Химическое строение, связь структуры и действия, контроль качества сертаконазола

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство Здравоохранения Республики Беларусь

Учреждение образования

«Белорусский Государственный Медицинский Университет»

Кафедра Фармацевтический химии

«Химическое строение, связь структуры и действия, контроль качества сертаконазола»

Подготовила Серожетдинова Мария Геннадьевна

студентка 5 курса фармацевтического факультета группа 9501

Научный руководитель

Старший преподаватель, м. ф. н. Лишай А. В.

Минск, 2019



Оглавление

Введение

1. История открытия противогрибковых препаратов

1.1 Общая характеристика грибковых заболеваний

2. Общая характеристика сертаконазола

2.1 Получение сертаконазола

2.2 Подлинность и идентификация. Количественный и качественный анализ

3. Механизм действия

3.1 Фармакокинетика

3.2 Формы выпуска, производители

3.3 Показания, побочные эффекты, противопоказания

Заключение

Список использованных источников



Введение

В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп лекарственных средств.

В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией и онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся лекарственным средствам, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными, возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.

Противогрибковые средства -- лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием, применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно), спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения.

Выбор лекарственного средства при терапии микозов зависит от возбудителя и его чувствительности к лекарственному веществу, особенностей фармакокинетики, токсичности лекарственного вещества, состояния пациента, сопутствующих заболеваний и других факторов.

Во всем мире до настоящего времени проводятся научные исследования, посвященные разработке более эффективных и безопасных противогрибковых препаратов. Исследователи «Ferrer Group Research Centre» (Испания) разработали вещество, содержащее 1-(2-арил-2-замещенную-этил)-азоловую группу с выраженным противогрибковым действием и бензо(b)тиофеновую группу. Последняя, оказывая фунгицидное действие и являясь высоколипофильным фрагментом, усиливает местное действие этих компонентов, значительно повышая их проникновение в кожу и ее придатки. На основе этого вещества был создан сертаконазол, продвигаемый на мировом рынке компанией ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» (Будапешт, Венгрия) под торговым названием «Залаин»-- это оригинальный препарат, первый в мире -- производное бензотиофена и имидазола, оказывающий как фунгистатическое, так и фунгицидное действие при применении в терапевтических дозах, обладает широким спектром действия в отношении возбудителей, вызывающих инфекции кожи и слизистых оболочек.

Цели работы:

- рассмотреть химическое строение сертаконазола;

- методы получения и контроля качества сертаконазола;

- проанализировать взаимосвязь структуры и действия данного вещества;

Задачи: химический сертаконазол фармакокинетика побочный

- дать общую характеристику сертаконазола;

- проанализировать способы получения, механизм действия, фармакокинетику сертаконазола;

- рассмотреть используемые методы для качественного и количественного определения.

- выявить побочные эффекты данного лекарственного вещества;

- рассмотреть формы выпуска.

При написании курсовой работы были использованы как литературные, так и электронные источники информации: статьи, обзоры, справочные материалы и публикации научного характера, хранящиеся в сети Интернет.

1. История открытия противогрибковых препаратов

Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике противогрибковых средств для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.

В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX в. полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза.

Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим препаратом для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик -- амфотерицин В ( который был получен в очищенном виде в 1956 г.). Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола -- препараты II поколения -- клотримазол (1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К противогрибковым препаратам III поколения относятся производные триазола (итраконазол -- синтезирован в 1980 г., флуконазол -- синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-е годы, и аллиламины (тербинафин, нафтифин).

Противогрибковые IV поколения -- новые ЛС, уже зарегистрированные в России и Республике Беларусь или находящиеся в стадии клинических испытаний, -- липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол -- создан в 1995 г., позаконазол -- зарегистрирован в России в конце 2007 г., равуконазол -- в России не зарегистрирован) и эхинокандины (каспофунгин). [1]

Выдающиеся качества сертаконазола были отмечены авторитетными во всём мире премиями. В 1993 году создателям сертаконазола была присуждена премия Галена в области исследования и разработки лекарственных средств. В 2003 году препарат сертаконазола получил премию Европейской Фармакопеи, он был признан лучшим лекарственным средством этого года в Испании. В этом же году сертаконадол получил разрешение на маркетинг в США. [2]

1.1 Общая характеристика противогрибковых заболеваний

Микозы - это группа заболеваний, характеризующихся грибковым поражением кожи, в основе которых лежит инфицирование кожных покровов, волос, ногтей, а также слизистых оболочек болезнетворными грибками.

Причины:

Широкая распространенность дерматомикозов среди всех грибковых заболеваний обусловлена постоянным тесным контактом кожи с окружающей средой. Возбудители грибковых поражений кожных покровов достаточно широко распространены в природе и характеризуются большим разнообразием и высокой устойчивостью к негативным факторам. Грибковые поражения кожных покровов чаще всего выявляются в виде спорадических случаев, представляющих собой эпидемические вспышки, которые более типичны для дерматофитии волосистой части головы.

Грибковые заболевания - это группа поражений кожи, возбудителями которых являются нитчатые грибы. Инфицирование возможно при контакте с больным человеком либо с предметами, обсемененными спорами. Довольно часто заболевание вызывается сапрофитной микрофлорой, которая может стать патогенной при развитии иммунодефицитного состояния.

Кератомикозы - грибковые поражения кожи, при которых грибы локализуются в роговом слое и не поражают кожные придатки. Данный тип инфекции отличается низкой контагиозностью. В эту группу входят, такие заболевания как отрубевидный лишай, эритразма и актиномикоз. Отрубевидный или разноцветный лишай - наиболее часто диагностируемое грибковое поражение кожных покровов. Заболевание проявляется появлением розовато-коричневых пятен с легким отрубевидным шелушением, которые локализуются на коже шеи, груди, спины и плеч.

