ПДК устанавливаются ГОСТ 12.1.005-88 и обязательны для использования при проектировании производственных зданий, технологических процессов, оборудования и вентиляции, а также для предупредительного и текущего санитарного надзора.

Согласно ГОСТ 12.1.007 «ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» при степени воздействий на организм вредные вещества разделяются на четыре класса опасности:

I класс - чрезвычайно опасные (ПДК <0.1);

II класс - высоко опасные (ПДК от 0.1 до 1.0);

III класс - умеренно опасные (ПДК от 1.1 до 10);

IV класс - малоопасные (ПДК>10).

Токсикологические свойства веществ, используемых в дипломной работе, представлены в таблице 4.1.

Таблица 4.1

Токсические свойства веществ, используемых в дипломной работе

№	Вещество	Токсичность	ПДК, мг/м3	Меры защиты
1	2	3	4	5
1	Субстанция феназепама	Раздражает слизистую полости рта	0.1	Меры индивидуальной защиты, вентиляция
2	Соляная кислота	Туман соляной кислоты вызывает болезненность кожи лица, раздражение слизистых при повышении концентраций, охриплость, чувство удушения, насморк, кашель	5	Герметизация емкостей для хранения и транспортировки, вентиляция рабочих помещений
3	Хлороформ	Анестезирующее средство: вызывает при вдыхании его паров сон, полную потерю движений и чувствительности	20	Индивидуальные средства защиты, вентиляция рабочих помещений, герметизация посуды, работа в вытяжном шкафу
4	Ацетон	Действует как наркотик, вдыхание в течение длительного времени сильно раздражает верхние дыхательные пути	200	Герметизация аппаратуры, вентиляция, индивидуальные средства защиты
5	Спирт этиловый	Наркотик, вызывающий сначала возбуждение, а затем паралич ЦНС	1000	Герметизация посуды, работа в вытяжном шкафу

4.2 Основные мероприятия и технические средства по обеспечению безопасности

Общими требованиями охраны труда на химическом предприятии являются следующие требования:

8) К работе по проведению химического анализа допускаются лица не моложе 18 лет, прошедшие медицинское освидетельствование, теоретическое и практическое обучение, проверку знаний по охране труда в установленном порядке и получившие допуск к самостоятельной работе [27].

8) Химик контрольно-аналитической лаборатории обеспечивается спецодеждой и средствами индивидуальной защиты (резиновые перчатки, защитные очки).

8) Помещения контрольно-аналитических лабораторий необходимо оборудовать приточно-вытяжной вентиляцией и местной вентиляцией (тягой) из лабораторных шкафов и других очагов газовыделения.

8) В помещениях контрольно-аналитических лабораторий, где проводится работа с особо вредными и ядовитыми веществами, вентиляционная система выполняется индивидуальной, не связанной с вентиляцией других помещений.

Перед началом работы необходимо:

1) Надеть предусмотренную соответствующими нормами спецодежду;

2) Осмотреть и привести в порядок рабочее место, убрать посторонние предметы, не требующиеся для выполнения текущей работы;

3) Проверить исправность вентиляционного оборудования, электрооборудования, включить вентиляцию;

4) Подготовить к работе приборы и лабораторное оборудование, убедится в их исправности. Не допускается пользование неисправными приборами и лабораторным оборудованием [26].

Во время работы в контрольно-аналитической лаборатории необходимо:

1) Помещения контрольно-аналитических содержать в чистоте и порядке. Не допускается загромождать коридоры и входы (выходы) какими- либо предметами, материалами, оборудованием.

2) Все работы, связанные с выделением токсичных или пожаровзрывоопасных паров и газов, выполнять в вытяжных шкафах при включенной местной вентиляции.

3) Не допускается пользоваться вытяжными шкафами с разбитыми стеклами или с неисправной вентиляцией, а также загромождать вытяжные шкафы посудой, приборами и лабораторным оборудованием, не связанным с выполняемой работой.

4) С разрешения руководителя контрольно-аналитической лаборатории допускается хранение в вытяжных шкафах дымящихся кислот, легкоиспаряющихся реактивов и растворителей, при этом проводить анализы в этих шкафах не допускается.

5) Для хранения проб и реактивов следует использовать только герметично закрывающую посуду. Не допускается хранение горючих жидкостей в тонкостенной стеклянной посуде. На каждый сосуд с химическим веществом необходимо наклеить этикетку с указанием продукта.

