Изучение кристаллизации N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил) цитизина в различных средах

Также возникают различные проблемы и при производственных процессах. Замена оборудования, различия между чистотой лабораторных и промышленных реагентов, колебания в скорости нагрева-охлаждения, процедурах перемешивания, использование затравок и т.д., все это может повлиять на результат кристаллизации и форму получаемого вещества. Лишь немногое из этой информации описано в литературе, поскольку это часто является предметом экспериментальных разработок и хранится как секрет фирмы или как информация, доступная только промышленному концерну, хотя упоминание о ней может быть найдено в литературе. Увеличение масштабов производства и последующий подбор состава также содержат большое число сложных процедур процесса производства, на который оказывают влияние физические и механические свойства твердых веществ как функции от получающейся кристаллической модификации. Некоторые из процедур были описаны Хуллигером, включая силу растяжения, сжатия, реологические свойства, параметры фильтрации и сушки.

Органы государственного регулирования уделяют все возрастающее внимание получению, определению, описанию, чистоте и свойствам кристаллической формы, используемой в фармацевтических продуктах. Бирн представил набор решений для представления данных по различным кристаллическим формам (полиморфам, сольватам, десольватированным сольватам и аморфным формам) в органы регулирования. Международный комитет по регулированию создал руководство (Q6A) для описания случаев полиморфизма в лекарственных препаратах.

1.3 КРАТКОЕ ОБОБЩЕНИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О КЛАТРАТООБРАЗОВАНИИ И ПОЛИМОРФИЗМЕ

Таким образом, изучение явлений клатратообразования, начатое в 1947 году Г. Пауэллом, и полиморфизма является на сегодняшний день весьма актуальным. Об этом можно судить из современных многочисленных и разнообразных исследований в этих областях. Исходя из обсужденных нами выше данных, можно сделать следующие выводы:

1. Объекты клатратной химии разнообразны, от молекулярных комплексов неорганических соединений до биоорганических полимолекулярных комплексов.

2. Псевдополиморфы, сольваты и гидраты тоже являются клатратными соединениями.

3. На формирование клатратов влияет фактор растворителя.

4. Полиморфные модификации пока не имеют однозначно общепринятой номенклатуры, хотя инициативы в направлении унификации имеются.

5. В КБСД содержатся примерно 3 % полиморфов, 16% сольватов и 10% гидратов.

6. Клатратные и полиморфные соединения широко используются на практике и в промышленности.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 ХАРАКТЕРИСТИКА ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Хинолизидиновый алкалоид цитизин выделен из семян растения ракитника (Cytisus laburnum L.) и термопсиса ланцетолистного (Thermopsis lanceolata R. Br.) - оба из семейства бобовых (Leguminosae). Алкалоид относится к веществам “ганглионарного” действия и в связи с возбуждающим действием на дыхательный центр рассматривается как дыхательный аналептик (выпускается препарат под названием “Цититон”). В последние годы обнаружены новые биоактивные свойства, в частности, цитизином стали пользоваться как средством для отвыкания от курения (таблетки “Лобесил” и “Табекс”).

Широкий спектр биологического действия цитизина и его производных делает их перспективным классом в практическом отношении. В молекуле цитизина имеются несколько реакционных центров, которые могут взаимодействовать с рецепторами. Поэтому, введение дополнительных фармакофоров гетероциклического ряда может способствовать усилению известной активности или появлению новых фармакологических свойств. К настоящему времени синтезировано большое количество производных цитизина имеющих различные группы у атома азота N12, в том числе акрилоильные, тиазольные, бензтиазольные, 1,2,4-тиадиазольные группы. В последнее время увеличивается число публикаций, посвященных химической модификации алкалоида цитизина, изучению фармакологических свойств и взаимосвязи «структура - активность».

Продолжая исследования по трансформации цитизина и с целью поиска новых биологически активных соединений в этом ряду сотрудниками отдела Органического синтеза ИХРВ АН РУз осуществлен синтез его 1,2,4-тиадиазольных производных по следующей схеме:

R = (CH₂)_n-CH₃, где n=0 - 5

При исследовании рентгеноструктурным анализом кристаллов N-(3-метил- и -этилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизинов, полученных из различных растворителей, обнаружили, что N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизин может формировать кристаллосольваты 1 - 6.