Актиномикоз представляет собой хроническое грибковое поражение кожи, возбудителем которого является лучистый гриб, широко распространенный в природе на злаковых растениях, поэтому в группу риска попадают люди, работающие на мельницах на аграрных комплексах.При проникновении возбудителя в дыхательные пути или пищеварительный тракт возможно поражение внутренних органов. При поражении данным возбудителем кожных покровов отмечается формирование плотных инфильтратов, предрасположенных к периферическому распространению, по краям образования возможно развитие грануляции.

Дерматофитии - хроническое грибковое поражение кожи, сопровождающееся развитием выраженного воспаления. Самыми распространенными видами этой группы заболеваний является трихофития, микроспория, фавус и микозы стоп.

Трихофития - поверхностное поражением кожи, которое проявляется инфильтративно-нагноительной формой. Проявляется возникновением ограниченных округлых участков поражения в области волосистой части головы, повышенной ломкостью волос и легким шелушением кожи. Эндокринная дисфункция, гиповитаминоз и снижение иммунитета могут способствовать развитию данного заболевания. При трихофитии отмечается поражение волосистой части головы, гладкой кожи и ногтей.

Микроспория - это грибковое заболевание кожи, которое обладает схожей клинической картиной с трихофитией. Внешне заболевание проявляется возникновением пересекающихся колец из пузырьков, корочек и узелков, если микроспорией поражается волосистая часть головы, то очаги имеют склонность к переходу на гладкую кожу.

Фавус - грибковое поражение кожи, волосистой части головы, ногтей и в редких случаях внутренних органов. Развитию заболевания подвержены преимущественно дети и женщины, иногда могут наблюдаться семейные очаги инфекции. Проявляется формированием вокруг волос скутулы (желтоватой корки с блюдцеобразным вдавлением), кожа в очаге поражения гиперемирована. Скутулы предрасположены к сливанию и образованию единой корки с неприятным затхлым запахом. При длительном течении может возникать выпадение волос и постфавусное облысение.[3]

Кандидоз - группа грибковых заболеваний местной локализации и системного характера, проявляющихся гнойными выделениями и вызываемое дрожжеподобными грибками рода Candida. Всех представителей этого рода относят к условно-патогенным грибкам - это значит, что они и в норме существуют в организме человека, но их количество строго ограничено. При определенных обстоятельствах грибок начинает быстро размножаться, вызывая развитие заболевания. Чаще всего толчок к развитию заболевания дает снижение иммунитета на фоне стресса, несоблюдения элементарных правил гигиены, или занесение более патогенного штамма грибков рода Candida, который сам начинает активно развиваться и дает стимул к развитию грибков нормальной микрофлоры.[4]



2. Общая характеристика

Сертаконазол (Sertaconazole)

(RS)-7-хлор-3-(1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этоксиметил)-бензо(в)тиофен.

Производное имидазола.

Молярная масса = 500,8 г/моль

АТХ: D01AC14

Содержание: от 98,5% до 101,0% (в пересчёте на безводное вещество).

Описание (свойства): белый или почти белый порошок кристаллический порошок без запаха. Практически не растворим в воде, растворим в метаноле, умеренно растворим в этаноле (96%), хлороформе, незначительно растворим в ацетоне, очень мало растворим в n-октаноле. [5]

Лекарственный препарат содержит один асимметричный атом углерода и существует в виде рацемической смеси, содержащей равные количества R- и S-энантиомеров. [6]

2.1 Получение сертаконазола

Сертаконазол является антигрибковым агентом, широко используемым в терапии инфекций, вызываемых грибками и дрожжами у людей и животных. Обычно сертаконазол используют в виде мононитратной соли (I).

Спецификация ЕР 151477 описывает получение мононитрата сертаконазола (I) посредством реакции 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) с гидридом натрия и 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофеном (III) в гексаметилфосфорамиде (НМРА) и обработки получающегося свободного основания сертаконазола азотной кислотой. Спецификация CN 1358719 описывает синтез мононитрата сертаконазола (I) посредством этерификации 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофена (III) 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанолом (II) при молярном соотношении 1:1 в системе толуол-вода (3:1 по объему) в присутствии гидроксида натрия и 50% раствора хлорида тетрабутиламмония (IV, Z=Cl) при 80°С в течение 4 часов, последующей экстракции этиловым эфиром с получением свободного основания сертаконазола, образования соли при взаимодействии с азотной кислотой и перекристаллизации из 95% этанола. Окончательное содержание мононитрата сертаконазола в продукте, полученном таким способом, составляет >98,5%.

Существует более новый способ, который включает в себя процесс получения мононитрата сертаконазола (I), более эффективного, чем описанный в ЕР 151477 и CN 1358719, и который может давать мононитрат сертаконазола (I) клинического стандарта качества (>99,5%). В данном контексте, мононитрат сертаконазола (I) клинического стандарта качества означает материал достаточной чистоты для введения людям. Размер частиц продукта, полученного таким способом, составляет 10 мкм или менее для по меньшей мере 40% (по объему) от всего образца и 30 мкм или менее для по меньшей мере 95% (по объему) от всего образца, который представляет собой материал, пригодный для непосредственного использования в фармацевтических составах. В отличие от спецификации ЕР 151477, процесс по «новому способу» не требует использования опасных растворителей, таких как гексаметилфосфорамид, известный в качестве химического мутагена и этиловый эфир, известный как легковоспламеняющаяся и взрывоопасная жидкость. Более того, процесс намного эффективнее, чем описанный в спецификации CN 1358719, так как стехиометрические количества исходных соединений, необходимых для получения 1000 г конечного мононитрата сертаконазола (I), ниже чем количества, использованные в CN 1358719. Ключевая стадия во всем процессе включает дегидрирование непосредственного прекурсора, мононитрата сертаконазола (V) моногидрата, в мононитрат сертаконазола (I).