6) Емкости для хранения агрессивных жидкостей не следует оставлять даже временно на рабочих столах, в проходах и местах общего пользования.

7) В случаях перелива и порционном розливе агрессивных жидкостей, их необходимо нейтрализовать и место разлива хорошо промыть водой.

9) При работе с кислотами и щелочами следует надевать резиновые перчатки и защитные очки.

10) Пролитую кислоту следует засыпать мелким песком. Пропитавшийся кислотой песок деревянной лопаткой и засыпать это место содой или известью, после чего замыть водой и вытереть насухо [28].

11) Измельчение едких и ядовитых веществ производить в закрытых ступках под тягой в защитных очках и резиновых перчатках.

12) Необходимо вести строгий учет всех ядовитых веществ. Выдача их без разрешения руководителя контрольно-аналитической лаборатории не допускается. Каждое использование токсичных веществ должно быть записано в специальный журнал.

13) Сливать остатки щелочи, кислоты и воду в один сосуд не допускается.

14) При переносе стеклянных колб с жидкостью их необходимо держать двумя руками - одной за дно, а другой - за горловину.

15) Стеклянные трубки и палочки при разламывании, а также при надевании на них резиновых трубок и палочек перед надеванием на них резиновых трубочек следует оплавить и смочить водой или глицерином.

16) В помещении, где проводится работы с ядовитыми и агрессивными веществами, не допускается хранение и прием пищи. Не допускается употребление лабораторной посуды для личного пользования.

17) Не допускается натягивание, скручивание, перегиба и пережима шнуров электропитания, проводов и кабелей, не допускается нахождение на них каких - либо предметов и соприкосновения их с нагретыми поверхностями.

18) Не допускается работать при недостаточной освещенности рабочего места [30].

По окончанию работы работник контрольно-аналитической лаборатории обязан:

1) Отключить от электросети средства оргтехники и другое оборудование, за исключением оборудования, которое определено для круглосуточной работы (аппараты факсимальной связи, сетевые серверы и т.д.).

2) Закрывать водяные и газовые краны и вентили.

3) Закрывать банки с реактивами, легковоспламеняющимися веществами.

4) Вымыть посуду, лабораторное оборудование и уложить на место хранения.

5) Привести в порядок рабочее место, обращая особое внимание на его противопожарное состояние.

6) Закрыть фрамуги окон.

7) Выключить светильники.

8) Обо всех недостатках, обнаруженных во время работы, проинформировать своего руководителя [30].

4.3 Мероприятия по осуществлению безопасности в опасных ситуациях

К опасным ситуациям при работе в контрольно-аналитической лаборатории относятся аварийные и пожароопасные ситуации.

Охрана труда при аварийных ситуациях:

1) При аварийном состоянии оборудования или установки немедленно прекратить работу и отключить электропитание.

2) В случае воспламенения горючей жидкости необходимо:

- выключить электронагревательные приборы и вентиляцию;

- вынести из помещения все сосуды с огнеопасными веществами и баллоны со сжатым газом;

- применять для данного случая наиболее эффективные средства тушения;

- при возникновении пожара вызвать пожарную охрану по телефону 01, применять соответствующие средства тушения.

3) Пламя необходимо гасить следующими средствами:

- при загорании жидкостей: смешивающихся с водой - любым огнетушителем, струей воды, песком, асбестовым или суконным одеялом;

- при загорании жидкостей, несмешивающихся с водой - углекислотными огнетушителями, песком, покрывалом (исключая воду), начиная с периферии.

4) Категорически запрещается применять воду при тушении горящих проводов, электроприборов, находящихся под давлением, напряжением, обесточить их и тушить углекислотным огнетушителем. [29]

К требованиям безопасности в аварийных ситуациях при использовании электроустановок в лаборатории относятся следующие требования:

1) При обнаружении какой-либо неисправности нужно немедленно сообщить о ней начальнику лаборатории или его заместителю.

2) В случае аварии (короткого замыкания) сотрудник должен:

а) отключить общий рубильник лаборатории;

б) вызвать дежурного электрика [32].

К требованиям безопасности в аварийных ситуациях при возникновении пожара в лаборатории относится следующее:

1) В случае возникновения пожара, первый заметивший его должен немедленно сообщить в пожарную часть по телефону 01с указанием точного места пожара.