В данной работе в кристаллохимическом аспекте представляло интерес изучение влияния температуры и эффекта среды на формирование кристаллов, изучение стереохимии и конформационных особенностей пространственного строения молекул в кристалле, изучение на наличие явлений сольватообразования.

40

Размещено на http://www.allbest.ru

Химические формулы исследованных соединений

1	2	3
4	5	6

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

2.2 КРИСТАЛЛОСОЛЬВАТЫ N-(3-МЕТИЛТИО-5-АЦЕТАМИДО-1,2,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)ЦИТИЗИНА

Результаты РСА показали, что в кристаллах 1, 2, 3, 4, 5 и 6 содержатся молекулы кристаллизационной воды, хлороформа, метанола, бензола, пиридина и диоксана соответственно, т.е. при кристаллизации происходит явление включения. Если, в кристаллах 1, 2 и 3 сольватные (гостевые) молекулы включаются в соотношении 1:1, то в 4, 5 и 6 молекулы растворителя содержатся в соотношении 2:1 (в независимой части элементарной ячейки имеются две молекулы N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина (4а и 4b; 5а и 5b; 6а и 6b;) и одна молекула сольвата). Хотя, кристаллы, выращенные из водных метанола, этанола и ацетона растут в виде гидратов (1), которые устойчивы в атмосфере.

	* H2O	(1)
	* СНСl3	(2)
	* СН3OH	(3)
	* 0.5С6Н6	(4)
	* 0.5С5Н5N	(5)
	* 0.5С4Н8O2	(6)

Строение молекулы N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина в кристаллах 1 - 6 приблизительно в одинаковой проекции (перпендикулярной плоскости четырех атомов С7, С9, С11, С13) показано на рис.2.1. Относительно жесткое цитизиновое ядро в этих 1 - 6 структурах конформационно не различается и практически не отличается от найденного для самого цитизина и в его разных производных по атому N12.

1, 3 2

4а, 5a, 6a 4b, 5b, 6b

Рис.2.1. Пространственное строение молекул в кристаллах 1 - 6

Громоздкий N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)ный фрагмент (атомы N12-…-С18) во всех (1 - 6) независимо найденных молекулах практически плоский с точностью 0.016 (1), 0.013 (2), 0.058 (3), 0.054 (4а), 0.095 (4b) Е, 0.106 (5а), 0.139 (5b), 0.096 (6а), 0.137 (6b) Е. В этом фрагменте (син-, анти-) расположение карбонильной и S--CH₃ групп относительно пятичленного кольца в молекулах 1, 3, 4а, 4b, 5a, 5b, 6a и 6b идентичны, а в 2 S--CH₃ группа перевернута приблизительно на 180є относительно тиазолильного кольца по сравнению предыдущими структурами, хотя лежит в плоскости этого кольца (табл.2.1). В этом фрагменте карбонильная группа и атом S1 тиазолильного кольца взаимно син-расположены. В этих структурах не зафиксировано образование инвертомеров (рассматриваемые как Z и Е-изомеры), которые могут возникать из-за заторможенного вращения вокруг C15--N2 связи.

Таблица 2.1.

Торсионные углы вокруг связей -N12-C14-, -C14-C15- и -C17-S2-, характеризующие конформацию молекул в структурах 1 - 6

Структура	С11-N12-C14-C15	N12-C14-C15-N2	N4-C17-S2-C18
1	-171.5	-167.6	3.7
2	-141.5	-0.7	178.1
3	-160.9	-174.6	0.8
4a	64.9	176.2	-0.4
4b	-161.7	44.8	-4.5
5a	64.6	177.3	-1.2
5b	-161.3	43.6	-4.9
6a	69.4	168.0	-3.3
6b	-162.9	34.1	0.6

Упаковка молекул в кристаллосольватах 1 - 6 показана на рис.2.2.