Способ 1

В 2-литровую колбу загрузили 308 мл толуола, 100 г 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) (0,389 моль) и 6,67 г гидросульфата тетрабутиламмония (IV, Z=HSO₄) (0,0196 моль). Затем добавляли 155 г гидроксида натрия (чистота 49%; 1,905 моль). Смесь нагревали до 35-40°С и перемешивали 15 минут. Раствор, состоящий из 111,11 г 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофена (III) (0,425 моль) и 595 мл толуола, добавляли в течение не менее 30 минут, удерживая температуру реакционной смеси между 37 и 40°С. После добавления систему выдерживали при 37-40°С в течение 2,5 часов и затем добавляли воду (635 мл). Смесь охлаждали до 5-10°С и выпавший сертаконазол отфильтровывали и промывали водой и холодным толуолом (5-10°С), получая 179,7 г сырого свободного основания сертаконазола (161,7 г в сухом состоянии).

Полученное свободное основание сертаконазола загружали в 2-литровый реактор, содержащий 848 мл абсолютного этанола. Смесь кипятили до полного растворения. Затем реакционную смесь нагревали до температуры 68-72°С и добавляли 236 мл воды. Смесь охлаждали до 10°С и выдерживали при этой температуре 1 час. Образующееся твердое вещество отфильтровывали и промывали предварительно охлажденными до 10°С 160 мл абсолютного этанола и 51 мл воды. Было получено сырое (177,9 г) чистое свободное основание сертаконазола (158 г в высушенном состоянии). Полученное чистое свободное основание сертаконазола загружали в 2-литровый реактор и снова растворяли в 932 мл абсолютного этанола при 75°С. Смесь затем охлаждали до температуры 67-70°С и добавляли раствор, содержащий 53,7 г (0,512 моль) 60% азотной кислоты в 193 мл воды. Температуру стабилизировали на 15 минут, проверяя, чтобы рН был ниже 2. Смесь охлаждали до 10°С и выдерживали 1 час. Выпавшее вещество отфильтровывали и промывали водой, получая 215,9 г мононитрата сертаконазола моногидрата (V) (псевдополиморф мононитрата сертаконазола). Выход 88,7%.

Аналитические данные: ИК (инфракрасная спектроскопия): Использовался Magna-IR 550 Nicolet спектрометр с базой данных на программном обеспечении Omnic 2,1. Полученный ИК-спектр мононитрата сертаконазола моногидрата (V) в сравнении с мононитратом сертаконазола (I) (Рисунок 1).

Рисунок 1 ИК спектр мононитрата сертаконазола моногидрата (V) и мононитрата сертаконазола(I)

ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия): Использовался прибор Mettler TA-8000, включающий компоненты DSC-820 и TG-50 и весы МТ-5, снабженный базой данных на программном обеспечении TAS 810 1,1. Образец продукта от 1 до 5 мг взвешивали в 40 мкл алюминиевом тигеле, соблюдая следующие условия.

Температурный интервал 110-180°С

Скорость нагрева: 10°С/мин

Поток азота: 100 мл/мин.

Полученные результаты ДСК мононитрата сертаконазола моногидрата (V) в сравнении с мононитратом сертаконазола (I) приведены на рисунке 2.

Рисунок 2 ДСК спектр мононитрата сертаконазола моногидрата (V) и мононитрата сертаконазола (I)

Микроскопия: Использовался блок Nikon-Eclipse E-600 с поляризованным светом, снабженный нагревающей поверхностью Linkam THMS 600, базой данных Linksys и программой обработки изображений. Некоторые частицы продукта суспендировали в минеральном масле на стекле и образец исследовали под увеличением, зависящим от размеров частиц, и использованием поляризованного света или без него. Микрофотографии показаны на рисунке 3.



Рисунок 3 Микрофотографии мононитрата сертаконазола моногидрата (V) и мононитрата сертаконазола (I)

Диффракция рентгеновских лучей. Использовался прибор Siemens D-500 для измерения диффракции рентгеновских лучей в порошках. Дифрактограммы мононитрата сертаконазола моногидрата (V) и мононитрата сертаконазола (I) представлены на рисунке 4.

Рисунок 4 Рентгеновские диффрактограммы мононитрата сертаконазола моногидрата (V) и мононитрата сертаконазола (I)

Данные кристаллов и структурных уточнений для мононитрата сертаконазола моногидрата (V) приведены в таблице 1.

Таблица 1

Данные кисталлов и структурных уточнений для мононитрата сертаконазола моногидрата (V)

Данные кристалла и структурное уточненние мононитрата сертаконазола (V)
Эмпирическая формула	C20H15Cl3N2OS. HNO 3. Н2O
Вес по формуле	518,78
Температура	293(2) °К
Длина волны	0,71069 Е
Кристаллическая система	Моноклинная
Пространственная группа	P21/c
Параметры кристаллической ячейки	а=16,049(2) Е, =90°
b=8,946(7) Е	в=102,046(7)
с=15,990(3) Е	=90°
Объём	2245(2) Е3
Z	4
Плотность (вычислено)	1,535 мг/ м3
Коэффициент поглощения	0,540 мм-1
Размер кристалла	0,1Ч0,1Ч0,2 мм
Тета-пределы накопления данных	От 1,30 до 30,07°
Пределы индекса	, , .
Получено отражений	11440
Независимых отражений	5861 [R(int) = 0.1748]
Метод уточнения	Полноматриксный метод наименьших квадратов по F2
Данные/ограничения/параметры	3246/1/336
Коэффициент	0,980
Окончательные индексы	R1=0,0644, WR2=0,1302
Индексы R (все данные)	R1 = 0,3270, WR2=0,2365
Коэффициент экстинкции	0,0000(6)
Наибольший дифракционный пик и яма	0,356 и -0,429 е. Е3