2) До прибытия пожарной команды приступить к тушению пожара всеми имеющимися средствами пожаротушения и применять меры к эвакуации людей, приборов, оборудования и имущества.

3) С прибытием пожарной команды применять меры к охране выносимого имущества лаборатории.

К требованиям по противопожарной безопасности относятся:

1. В помещении лаборатории должны быть: углекислотный огнетушитель, ящик с сухим песком, совок и кошма (асбестовая).

2. В помещении лаборатории запрещается:

- курить;

- устанавливать электроплитки и электронагреватели для обогрева;

- загромождать и захламлять проходы, а также проходы к средствам пожаротушения;

- хранить легковоспламеняющиеся жидкости (бензин, керосин, гептан, ацетон, и др.) более суточного запаса;

- оставлять без присмотра включенные электроприборы и др. оборудование;

- проводить работы при неисправной электропроводке и без заземления приборов [31].

При несчастном случае необходимо оказать первую помощь пострадавшему, вызвать скорую медицинскую помощь или направить пострадавшего в лечебное учреждение, сообщить администрации организации.

Первая помощь пострадавшим от электрического тока:

1) Спасение пострадавшего от электрического тока в большинстве случаев зависти от быстроты освобождения его от тока, а также от быстроты и правильности оказания пострадавшему первой помощи.

2) В лаборатории должна иметься аптечка с набором необходимых средств и приспособлений для оказания первой помощи.

3) Освобождение пострадавшего от электрического тока в случае, если он продолжает соприкасаться с токоведущими частями, должно быть произведено отключением установки.

Если отключение установки не может быть произведено, то для отделения пострадавшего от токоведущих частей ли провода следует воспользоваться сухой одеждой, канатом, палкой, доской или каким-либо другим сухим предметом, не проводящим электрический ток. Отталкивая пострадавшего, не допускать прикосновения к неприкрытым одеждой частям тела окружающим металлическим предметам.

При отделении пострадавшего от токоведущих частей рекомендуется действовать по возможности одной рукой.

4) Меры первой помощи зависят от состояния, в котором находится пострадавший после освобождения его от электрического тока.

Для определения этого состояния необходимо немедленно произвести следующие мероприятия:

- уложить пострадавшего на спину на твердую поверхность;

- проверить наличие у пострадавшего дыхания;

- проверить пульс на лучевой артерии у запястья или на сонной артерии на переднебоковой поверхности шеи;

- выяснить состояние зрачка (узкий или широкий); широкий зрачок указывает на резкое ухудшение кровоснабжения.

5) Во всех случаях поражения электрическим током вызов врача является обязательно независимо от состояния пострадавшего.

6) Если пострадавший находится в сознании, но до этого был в состоянии обморока, его следует уложить в удобное положение (подстелить под него и покрыть его сверху чем-либо из одежды), до прибытия врача обеспечить покой, наблюдая за дыханием и пульсом.

7) Если пострадавший находится в бессознательном состоянии, но с сохранившимся устойчивым дыханием и пульсом, его следует уложить, расстегнуть одежду, создать приток свежего воздуха, давать нюхать нашатырный спирт, обрызгивать лицо водой и обеспечить покой. Если пострадавший плохо дышит: очень редко и судорожно (как умирающий), ему следует делать искусственное дыхание и массаж сердца.

8) При отсутствии у пострадавшего признаков жизни (дыхания и пульса) нельзя считать его мертвым. В таком состоянии пострадавшему следует немедленно оказать первую помощь в виде искусственного дыхания и наружного (непрямого) массажа сердца. Искусственное дыхание производить непрерывно как до, так и после прибытия врача. Вопрос о дальнейшем проведении искусственного дыхания решается врачом.

9) Прежде, чем приступить к производству искусственного дыхания необходимо:

1. быстро освободить пострадавшего от стесняющей одежды - расстегнуть ворот;

2. запрокинуть голову, открыть рот и освободить его от посторонних предметов и слизи.

После этого оказывающий помощь делает глубокий вдох и с силой выдыхает в рот пострадавшего. Вдуновение воздуха в рот и нос можно производить через марлю, салфетку или носовой платок со скоростью 10-12 выдохов в минуту. При выполнении искусственного дыхания избегать чрезмерного надавливания грудной клетки ввиду возможности перелома ребер.

10) При отсутствии у пострадавшего пульса для поддержания жизнедеятельности организма необходимо независимо от причины, вызвавшей прекращение работы сердца, одновременно с искусственным дыханием проводить наружный массаж сердца.