В кристалле 1 обнаруживается межмолекулярная Н-связь с участием молекулы воды по схеме: N2--H…Ow--H…O1=. Молекулы N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина, преобразованные винтовыми осями 2₁ посредством кристаллизационной молекулы воды, образуют бесконечную цепь вдоль оси b. Параметры Н-связи N2--H…Ow следующие: расстояния N2…Ow 2.780 Е и Н…Оw 2.02 Е, а угол N2--H…Ow равен 147є. Для следующей Н-связи (Ow--H…O1) эти параметры соответственно равны: расстояния Ow…O1 2.720 Е и H…O1 1.87 Е, а угол Ow--H…O1 равен 162є. Также в кристаллической структуре 1 наблюдается внутримолекулярное короткое взаимодействие между карбонильным кислородом (О2) и серой (S1) тиазолильного кольца (2.570 Е).

1 2

2

3 4

Рис.2.2. Упаковка молекул в кристаллических структурах 1 - 4

В кристалле 2 сольватная молекула хлороформа располагается в пустотах упаковки молекулы «хозяина» и также находится на расстоянии Ван-дер-ваальсовых взаимодействий от окружающих ее молекул (рис.2.2). Причиной этому возможно является более «складывающаяся» конформация молекулы. Также в кристаллической структуре 2 наблюдается внутримолекулярное короткое взаимодействие между карбонильным кислородом (О2) и серой (S1) тиазолильного кольца (2.661 Е).

Аналогичную с структурой 1, водородную связь образует в кристалле 3 сольватная молекула метанола, где также обнаруживается межмолекулярная Н-связь с участием молекулы метанола по схеме: N2--H…Oм--Н…О1=. В кристалле молекулы N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина, транслированные вдоль оси b через сольватную молекулу метанола, образуют бесконечную цепь (рис.2.2). Параметры Н-связи N2--H…Oм следующие: расстояния N2…Oм 2.720 Е и Н…Ом 1.97 Е, а угол N2--H…Oм равен 167є. Для другой Oм--H…O1 Н-связи эти параметры соответственно равны 2.690, 1.96 и 167є. Также в кристаллической структуре 3 наблюдается внутримолекулярное короткое взаимодействие между карбонильным кислородом (О2) и серой (S1) тиазолильного кольца (2.603 Е).

В кристалле 4, как и в 1, 3 атомы N2 и О1 двух независимых молекул участвуют в образовании межмолекулярной Н-связи. Кроме того, наблюдается межмолекулярное короткое взаимодействие S…S (расстояние S1b…S2b (1-x, -0.5+y, 1-z) 3.650 Е короче суммы Ван-дер-ваальсовых радиусов). Две независимо найденные молекулы производного цитизина связаны Н-связью N2b--H2b…О1a и N2a--H2a…O1b при преобразовании симметрией трансляции. Параметры этой связи соответственно следующие: 2.830, 2.10, 143є и 2.730, 1.89 164є. Также в кристаллической структуре 4 наблюдается внутримолекулярное короткое взаимодействие между карбонильным кислородом (О2) и серой (S1) тиазолильного кольца (2.704 Е и 2.641 Е для O2a--S1a и O2b--S1b соответственно). Эти межмолекулярные контакты в кристалле образуют трехмерный каркас. Сольватная молекула бензола в кристалле расположена в пустотах этого каркаса (упаковки) и находится на расстоянии Ван-дер-ваальсовых взаимодействий окружающих его молекул.

5 6

Рис.2.3. Упаковка молекул в кристаллических структурах 5 и 6

Упаковка молекул в кристаллосольватах 5 и 6 показана на рис.2.3. В асимметрической части кристаллических упаковок 5 и 6 находятся две молекулы N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина (хозяина) и одна молекула растворителя (гостя).