Способ 2

Мононитрат сертаконазола моногидрат (V) (215,9 г, 0,344 моль), полученный как описано выше, растворяли в 991 мл абсолютного этанола и 150 мл воды. Смесь нагревали при 75-80°С и затем добавляли к другому раствору, охлажденному до 10°С и содержащему 2,8 л воды и 1,7 г 60%-ной азотной кислоты, в течение примерно 6-8 часов. По окончании добавления смесь перемешивали 15 минут при 10°С. Полученное вещество было отфильтровано, высушено при 65°С, просеяно и окончательно высушено при 85°С с получением 162,2 г мононитрата сертаконазола (I). Выход 93,9%. Общий выход 83,3%. Размер частиц составлял 10 мкм для 40% всего образца и 30 мкм для 95% всего образца. Т.пл. 158-160°С. Содержание мононитрата сертаконазола в полученном продукте было >99,5%.

Способ 3

1. Способ получения мононитрата сертаконазола (I), в котором сначала осуществляют химическую реакцию 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) с 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофеном (III) в присутствии гидросульфата тетрабутиламмония (IV) и гидроксида натрия в толуоле при 30-45°С, после чего к смеси добавляют воду, ее охлаждают до температуры 0-15°С и затем твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают водой и толуолом; полученное таким образом свободное основание сертаконазола смешивают с абсолютным этанолом и нагревают в колбе с обратным холодильником до полного растворения; смесь нагревают до 60-80°С и к ней добавляют воду, затем смесь охлаждают до 5-15°С; полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают раствором этанола в воде; полученное чистое свободное основание сертаконазола растворяют в абсолютном этаноле при 70-80°С, смесь охлаждают до 65-75°С, добавляют раствор, содержащий 60% азотную кислоту в воде, и выдерживают при этой температуре 10-20 мин, поддерживая рН ниже 2; смесь охлаждают до 5-15°С и выдерживают при этой температуре от 30 мин до 2 ч; затем твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают с получением мононитрата сертаконазола моногидрата (V); а затем полученный мононитрат сертаконазола моногидрат растворяют в растворе этанола в воде, смесь нагревают до 75-80°С и добавляют к охлажденному до 5-15°С водному раствору азотной кислоты, фильтруют, сушат при 60-70°С, просеивают и окончательно высушивают при 80-90°С.

2. Способ по п.1, в котором молярное соотношение реагента II к реагенту III составляет от 0,85 до 0,95.

3. Способ по п.1 или 2, в котором молярное соотношение катализатора (IV) к лимитирующему реагенту II составляет от 0,025 до 0,060.

4. Способ по п.3, в котором молярное соотношение катализатора (IV) к лимитирующему реагенту II составляет от 0,045 до 0,055.

5. Способ по п.3, в котором молярное соотношение катализатора (IV) к лимитирующему реагенту II составляет 0,050.

6. Мононитрат сертаконазола моногидрат (V). [7]

2.2 Подлинность и идентификация. Количественный и качественный анализ

Требования к качеству фармацевтической субстанции сертаконазола нитрата, методы определения вещества, методы анализа взяты из частных статей на сертаконазола нитрат из Европейской Фармакопеи 8.0 и ГФ РБ 1го издания отображены в таблице 2.

Таблица 2

Методы контроля качества сертаконазола нитрата согласно Европейской фармакопее 8.0, том 2