Надавливание двумя положенными друг на друга руками на подвижную нижнюю часть грудины с частотой 60-70 раз в минуту обеспечивает достаточное кровоснабжение в организме.

11) В случае, если оказывающий помощь не имеет помощника и вынужден проводить искусственное дыхание и наружный массаж сердца один, следует чередовать проведением указанных операций в следующем порядке: после двух-трех глубоких вдуваний в рот или нос пострадавшего оказывающий помощь производит 15-20 надавливаний на грудную клетку, затем снова производит 2-3 глубоких вдуваний и опять повторяют 15-20 надавливаний с целью массажа сердца и т.д.

12) При наличии помощника один из оказывающих помощь должен проводить искусственное дыхание путем вдувания воздуха, второй производит наружный массаж сердца, без перерыва.

Действие по оказанию первой помощи пострадавшим при травмировании, отравлении и других повреждениях здоровья:

Доврачебная (первая) помощь заключается в принятии обычных мер, применяемых при легких ранениях, ушибах, термических ожогах. Так при ранении края раны осторожно смазываются йодной настойкой и накладывают стерильную повязку. Нельзя промывать раны водой. При ушибах необходимо пострадавшему создать покой, к ушибленной части тела до прихода врача необходимо прикладывать холодные примочки или пузырь со льдом.

При венозном кровотечении следует накладывать давящую повязку. Если кровотечение не останавливается, накладывают жгут или закрутку.

При термических ожогах обожженную часть тела смазывают вазелином, растительным маслом или присыпают питьевой содой. При более сильных ожогах (появление пузырей) прикладывают марлю, смоченную 5% раствором марганцовокислого калия и делают повязку.

При химических ожогах необходимо тщательно обмыть кожу растворителем для данного вещества. При ожогах кислотами или едкими щелочами пораженное место промывают обильной струей воды и затем обрабатывают:

1) При ожогах кислотами - слабым щелочным раствором питьевой соды (можно присыпать, обожженное место чистым мелом или окисью магния);

2) При ожогах щелочами - слабым раствором уксусной или лимонной кислоты [29].

Особенно опасно попадание химических веществ в глаза. При химическом ожоге веществами, растворимыми в воде, самым лучшим средством является немедленное обильное промывание струей воды.

При отравлениях химическими веществами пострадавшего необходимо вынести на свежий воздух, освободить от стесняющей его одежды. При остановке дыхания немедленно приступают к искусственному дыханию. Следует помнить, что от быстроты проведения искусственного дыхания и правильности приемов зависит жизнь пострадавшего.

Каждая лаборатория должна быть снабжена аптечкой с набором медикаментов, перевязочных средств и т.п., согласно указаниям медико- санитарной части предприятия.

4.4 Проектирование установки искусственного освещения для лаборатории

В химических лабораториях ставятся разнообразные задачи. Одной из таких задач является расчет светового потока потребления количества светильников с ГЛ (люминесцентная лампа) для общего освещения химической лаборатории. [30]

1) Исходные данные

Минимальная освещенность - Е_min=200лк

Высота рабочей поверхности от пола - h_p=0.8

Коэффициент отражения света от потолка - Р_п=50%

Коэффициент отражения света от стен - Р_с=30%

Коэффициент отражения света от рабочей поверхности - Р_Р=10%

Размер помещения - 12x8x6

Тип лампы ДРЛ - ДРЛ - 80 Тип светильника ДРЛ - С34ДРЛ

Высота свеса светильника от основного потолка - Н_с=0.4 м

2) Расчет по заданию

1 Определим высоту подвеса светильника над рабочей поверхностью:

h = Н -h_p- h_c, (4.1)



где Н - высота помещения;

h_p - высота рабочей поверхности от пола;

h_c - высота свеса светильника от основного потолка.

h = Н -h_p- h_c =6 - 0.8 - 0.4 = 4.8 м

1. Определим освещаемую площадь помещения:

S = lb, (4.2)

где l - длина помещения; b - ширина помещения.

S = 228 = 96 м²

1 л = f (KCC), где

КСС - кривая силы света, для С34ДРЛ КСС = Г (т.е. глубокая).