В кристалле 5 анализ упаковки показывает наличие межмолекулярных взаимодействий между конформационно различными молекулами хозяина по схеме N--H…O=С, благодаря которым образуется бесконечная лента вдоль оси b, состоящая из последовательно расположенных молекул a и b. Параметры этих взаимодействий следующие: расстояния N2a…O1b 2.710 Е и H2a…O1b 1.93 Е, угол N2a--H2a…O1b равен 171є, а также расстояния N2b…O1a 2.830 и H2b…O1a 2.10 Е, угол N2b--H2b…O1a равен 143є. Также в кристаллической структуре 5 наблюдается внутримолекулярное короткое взаимодействие между карбонильным кислородом (О2) и серой (S1) тиазолильного кольца (2.693 Е и 2.625 Е для O2a--S1a и O2b--S1b соответственно).

В структуре 6 анализ упаковки также показывает наличие межмолекулярных взаимодействий между конформационно различными молекулами хозяина по аналогичной схеме, наблюдаемой в 5. Параметры этих взаимодействий следующие: расстояния N2a…O1b 2.720 Е и H2a…O1b 1.71 Е, угол N2a--H2a…O1b равен 165є, а также расстояния N2b…O1a 2.850 и H2b…O1a 2.20 Е, угол N2b--H2b…O1a равен 142є. Также в кристаллической структуре 6 наблюдается внутримолекулярное короткое взаимодействие между карбонильным кислородом (О2) и серой (S1) тиазолильного кольца (2.713 Е и 2.615 Е для O2a--S1a и O2b--S1b соответственно).

Сравнение вышеуказанных параметров для кристаллических структур 4, 5 и 6 подтверждает их изоструктурность.

В этих структурах не зафиксировано образование инвертомеров, которые могут возникать из-за заторможенного вращения вокруг -N2--C15-связи.

Таким образом, анализ пространственного строения N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина в структурах 1 - 6 показывает, что в кристалле наблюдается 4 конформера, различающихся расположением тиадиазолилного фрагмента относительно цитизинового ядра. Следовательно, конформерия вокруг N12--C14 и C14--C15 связей N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)ного заместителя возможно способствует образованию разных кристаллосольватов N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина в зависимости условий кристаллизации (от среды).

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 ПОЛУЧЕНИЕ МОНОКРИСТАЛЛОВ ИЗУЧЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Монокристаллы сольватов N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина, подходящие для РСА были выращены из водного раствора этанола, предварительно абсолютизированных растворов хлороформа, метанола, бензола, пиридина и диоксана путем медленного испарения при комнатной температуре (исключения составляют только монокристаллы сольвата N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил) цитизина с пиридином, выращенные в холодильнике (-3єC)). При этом было замечено, что при использовании водного раствора метанола или других водных органических растворов также предпочтительно включались молекулы воды и образовывались гидраты.

3.2 ОПРЕДЕЛЕНИЕ КРИСТАЛЛОГРАФИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И СБОР ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ

Монокристаллы для проведения РСА предварительно отбирались с помощью микроскопа МБС-9, нестабильные были покрыты оболочкой эпоксидной смолы. Далее трехмерный набор отражений отобранного монокристалла получен на соответствующем дифрактометре.

Дифракционные данные соединений были получены на дифрактометре Stoe Stadi-4 (графитовый монохроматор). Трехмерный набор отражений для этих кристаллов получен на том же дифрактометре /2-методом сканирования, для монокристаллов с использованием MoK_б-излучения.

Сбор данных дифрактометром STOE осуществляется под управлением программы STADI-4, работающей в среде операционной системы WINDOWS. Для повышения точности эксперимента проведенном на дифрактометре Stoe Stadi-4 вводилась поправка на поглощение методом Psi scan. Далее полученные наборы отражений обрабатывались с помощью программы XRED. Она применяет следующую корректуру на измеренную интенсивность: фактор поляризации Лоренца, масштабирование относительно стандартных отражений, сферическая, эмпирическая или числовая корректировка на поглощения.

Стандартные стадии типичного рентгеноструктурного эксперимента, проведенные нами на дифрактометре Stoe Stadi-4, заключались в следующем:

- установление гониометрической головки и центрирование кристалла в четырёхкружном дифрактометре.

- определение параметров элементарной ячейки и типа решетки Браве.

- уточнение и центрирование матрицы ориентации - расположения осей кристалла по отношению гониометра четырехкружного дифрактометра.