Характеристика	Содержание: от 98,5% до 101,0% (в пересчёте на безводное вещество). Описание (свойства) Внешний вид: белый или почти белый порошок. Растворимость: практически не растворим в воде, растворим в метаноле, умеренно растворим в этаноле (96%) и в метилене хлористом.
Испытания	Первая идентификация: A, C. Вторая идентификация: A, B, D, E. А. Температура плавления: от 156 ° С до 161 ° С. B. Ультрафиолетовая и видимая абсорбционная спектрофотометрия. Тестовый раствор: Растворить 0,1 г в метаноле Р и разбавить до100 мл этим же растворителем. Развести 10 мл этого раствора до 100 мл метанолом Р. Спектральный диапазон: 240-320 нм. Максимумы поглощения: при 260 нм, 293 нм и 302 нм. Коэффициент поглощения: A302 / A293 = 1,16 к 1,28 C. Инфракрасная абсорбционная спектрофотометрия. Приготовление: высушить вещества при 100-105 ° С в течение 2 ч и рассматривать как диски с бромидом калия R. Сравнение: сертаконазол нитратный CRS. D. Тонкослойная хроматография. Смесь растворителей: концентрированный аммиак R, метанол R (10:90 об/об). Тестовый раствор. Растворить 40 мг вещества. Исследуют в смеси растворителей и доводят до объёма 10 мл смесью растворителей. Испытуемый раствор (а). Растворить 40 мг сертаконазола нитрата CRS в смеси растворителей и довести до объёма 10 мл смесью растворителей. Испытуемый раствор (б). Растворить 20 мг миконазола нитрата CRS в контрольном растворе (а) и разбавить до 5 мл эталонным раствором (а). Пластина: TLC силикагель G пластина R. Подвижная фаза: концентрированный аммиак R, толуол R, диоксан R (1:40:60 об/об/об). Наносимый объём пробы: 5 мкл. Фронт подвижной фазы: 15 см от линии старта. Высушивание: в токе воздуха в течение 15 мин. Проявление: подвергать воздействию паров йода в течение 30 мин. Пригодность системы: эталонный раствор (б): - хроматограмма показывает 2 четко разделенных пятна. Результаты: основное пятно на полученной хроматограмме аналогично с тестируемым раствором по положению, цвету и размеру. до основного пятна на хроматограмме, полученной с эталонным раствором (а). 1 мг дает реакцию нитратов.
Идентификация	Внешний вид раствора: раствор прозрачный, не более интенсивно окрашен, чем эталонный раствор Y5 (способ II). Растворить 0,1 г в этаноле (96%) R и довести до объёма 10 мл тем же растворителем. Посторонние примеси: жидкостная хроматография. Тестовый раствор. Растворить 10,0 мг вещества, которое исследуют в подвижной фазе и доводят до объёма 10,0 мл с подвижной фазой. Эталонный раствор (а). Развести 5,0 мл испытуемого раствора до 100,0 мл с подвижной фазой. 1,0 мл этого раствора довести до объёма 20,0 мл с подвижной фазой. Эталонный раствор (б). Растворить 5,0 мг сертаконазола нитрата CRS и 5,0 мг миконазола нитрата CRS с подвижной фазой и довести до объёма 20,0 мл с подвижной фазой. Затем разбавить 1,0 мл этого раствора до объёма 50,0 мл с подвижной фазой. Колонка: - размер: l = 0,25 м, Ш = 4,0 мм; - стационарная фаза: нитрильный силикагель для хроматографии R1 (10 мкм). Подвижная фаза: ацетонитрил R1, 1,5 г / л, раствор натрия дигидрофосфат R (37:63 об/об). Скорость потока: 1,6 мл / мин. Обнаружение: спектрофотометр при 220 нм. Инъекция: 20 мкл. Время выполнения: в 1,3 раза больше времени удерживания сертаконазола. Время удерживания: нитрат-ион = около 1 мин; миконазол = около 17 мин; сертаконазол = около 19 мин. Пригодность системы: эталонный раствор (б): разрешение: минимум 2,0 между пиками миконазола и сертаконазола. Ограничения: - примеси A, B, C: для каждой примеси, площадь основного пика на полученной хроматограмме по сравнению с эталонным раствором (а) не более (0,25%); - всего: не более, чем в два раза больше площади основного пика на хроматограмме, полученной в сравнении с эталонным раствором (а) (0,5%); - предел игнорирования: 0,2 от площади основного пика в хроматограмме, полученной в сравнении с эталонным раствором (а) (0,05 процента); игнорировать пик из-за нитрат-иона. Вода: не более 1,0%, определяется по 0,50 г. Сульфатная зола: не более 0,1%, определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.
Количественное определение	0,400 г испытуемого образца растворяют в 50 мл смеси равных объемов кислоты уксусной безводной R и метилэтилкетона R. Титруют с 0,1 М раствором кислоты хлорной, определяя конечную точку титрования потенциометрически. 1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соответствует 50,08 мг C20H16Cl3N3O4S.
Примеси	Указанные примеси: A, B, C. А. (1-RS) -1- (2,4-дихлорфенил) -2- (1H-имидазол-1- ил) этанол, B. R = Br: 3- (бромметил) -7-хлор-1-бензотиофен, C. R = OH: (7-хлор-1-бензотиофен-3-ил) метанол.
Хранение	В защищённом от света месте, в плотно укупоренной таре.



3. Механизм действия

Сертаконазол имеет тройной механизм действия: фунгицидный, фунгистатический и ингибирование диморфной трансформации грибов Candida.

Азоловая структура препятствует синтезу эргостерина -- одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки. Ингибирует цитохром Р450-зависимый синтез эргостерола (основного стерола мембран грибов и дрожжей) и увеличивает проницаемость клеточной мембраны, что приводит к лизису клетки гриба. За счёт этого вещество обладает фунгистатическим действием. Фунгицидное действие связано с бензотиофеном и заключается в конкурентном антагонизме с другом компонентом клеточной стенки - триптофаном, встраиванием в оболочку гриба, что приводит к разрушению грибной клетки за счёт дезорганизации и увеличения проницаемости клеточной мембраны, деструкции и уничтожения патогенного микроорганизма. То есть бензотиофен провоцирует разрыв цитоплазматической мембраны грибковой клетки, что приводит к её гибели [8]

Активен в отношении патогенных грибов (Candida spp., Candida albicans, Candida tropicalis, Pityrosporum orbiculare), дерматофитов (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum) и возбудителей инфекции кожи и слизистых оболочек (грамположительные штаммы Staphylococcus spp. И Streptococcus spp.). Активен также в отношении Trichomonas vaginalis. Практически не абсорбируется при интравагинальном и накожном применении. Неизменённый сертаконазол в крови и моче не обнаруживается. [9]



3.1 Фармакокинетика

Благодаря высокой липофильности бензотиофен глубоко проникает в кожу. Через 2-4 часа 59% нанесённой дозы достигает глубоких слоёв эпидермиса, через 24 часа 72% нанесённого препарата сохраняет активность в глубоких слоях кожи, при этом действие препарата продолжается в течение 48 часов.

Сертаконазол обладает первичной фунгицидной активностью, то есть минимальная фунгицидная концентрация (МФК) приближается к минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (рисунок 1).