2. Определим индекс помещения:

, (4.3)

3. Определение коэффициента светового потока з в зависимости от индекса помещения, коэффициента отражения потолка (р_п), стен (р_с) и пола (р_р) и типа выбранного светильника с ДРЛ

з=f (i, светильник), з (1, ДРЛ) = 51%

4. Потребное количество светильников для помещения:

, (4.4)

где k_s - коэфициент запаса, k_s = 1.5; z - коэффициент неравномерности, z = 1.5; n_i - число ламп в светильнике, n_i = 1; k_i- коэффициент затемненности, k_i = 1; Ф_А - световой поток лампы (для ДРЛ 80 Ф_А=3400).

5. Экономический показатель для ГЛ:

6.

С_У = 405 (8025) = 810000

6 Разработка рациональной схемы равномерного размещения светильников в помещении

7. Находим расстояние между рядами светильников (тип кривой силы света - глубокая):

h_max = л h = 1.4 4.8 = 6.72 (м)

L = л h = (0.8…1.2) 4.8 = 3.84…5.76 (м)

Рассчитаем число ламп по длине:

Рассчитаем число лапм по ширине:

Наименьшее, число светильников, необходимое для создания минимального равномерного освещения, рассчитаем по формуле:

N = п₁п₂ =21 = 2

N_c?N

Рациональная схемаравномерного размещения светильников приведена на рисунке 4.1.

Рисунок 4.1 - Рациональная схема равномерного размещения светильников (N=4) в контрольно-аналитической лаборатории

4.5 Оценка экологичности проекта

Контрольно-аналитическая лаборатория оснащена современной системой кондиционирования воздуха, вытяжными шкафами. Все химические вещества, применяемые при проведении анализов, используются в небольших количествах, поэтому испарения этих веществ не представляют угрозы для атмосферы. Слив химических веществ осуществляется в специально предназначенные для этого сливные емкости. Эти емкости затем вывозятся с территории предприятия на полигоны. Кислоты и щелочи перед сливом в канализацию нейтрализуются. Все вредные вещества хранятся в хорошо укупоренной стеклянной таре в вытяжном шкафу.

В соответствии свыше сказанным можно сделать вывод о том, что данное предприятие не наносит значительного вреда окружающей среде.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной дипломной работе проведен анализ субстанций феназепама и препарата «Феназепам» таблеток на содержание в них основного действующего вещества и основных показателей качества согласно фармакопейным статьям.

Исследования проводились в контрольно-аналитической лаборатории отдела контроля качества ООО «РОЗФАРМ».

В качестве объектов исследования были выбраны субстанция (сырье) феназепама и готовая продукция препарата «Феназепам» таблеток.

Обобщение результатов эксперимента позволяет сделать следующие выводы:

1. Спектрофотометрическим методом установлено количественное содержание основного вещества в субстанциях и готовом препарате.

2. С использование ИК-спектроскопии была установлена подлинность субстанций феназепама.

3. Определены основные показатели качества субстанций и готового препарата, а именно растворимость, температура плавления, посторонние примеси, содержание сульфатной золы.

4. Установлено, что таблетки феназепама, полученные из размолотой субстанции методом прямого прессования, являются фармацевтически эквивалентными (по профилям растворения) таблеткам феназепама 1 мг, выпускаемым по действующей технологии.

Результаты, полученные в ходе эксперимента, дают основания для заключения о пригодности лекарственного препарата «Феназепам» таблеток для клинического использования.



СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - №5. - С. 4-15.

2. Бенькович, Б.И. Психофармакологические препараты и нервная система: Учебн.пособие - М.: Феникс, 1999. - 510с.

3. Смулевич, А.Б. Транквилизаторы производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине / А.Б. Смулевич, М.Ю. Дробижев, С.В. Иванов,- М.: Медиа Сфера, 1999,- 64 с.

4. Богатский, А.В. Транквилизаторы (1,4-Бензодиазепины и родственные структуры) / А.В. Богатский, С.А. Андронати, Н.Я. Головенко, - Киев: Наук. Думка, 1990, - 280 с.

5. Воронина, Т.А. Фармакология соединений бензодиазепипового ряда: дис. д-ра. мед. Наук / Т.А. Воронина.- М., 1978.- 661 с.

6. Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик - М.: Мир, 2007, - 191с.

7. Богатский, А.В. Химия гетероциклических соединений / А.В. Богатский, С.А. Андронати, Ю.Ю. Самитов, - Киев: Наук. Думка, 1984, - 556 с.

8. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. [Текст] / М.Д. Машковский - М.: Медицина, 1986 - Т. 1

9. Беликов, В.Т. Фармацевтическая химия: учебник для фармацевтических институтов и фармацевтических факультетов медицинских институтов [Текст] / В.Г. Беликов. - М.: Высшая школа, 2007. - 768с.

10. Середин С.Б. Феназепам: 25 лет в медицинской практике / С.Б.Середин, Т.А. Воронина, Г.Г Незнамов и др.- М.: Наука, 2007,- 222 с.

11. Городничев, А.В. Феназепам в XXI веке: реальность и современность / А.В. Городничев // Современная терапия психических расстройств,- 2007,- №4.-С. 33-36.

12. Регистр лекарственных средств. -- М., 2011

13. Дубницкая, Э.Б. Применение феназепама при терапии невротических состояний. / Э.Б. Дубницкая, А.М. Басов // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 1978,- № 9.- С.132-138.

14. Взаимосвязь между физико-химическими свойствами и фармакокинетическими параметрами производных 1,4-бензодиазепина / А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев, А.П. Арзамасцев // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - №11. - С. 3-5.

15. Хабриев, Р.У. Анализ состояния качества отечественных лекарственных средств/ Р.У. Хабриев, Р.И. Ягудина // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - №8. - С. 41-43.

16. Пахомов, В.П. Хроматография в химико-фармацевтических исследованиях // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - №8. - С. 55-56.

17. ФС 42-2411-04 «Субстанция Феназепам» [Текст]

18. ФСП 42-0284679805 «Феназепам» [Текст]

19. Тюкавкина, H.A. Стандартизация и контроль качества лекарственных средств [Текст]: учеб. пособие / Н.А. Тюкавкина. - М.: Медицинское информационное агенство, 2008. -- 384с.

20. Казицина, Л.А. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопиив органической химии [Текст] / Л.А. Казицина, Н.Б. Куплетская - М., Высшая школа, 1998.

21. ГОСТ Р 52537-2006 «Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования»

22. СТП 42-0284-002-04 «Система контроля качества исходных материалов, готовой продукции и межоперационного контроля предприятия»

23. Использование теста «Растворение» для оценки фармацевтической эквивалентности таблетизированных ЛФ феназепама / С.В. Емшанова, Н.В. Гончарова, М.Е. Иванова, А.П. Зуев, Н.П. Садчикова // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - №1. - С. 50-52.

24. Емшанова С.В. Промышленный контроль формы и размера частиц лекарственных субстанций // Фармацевтические технологии и упаковка. - 2007. - №10. - С. 48-57.

25. Солодкова P.M. Методические указания по экономической части для студентов - исследователей (спец. «Химия»)/ ТГТУ, каф. Экономики и управления производством. - Тверь, 2001. - 5с.

26. Прайс - лист «Русхим» на 13.03.2012 [таблица]

27. Роздин, И.А. Безопасность производства и труда на химических предприятиях / И.А. Роздин, Е.И. Хабарова, О.Н. Вареник. - М.: «Химия, Колосс», 2005.-254с.

28. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей / Под общей ред. Н.В. Лазарева, Э.Н. Левиной: В 3 т. - Ленинград: «Химия», 1976. - Т. 1. - 456 с.

29. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей / Под общей ред. Н.В. Лазарева, Э.Н.Левиной: В 3 т. - Ленинград: «Химия», 1976. - Т.З. - 432 с.

30. Инструкция по охране труда при работе с кислотами, щелочами и другими едкими химическими реактивами: Утв. ООО «РОЗФАРМ» 23.11.2002. - Тверь, 2002. - 6.

31. Практикум по безопасности жизнедеятельности / С.А. Бережной, Ю.И. Седов, Н.С. Любимова и др.; Под ред. С.А. Бережного. - Тверь: ТГТУ, 1997- 165с.

32. Инструкция по охране труда химика, микробиолога и контролера: Утв. ООО «РОЗФАРМ» 26.10.2006. - Тверь, 2006. - 5.

33. Инструкция о мерах безопасности в аварийных ситуациях: Утв. ООО «РОЗФАРМ» 12.04.2004. - Тверь, 2004. - 8с.

34. Инструкция о мерах противопожарной безопасности в отделе контроля качества: Утв. ООО «РОЗФАРМ» 26.06.2002.-Тверь, 2002.-4с.

Размещено на Allbest.ru