- ввод стандартных отражений (обычно используются 3 осевых отражения) и сбор данных - интенсивностей отражений с H K L.

Сбор данных осуществляется автоматически, дифрактометр ежечасно проверяет контрольные отражения. В случае изменения их интенсивности более чем на 10% или после 8 часов сбора данных дифрактометр автоматически заново уточняет матрицу ориентации.

3.3 РАСШИФРОВКА И УТОЧНЕНИЕ СТРУКТУР

В настоящее время используется большое количество программ для расшифровки и уточнения кристаллической структуры. Нами использованы для расшифровки структур широко распространенная программа SHELXS-97 и модели структур уточнялись методом наименьших квадратов (МНК) по программе SHELXL-97. Комплексная программа SHELX была создана 1970 году в Кембриджском Университете, для расшифровки и уточнения низкомолекулярных структур и была распространена в марте 1972 года. После компиляции программы для IBM 370 было создана версия SHELX-76. В связи с появлением все более мощных компьютеров и совершенствованием техники эксперимента, совершенствовалась, и программа SHELX и стало возможным применение этой программы даже для уточнения макромолекул (белковых молекул). Программа применяет прямой расчет структурных факторов, не обращаясь к суммированию на основе алгоритма быстрого преобразования Фурье, и поэтому работает гораздо медленнее, чем специально разработанные для уточнения макромолекул программы. Но это компенсируется более высокой точностью и универсальностью и в некоторой степени лучшей сходимостью, что в конечном счете уменьшает объем необходимого ручного вмешательства в процесс построения модели. Большим достоинством программы является простота ее использования, интуитивный интерфейс и возможность применения практически на любых типах компьютеров. На сегодняшний день программа SHELX распространяется бесплатно для академических институтов и университетов в версиях для различных популярных операционных систем.

Исследованные нами кристаллические структуры определены прямыми методами по программе SHELXS-97 и уточнялись МНК в последовательно полноматричном изотропно-анизотропном приближении по программе SHELXL-97 для неводородных атомов. Атомы, не найденные в исходном Фурье-синтезе, были локализованы из серии последовательных разностных синтезов электронной плотности. После локализации всех неводородных атомов проведены уточнения структуры МНК. Стандартным показателем точности определения структуры служил R-фактор:

(3.1)

гдеR - фактор расходимости;

F_наб - наблюдаемые амплитуды структурных факторов, т.е. таких факторов, которые получаются на основе экспериментальных измерений интенсивности дифрагированного пучка;

F_выч - амплитуды, рассчитанные на основе постулированной пробной структуры;

hkl - индексы отражения от ряда параллельных плоскостей, а также

координаты точки обратной решетки.

Все атомы водорода в структурах были выявлены объективно из разностного синтеза электронной плотности и включены в уточнение с изотропными тепловыми параметрами.

Материалы рентгеноструктурного анализа (параметры ячеек, координаты атомов, длины связи и валентные углы) в виде CIF файла депонированы в КБСД (табл.3.1), которые можно получить по веб-линку: www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

Таблица 3.1.

Основные кристаллографические параметры рентгеноструктурного эксперимента исследованного структуры.