Рисунок 5 МФК И МИК сертаконазола

Чем меньше индекс фунгицидности (ИФ - отношение МФК И МИК), тем выше фунгицидная активность противогрибкового препарата. Для сертаконазола ИФ приближается к единице (рисунок 2). [8]



Рисунок 6 ИФ различных противогрибковых препаратов в отношении Candida albicans (концентрация 16 мкг/мл)

После интравагинального применения высокие концентрации сертаконазола в просвете влагалища сохраняются длительное время и значительно превышают как минимальные ингибирующие концентрации, так и фунгицидные концентрации препарата в отношении C.albicans, C.glabrata и других грибов, не относящихся к роду Candida. Неизмененный сертаконазол не обнаруживается ни в плазме крови, ни в моче. [8]

Высокая клиническая эффективность сертаконазола подтверждена результатами микологических исследований. Полное выздоровление подразумевает клиническое излечение при одновременной эрадикации возбудителя. Результаты сравнительных исследований эффективности различных противогрибковых средств и сертаконазола представлены на рисунке 3.



Рисунок 7 Клиническая эффективность различных противогрибковых средств

Результаты многоцентровых исследований показали, что сертаконазол проявляет максимальную клиническую эффективность: 100% -- при дерматофитозах и отрубевидном (разноцветном) лишае, 95% -- при кандидозе кожи. По некоторым данным общая клиническая эффективность сертаконазола составляет 98,6%. Сертаконазол оказывает выраженное фунгицидное действие, что сводит к минимуму риск развития рецидивов после проведенного курса лечения (рисунок 4).

Рисунок 8 Частота развития рецидивов при применении сертаконазола и миконазола

Применение сертаконазола приводит к эрадикации различных видов грибов, в том числе рода Candid и Trichophyton ruburum --вида, часто резистентного к противогрибковой терапии (рисунок 5).

Рисунок 9 Эрадикация различных возбудителей при применении сертаконазола, %

Нередко поверхностные микозы осложняются вторичной бактериальной инфекцией. Кроме выраженного противогрибкового действия сертаконазол обладает антибактериальным свойством. Лекарственное средство на его основе активно как в отношении первичных возбудителей кожи (S. aureus, S. pyogenes), так и возбудителей-оппортунистов (сапрофитные грибы, которые проявляют патогенность при иммунокомпромиссе): Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium и Bacteroides, а также простейших рода Trichomonas.

Минимальная ингибирующая концентрация различных противогрибковых лекарственных средств в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов представлены в таблице 3.

Таблица 3

МИК различных противогрибковых лекарственных веществ

Возбудитель	МИК, мг/л
	Бифоназол	Кетоконазол	Сертаконазол
ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ БАКТЕРИИ
S. aureus	4-16	Не активен	4
S. epidermidis	4-16	Не активен	4
S. pyogenes	4-16	Не активен	1
S. agalactiae	4-16	Не активен	4
L. monocytogenes	--	--	8
ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ БАКТЕРИИ
E. faecium	--	--	2
E. faecalis	--	--	8
Corynebacterium spp.	--	--	0,5
Bacteroides spp.	--	--	8
P. acnes	--	--	4

Сертаконазол оказывает также противовоспалительное действие. В одном из исследований, в котором асептическое воспаление индуцировали кротоновым маслом, было продемонстрировано, что применение сертаконазола в форме крема уменьшает отёк на 39,8%. [8]

3.2 Формы выпуска, производители

На территории Республики Беларусь на данный момент зарегистрировано две формы выпуска лекарственных средств, содержащих сертаконазол двух производителей.

«Залаин» -- крем для наружного применения 2% - 20,0 (рисунок 10).

Рисунок 10 Крем "Залаин" 2% - 20,0

Действующее вещество: 1 г крема содержит 20 мг сертаконазола нитрата.

Вспомогательные вещества: этиленгликоль и полиэтиленгликоль пальмитостеарат, лаурилмакрогол глицериды, глицерида изостеарат, парафиновое масло, метилпарагидроксибензоат, сорбиновая кислота, вода очищенная.

Внешний вид: белый, мягкий крем, без запаха или со слабым запахом жира.

Упаковка: 20 г крема расфасовывается в алюминиевые тубы с закрытым алюминиевой фольгой выходным отверстием. Навинчивающийся колпачок оснащён прокалывающим конусом. Каждая туба упакована в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению для пациентов.

Условия хранения: хранить при температуре ниже 25?, в недоступном для детей месте!

Владелец регистрационного удостоверения:

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

1106 Будапешт, ул. Керестури 30-38

Венгрия

Производитель:

Феррер Интернасионал А.О., Барселона, Испания.

EGIS Doc. No.: 37603/0 [9]

«Залаин» -- суппозиторий вагинальный (рисунок 11).

Рисунок 11 Суппозиторий вагинальный "Залаин" 300 мг №1

Действующие вещества: 300 мг сертаконазола нитрата в каждом вагинальном суппозитории.

Вспомогательные вещества: твёрдые полусинтетические глицериды витепсол и суппоцир, кремния диоксид коллоидный безводный.

Внешний вид: белые или почти белые воскообразные суппозитории овальной формы, без запаха.

Упаковка: 1 вагинальный суппозиторий упакован в блистер ПВХ/ПЭ. 1 блистер упакован в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению для пациентов.

Владелец регистрационного удостоверения:

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

1106 Будапешт, ул. Керестури 30-38

Венгрия

Производитель:

Троммсдорфф ГмбХ и Ко. КГ,

Германия по лицензии Феррер Интернасионал А. О.

Барселона, Испания.

EGIS Doc. No.: 38035/0 [10].

«Сертазол» -- суппозиторий вагинальный 300 мг, №1 (рисунок 12).

Рисунок 12 Суппозиторий вагинальный "Сертазол", 300 мг №1

Активное вещество: сертаконазола нитрат 300 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, жир твёрдый.

Описание: суппозитории яйцевидной формы, белого цвета. Допускается наличие воронкообразного углубления.