Структура	1	2	3	4	5	6
Молекулярная формула	C16H19N5O2S2 H2O	C16H19N5O2S2 СHCl3	C16H19N5O2S2 СH3OН	2(C16H19N5O2S2)C6H6	2(C16H19N5O2S2)C5H5N	2(C16H19N5O2S2)C4H8O2
Mr/гмол-1	395.50	496.85	409.52	833.11	834.06	843.07
Сингония	Моноклинная	Ромбическая	Моноклинная	Моноклинная	Моноклинная	Моноклинная
Пространственная группа	P 21	P212121	P21	P 21	P 21	P 21
Z	2	4	2	2	2	2
a, Е	8.003(5)	7.25(2)	8.211(2)	11.130(7)	11.060(6)	11.978(10)
b, Е	11.847(7)	9.51(1)	11.994(7)	11.448(9)	11.427(7)	11.389(9)
c, Е	9.867(5)	32.28(5)	10.272(6)	16.747(9)	16.581(7)	16.025(7)
в	99.52(5)		92.64(4)	105.30(5)	105.61(3)	105.59(5)
V, Е3	921.9(9)	2227.5(8)	1010.6(8)	2058(2)	2018.3(19)	2105.7(3)
, г/см3	1.425	1.482	1.345	1.344	1.372	1.330
Размеры кристалла (мм)	1.00х0.75x0.75	0.80х0.30x0.15	1.00х0.75x0.72	1.00х0.50x0.30	0.50х0.25х0.25	0.50х0.25x0.10
Область сканирования 2	2.025є	2.2325є	1.5027.5є	1.5026.00є	1.9126є	1.7726є
exp (см-1)	0.32	0.62	0.29	0.28	0.29	0.28
Число отражений	1672	2220	2438	4259	4195	4365
Число отражений с I>2(I)	1568	1297	2212	3478	2536	2155
R1 (I>2(I) и общее)	0.0301 (0.0343)	0.0977 (0.1692)	0.0315 (0.0377)	0.0449 (0.0635)	0.0777 (0.1489)	0.0967(0.2109)
wR2	0.0657 (0.0685)	0.2264 (0.2810)	0.0766 (0.0818)	0.0896 (0.1040)	0.1005 (0.1256)	0.1080(0.1410)
S	1.14	1.10	1.12	1.16	1.22	1.23
Разностные пики элек-тронной плотности (e.Е-3)	0.17 и -0.15	0.35 и -0.34	0.17 и -0.15	0.18 и -0.21	0.23 и -0.23	0.26 и -0.22
CCDC	652423	652422	652424	652425	706492	706491
REFCODE	IFILIT	IFILEP	IFILOZ	IFILUF	LAJDAD	LAJCUW

Размещено на http://www.allbest.ru

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Определены методом РСА 6 новых кристаллических структур N12 производных цитизина. В исследованных структурах выявлены геометрические характеристики молекул и природа внутри- и межмолекулярных взаимодействий.

2. Установлено, что N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизины могут образовывать различные сольваты в зависимости от среды кристаллизации - являются клатратогенами.

3. Установлено, что в исследованных кристаллосольватах N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизинов молекулы растворителя расположены в замкнутых пустотах «криптатного» типа.

4. Выявлено, что в изученных кристаллических структурах сольватов N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизинов молекула хозяина принимает только четыре конформации, различающиеся расположением тиадиазолильного фрагмента относительно цитизинового ядра.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Газалиев A.M., Журинов M.З., Фазылов С.Д. Новые биологически активные производные алкалоидов. -Алма-аты: Былым, 1992. -С. 88-133.

2. Хакимова Т.В., Пухлякова О.А., Шавалеева Г.А., Фатыхов А.А., Васильева Е.В., Спирихин Л.В.. Синтез и стереохимия новых N-замещенных производных цитизина // Хим. природ. соедин. -Ташкент, 2001. -№ 4. -С. 301-305.

3. Краснов K.A., Карцев В.Г., Горовой A.С., Хрусталев В.Н. Химическая модификация растительных алкалоидов III. Исследование пространственного строения 1,3-диметил-5-арилметил-5-цитизилметилбарбитуровых кислот методами РСА и ЯМР // Хим. природ. соедин. -Ташкент, 2002. -№ 5. -С. 367-373.

4. Palin D.E., Powell H.M. The structure of molecular compounds. Part III. Crystal structure of addition complexes of quinol with certain volatile compounds // J. Chem. Soc. -Cambridge, 1947. -P. 208-221.

5. Powell H.M. The structure of molecular compounds. Part IV. Crystal structure of addition complexes of quinon with certain volatile compounds // J. Chem. Soc. -Cambridge, 1948. -P. 61-69.

6. Schlenk H., Holman R.T. Urea and thiourea adductions of C5-C42-hydrocarbins // J. Amer. Chem. Soc. -Washington, 1952. -V. 74. -P. 1720-1723.