Упаковка: 1 суппозиторий в контурной ячейковой упаковке из полимерных материалов (ПВХ/ПЭ).

Одна контурная ячейковая упаковка в картонной пачке с инструкцией по применению.

Условия хранения: при температуре не выше 25?. Хранить в недоступном для детей месте!

Производитель:

ООО «Рубикон», РБ, 210002

г. Витебск, ул. М. Горького, 62Б,

тел/факс: +375(212)34-06-29

www.rubikon.by

e-mail: secretar@rubikon.by [11]

3.3 Показания, побочные эффекты, противопоказания

Показания к применению:

Поверхностные микозы кожи:

o Дерматофитозы.

o Микозы голеней, стоп и кистей.

o Микозы туловища.

o Микоз бороды.

o Кандидоз.

o Разноцветный (отрубевидный) лишай.

o Себорейный дерматит.

Инфекции слизистой оболочки влагалища, вызываемые грибами рода Candida:

o Кандидозный вульвовагинит.

Противопоказания: повышенная чувствительность к сертаконазолу, в том числе к другим производным имидазола. [12]

Применение при беременности и кормлении грудью:

Тератогенные эффекты. Исследования репродукции при пероральном применении у крыс и кроликов не выявили токсичности для самок, эмбриотоксичности и тератогенности сертаконазола нитрата при дозах 160 мг/кг/сут (превышают максимально рекомендуемую для человека дозу в пересчете на площадь поверхности в 40 раз у крыс и в 80 раз у кроликов). В пери- и постнатальном исследовании у крыс при пероральном применении отмечалось снижение индекса живорождения и повышение числа мертворожденных детенышей при дозах 80 и 160 мг/кг/сут.

Адекватных и строго контролируемых исследований применения сертаконазола нитрата у беременных женщин не проведено. Принимая во внимание отсутствие системной абсорбции после интравагинального и накожного применения, применение сертаконазола нитрата во время беременности возможно в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода и ребенка.

Категория действия на плод по FDA -- C.

Достаточных данных о применении сертаконазола нитрата в период лактации нет. Неизвестно, проникает ли сертаконазол в грудное молоко человека. В период лактации крем не следует наносить на область молочных желез. При необходимости применения сертаконазола в период лактации следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания. [13]

Побочные действия:

В отношении безопасности и переносимости лекарственное средство «Залаин» превосходит любой другой препарат для местного применения. Результаты сравнительного исследования побочных эффектов различных противогрибковых препаратов представлены на рисунке 13.

Рисунок 13 Развитие побочных эффектов при применении различных противогрибковых лекарственных средств, %

При применении «Залаина» не зарегистрировано случаев контактного дерматита, препарат не вызывает развития реакций фотосенсибилизации и не оказывает системного действия. Несмотря на глубокое проникновение препарата в кожу и её придатки, а также длительное сохранение активности, уровень системной абсорбции сертаконазола достаточно низкий, после наружного применения сертаконазол не определяется в крови человека. Результаты токсикологических исследований показали, что сертаконазол безопасен в случае передозировки, его можно длительно применять без негативных последствий для организма. [8]

В клинических исследованиях при накожном применении сертаконазола нитрата в лекарственной форме в виде 2% крема побочные эффекты отмечались у 7 из 297 (2%) пациентов (у 2 из них -- выраженные) и у 7 из 291 (2%) пациентов при накожном применении контроля (у 2 из них -- выраженные). Неблагоприятные реакции при накожном применении включали: контактный дерматит, сухость и жжение кожи, болезненность в месте нанесения.

В исследованиях кожной чувствительности у 8 из 202 пациентов при аппликации 2% крема и у 4 из 202 пациентов при аппликации контроля (контроль -- основа крема) проявлялась местная эритема.

При интравагинальном применении: ощущение жжения, зуд во влагалище, которые проходят самостоятельно. Возможны аллергические реакции. [13]

Взаимодействие: не рекомендуется одновременное применение вагинальных суппозиториев сертаконазола и местных спермицидных контрацептивных препаратов, т.к. возможно ослабление спермицидного эффекта. При наружном применении взаимодействие с другими лекарственными средствами не выявлено. [12]

Передозировка: передозировка сертаконазолом маловероятна. При случайном попадании внутрь необходимо промыть желудок и провести симптоматическое лечение.

Меры предосторожности: не рекомендуется использовать крем сертаконазол в офтальмологической практике. После нанесения крема не рекомендуется использование кислотных моющих средств (в кислой среде усиливается размножение Candida spp.).

Крем следует использовать с осторожностью у пациентов с установленной гиперчувствительностью к имидазолам (перекрёстная чувствительность).

При отсутствии характерной клинической симптоматики одно только выявление грибов рода Candida на слизистой оболочке влагалища не может являться показанием для назначения данного лекарственного средства. Если кандидоз подтверждается, рекомендуется выявить и постараться устранить факторы, благоприятствующие появлению и развитию грибов. При одновременной инфекции половых губ и прилегающих участков (кандидозный вульвит) следует дополнительно проводить местное лечение средством в виде крема. При применении лекарственного средства рекомендуется воздерживаться от половых контактов. Для предотвращения урогенитальной реинфекции рекомендуется рассмотреть вопрос об одновременном лечении полового партнёра. Риск повреждения средств барьерной контрацепции (презерватив или влагалищная диафрагма) увеличивается при их одновременном использовании с сертаконазолом. Лечение можно проводить во время менструации. Данные о применении крема сертаконазола у детей отсутствуют. [13]

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами: препарат не влияет на способность к вождению автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. [12]



Заключение

В данной курсовой работе рассмотрено: химическое строение сертаконазола, проведён анализ структуры данного лекарственного вещества, а так же её взаимосвязь с механизмом действия сертаконазола в качестве противогрибкового лекарственного вещества с широким спектром действия. Сертаконазол обладает:

· фунгицидным,

· фунгистатическим действием,

· ингибирует диморфную трансформацию грибов;

Фунгицидное действие определено наличием бензотиофена в структуре сертаконазола и заключается в конкурентном антагонизме с триптофаном - аминокислотой клеточной стенки, встраивании в оболочку гриба и уничтожении патогенного микроорганизма. Азоловая структура сертаконазола препятствует синтезу эргостерина -- одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки, обеспечивая фунгистатический эффект лекарственного вещества. Сертаконазол также ингибирует цитохром Р450-зависимый синтез эргостерола и увеличивает проницаемость клеточной мембраны.