7. Schlenk H., Holman R.T. The urea complexes of unsaturated fat acids // Science. -Washington, 1950. -V. 112. -P. 19-20.

8. Clapp L.B. The chemistry of the coordination compounds. -New York: Reinhold Publishing Corp., 1956. -35 p.

9. Ketelaar J.A. Chemical constitution. -New York: Elsevier Pub. Co., 1958, -363 p.

10. Cramer F., Dietche W. Ocdusion compounds. XV. Resolution of racemates with cyclodextrins // Ber. -Weinheim, 1959. -V.92. -P.378-384.

11. Haleblian J.K. Characterization of habits and crystalline modification of solids and their pharmaceutical applications // J. Pharm. Sci. -Malden, 1975. -V.64. -P. 1269-1288.

12. Китайгородский А.И. Молекулярные кристаллы. -М.: Наука, 1971. -424 с.

13. Китайгородский А.И. Смешанные кристаллы. -М.: Наука, 1983. -277 с.

14. Belosludov V.R., Lavrentiev M.Yu., Dyadin Yu.A. Theory of Clathrates // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 1991. -V. 10. -P. 399-422.

15. Никитин Б.А. Избранные труды. Исследования по химии благородных газов. -М.: Издательство АН СССР, 1956. -104 с.

16. Powell H.M. The structure of molecular compounds. Part IV. Clathrate compounds // J. Chem. Soc. -Cambridge, 1948. -P. 61-73.

17. Дядин Ю.А., Терехова И.С., Родионова Т.В., Солдатов Д.В. Полвека клатратной химии // Журн. структур. химии. -Новосибирск, 1999. -Т. 40, -№ 5. -С. 797-808.

18. Breck D.H. Zeolite Molecular Sieves: Structure, Chemistry and Use. -New York: Wiley, 1974. -771 p.

19. MacNicol D.D., McKendrick J.J., Wilson D.R. Clathrates and molecular inclusion phenomena // Chem. Soc. Rev. -Cambridge, 1978. -V. 7. -P. 65-87.

20. Гойхман А.Ш., Соломко В.П. Высокомолекулярные соединения включения. -Киев: Наукова думка, 1982. -531 с.

21. Davies J.E.D., Kemula W., Powell H.M., Smith N.O. Inclusion compounds -Past, present, and future // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 1983. -V. 1. -P. 3-44.

22. Weber E., Josel H.-P. A proposal for the classification and nomenclature of host-guest-type compounds // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 1983. -V. 1. -P. 79-85.

23. Дядин Ю.А., Удачин К.А., Бондарюк И.В. Соединения включения. -Новосибирск: НГУ, 1988. -92 с.

24. Georges Tsoucaris, Jerry L. Atwood and Janusz Lipkowsky. Crystallography of Supramolecular Compounds. NATO ASI Series, Series C: Mathematical and Physical Sciences. -Dordrecht, Kluwer Academic Publishers, 1996. -520 p.

25. Pedersen C.J. Cyclic polyethers and their complexes with metal salts // J. Amer. Chem. Soc. -Washington, 1967. -V. 89. -P. 2495-2496.

26. Pedersen C.J. Cyclic polyethers and their complexes with metal salts // J. Amer. Chem. Soc. -Washington, 1967. -V. 89. -P. 7017-7036.

27. Pedersen C.J. The discovery of crown ethers // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 1988. -V. 6. -P. 337-350.

28. Lehn J.-M. Cryptates: inclusion complexes of macropolycyclic receptor molecules // Pure Appl. Chem. -Research Triangle Park, 1978. -V. 50. -P. 871-892.

29. Lehn J.-M. Supramolecular chemistry -- Scope and perspectives: Molecules -- Supermolecules -- Molecular devices // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 1988. -V. 6. -P. 351-396.

30. Cram D.J. The design of molecular hosts, guests, and their complexes // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 1988. -V. 6. -P. 397-413.

31. Lehn J.-M. Supramolecular Chemistry: Concepts and Perspectives. -Weinheim: VCH, 1995. -340 p.

32. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия: Концепции и перспективы. -Новосибирск: Наука, 1998. -334 с.

33. Lindoy L.F. The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes. -Cambridge: Cambridge University Press, 1989. -288 p.

34. Костромина Н.А., Волошин Я.З., Назаренко А.Ю. Клатрохелаты: синтез, строение, свойства. -Киев: Наукова думка, 1992. -233 с.

35. Gerbeleu N.V., Arion V.B., Burgess J. Template Synthesis of Macrocyclic Compounds. -Weinheim: Wiley-VCH, 1999. -576 p.

36. Vicens J., Bцhmer V. Calixarenes: A Versatile Class of Macrocyclic Compounds. -Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1991. -263 p.

37. Szejtli J. Cyclodextrin Technology. -Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1988. -450 p.

38. Hedges A.R. Industrial Applications of Cyclodextrins // Chem. Rev. -Washington, 1998. -V. 98. -P. 2035-2044.

39. Uekama K., Hirayama F., Irie T. Cyclodextrin Drug Carrier Systems // Chem. Rev. -Washington, 1998. -V. 98. -P. 2045-2076.

40. Hashimoto H. Present Status of Industrial Application of Cyclodextrins in Japan // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 2002. -V. 44. -P. 57-62.

41. McCrone W.C. Polymorphism. In Physics and chemistry of the organic solid state. In 2 volumes. -New York: Wiley Interscience, 1965. -V. 2. -P. 725-767.

42. Haleblian J., McCrone W.C. Pharmaceutical applications of polymorphism // J. Pharm. Sci. -Malden, 1969. -V. 58. -P. 911-929.

43. David R., Giron D. Crystallization / Handbook of Powder Technology. -Amsterdam, 1994. -V. 9. -P. 193-241.

44. Henck J.-O., Griesser U.J., Burger A. Polymorphism of drug substances. An economic challenge? // Die Pharmazeutische Industrie. -Aulendorf, 1997. -V. 59. -P. 165-169.

45. Byrn S.R. Solid state chemistry of drugs. -New York: Academic Press, 1982. -pp. 7-10.

46. Byrn S.R., Pfeiffer R.R., Stowell J.G. Solid state chemistry of drugs. -West Lafayette: SSCI, Inc, 1999. -pp. 17-41.

47. Van Der Sluis P., Kroon J. Solvents and X-ray crystallography // J. Cryst. Growth. -Amsterdam, 1989. -V. 97. -P. 645-656.

48. Threlfall T. Analysis of organic polymorphs // Analyst. -Cambridge, 1995. -V. 120. -P. 2435-2460.

49. Kitamura S., Chang L.C., Guillory J.K. Polymorphism of mefloquine hydrochloride // Int. J. Pharm. -Amsterdam, 1994. -V. 101. -P. 127-144.

50. Nguyen N.A.T., Ghosh S., Gatlin D.J.W. Physicochemical characterization of the various solid forms of carbovir, an antiviral nucleoside // J. Pharm. Sci. -Malden, 1994. -V. 83. -P. 1116-1123.

51. Kiaoka H., Ohya K. Pseudopolymorphism and phase stability of 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]quinazoline-2-one (DN-9693) // J. Therm. Anal. Calorim. -Amsterdam, 1995. -V. 44. -P. 1047-1056.

52. Brittain H.G., Ranadive S.A., Serajuddin A.T.M. Effect of humidity-dependent changes in crystal structure on the solid-state fluorescene properties of a new HMG-COA reductase inhibitor // Pharm. Res. -Amsterdam, 1995. -V. 12. -P. 556-559.

53. Kitaoka H., Wada C., Moroi R., Hakusui H. Effects of dehydration on the formation of levofloxacin pseudopolymorphs // Chem. Pharm. Bull. -Tokyo, 1995. -V. 43. -P. 649-653.

54. Caira M. R., Peinaar E.W., Lotter A.P. Polimorphism and pseudopolymorphism of the antibacterial snitrofurantoin // Mol. Cryst. Liq. Cryst., Sci. Technol. A. -Philadelphia, 1996. -V. 278. -P. 241-264.

Размещено на Allbest.ru