Мною проанализированы способы получения вещества с максимальным выходом, а также методы контроля качества фармацевтической субстанции для последующего изготовления лекарственных средств согласно частным статьям из Европейской Фармакопеи восьмого издания и ГФ РБ 1 издания, том 2.

Собрана более подробная информация относительно показаний по применению сертаконазола, противопоказаний, побочных эффектов, форм выпуска, рассмотрена фармакокинетика сертаконазола.



Список используемых источников

1. Регистр лекарственных средств России - РЛС, 2000-2019 - Информация для медицинских специалистов - Противогрибковые средства / rlsnet.ru // [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_250.htm.

2. Журнал «Job.morion Работа в медицине и фармации» №21 - «ЭГИС»: 95 лет инноваций! / apteka.ua // [Электронный ресурс]. 26 мая 2008 г. Режим доступа: https://www.apteka.ua/article/6635.

3. Грибковые заболевания: причины заболевания, основные симптомы, лечение и профилактика / obozrevatel.com // [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.obozrevatel.com/health/bolezni/gribkovyie-zabolevaniya.htm.

4. GMS clinics «Что такое кандидоз?» / gmsclinic.ru // [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.gmsclinic.ru/diseases/candidiasis.

5. European Pharmacopoeia / European Pharmacopoeia 8.0^th edition, supplement 8.2, Council of Europe, Strasbourg, pp. 3209,3210.

6. Википедия свободная энциклопедия - Сертаконазол / ru.wikipedia.org// [Электронный ресурс]. 17 марта 2013 года. Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D0%B5%D1%80%D1%82%D0%B0%D0%BA%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D0%B7%D0%BE%D0%BB.

7. FreePatent патентный поиск в РФ - способ получения мононитрата сертаконазола и моногидрат мононитрата сертаконазола / freepatent.ru// [Электронный ресурс].10.06.2009 г. Режим доступа: http://www.freepatent.ru/patents/2357965.

8. Электронный журнал «Украинский медицинский журнал» №4 / umj.com.ua // [Электронный ресурс]. 07.07.1999 г. Режим доступа: https://www.umj.com.ua/article/2458/zalain-vysokoeffektivnyj-protivogribkovyj-preparat.

9. Оригинальная инструкция по медицинскому применению лекарственного средства «Залаин» крем.

10. Оригинальная инструкция по медицинскому применению лекарственного средства «Залаин» суппозитории вагинальные.

11. Оригинальная инструкция по медицинскому применению лекарственного средства «Сертазол» суппозитории вагинальные.

12. Интернет-аптека с доставкой Столица-Медикл - Сертаконазол, общие сведения / smed.ru // [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.smed.ru/guides/64088.

13. Регистр лекарственных средств России - РЛС, 2000-2019 - Информация для медицинских специалистов - Сертаконазол (Sertaconazole) / rlsnet.ru // [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3225.htm.

14. Государственная Фармакопея Республики Беларусь. т. 3. Контроль качества фармацевтических субстанций / МЗ РБ, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» // Под общ. ред. А. А. Шерякова. Молодечно: «Победа». 2009. с. 236, 238.

15. Поиск лекарств в аптеках Беларуси / tabletka.by // [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://tabletka.by/search?request=%D1%81%D0%B5%D1%80%D1%82%D0%B0%D0%BA%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D0%B7%D0%BE%D0%BB.



Резюме

В течение написания курсовой работы было рассмотрено химическое строение сертаконазола. Определена взаимосвязь структуры и действия данного вещества: наличие бензотиофена в структуре сертаконазола определяет наличие фунгицидного действия, которое заключается в конкурентном антагонизме с триптофаном, уничтожая патогенный микроорганизм за счёт встраивания в оболочку гриба. Наличие азоловой структуры обеспечивает фунгистатический эффект -- препятствует синтезу эргостерина. Сертаконазол также ингибирует цитохром Р-450 - зависимый синтез эргостерола и увеличивает проницаемость клеточной мембраны. Дана общая характеристика вещества: может существовать в рацемической смеси, содержащей равные количества R- и S-энантиомеров. Проанализированы различные способы получения, механизмы действия сертаконазола. Благодаря высокой липофильности бензотиофен глубоко проникает в кожу. Через 24 часа 72% нанесённого препарата сохраняет активность в глубоких слоях кожи, достигается максимальная концентрация вещества в глубоких слоях эпидермиса. При изучении частных статей Европейской Фармакопеи 8.0 издания и ГФ РБ 1го издания, том 2 рассмотрены методы качественного и количественного определения лекарственного вещества, а также методы, позволяющие идентифицировать примеси и точно определить их количество. На этапах производства лекарственных средств, содержащих сертаконазол, большое значение имеет чистота исходной субстанции, оборудования, контроль качества на всех этапах, а также правильное хранение: соответствие параметров температуры и влажности.

Размещено на Allbest.ru