Изучение кристаллизации N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил) цитизина в различных средах

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

МИНИСТЕРСТВО ВЫСШЕГО И СРЕДНЕ СПЕЦИАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКМСТАН

ФЕРГАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ФАКУЛЬТЕТ ЕСТЕСТВОЗНАНИЯ-ГЕОГРАФИИ

КАФЕДРА «ХИМИИ»

ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА

По теме «Изучение кристаллизации N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил) цитизина в различных средах»

Выполнила: студентка 4 го курса Халилова Д.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Ст.преп. Махмудов У.С.

ФЕРГАНА - 2013г

ВВЕДЕНИЕ

Главной целью и движущей силой реализуемых в республике преобразований является человек, его гармоничное развитие и благосостояние, создание условий и действенных механизмов реализации интересов личности, стереотипов мышления и социального поведения. Важным условием развития Узбекистана является формирование совершенной системы подготовки кадров на основе богатого интеллектуального наследия народа и общечеловеческих ценностей, достижений современной культуры, экономики, науки, техники и технологий.

Национальная программа по подготовке кадров, соответствует положениям Закона Республики Узбекистан “Об образовании”, разработана на основе анализа национального опыта. Исходя, из мировых достижений в системе образования и ориентирована на формирование нового поколения кадров с высокой общей и профессиональной культурой, творческой и социальной активностью, умением самостоятельно ориентироваться в общественно-политической жизни, способных ставить и решать задачи на перспективу.

Программа предусматривает реализацию национальной модели подготовки кадров, создание социально-экономических, правовых, психолого-педагогических и иных условий для формирования всесторонне развитой личности, адаптации к жизни в современном изменяющемся обществе, осознанного выбора и последующего освоения образовательных и профессиональных программ, воспитание граждан, сознающих свою ответственность перед обществом, государством и семьей.

Предусматривается всемерное развитие химической промышленности, полное использование во всех отраслях народного хозяйства достижений современной химии, в огромной степени расширяющей возможности роста народного богатства, выпуска новых, более совершенных и дешевых средств производство и предметов народного потребления.

Базовой современной химии является учение о строении веществ, без знания которого невозможно объяснить их свойства и понять причины протекание химических процессов, заключающихся в превращении одних веществ в другие. Изучение химии начинается с рассмотрения структуры атомов, объясняющей периодичность в изменении свойств элементов, т.е. суть периодического закона химических элементов, открытого Д.И.Менделеевым (1869). Без знания строения атомов невозможно понять причины возникновение между ними химических связей, приводящих к образованию многоатомных частиц: молекул и кристаллов, составляющих веществ. Изучение же химических связей, в свою очередь, позволяет объяснить многие свойства веществ, их поведение по отношению друг к другу.

Актуальность работы. Алкалоид цитизин и его производные являются биоактивными соединениями и считаются перспективным классом в практическом отношении. Наличие хирального 3,7-диазобицикло[3,3,1]нонанового скелета в его структуре представляет интерес для введения дополнительных фармакофоров, что может способствовать усилению известной активности или появлению новых фармакологических свойств. Поэтому в последнее время увеличивается число публикаций, посвященных исследованию структурных особенностей замещенных цитизинов и взаимосвязи «структура - активность». Наряду с синтезом новых производных цитизина, немаловажно изучение процессов их кристаллизации и изучение на наличие явлений сольватообразования и полиморфизма, в связи широким использованием этого явления в разработке технологий и промышленности лекарственных веществ, красителей, пигментов и в др. отраслях.

Из вышесказанного следует, что исследование пространственного строения новых синтезированных производных цитизина методом рентгеноструктурного анализа и выяснение особенностей формирования сольватов и полиморфов в их кристаллах является актуальной задачей.

Степень изученности проблемы. По данным Кембриджской базы структурных данных изучено 31 структур различных кристаллических модификаций производных цитизина. Это свидетельствует о том, что несмотря на бурные темпы работ по изучению химической модификации цитизина, его кристаллохимические аспекты все еще являются мало изученными. Еще в меньшей степени изучены сольваты и полиморфы этих веществ. Анализ вышеупомянутых исследований показывает, что многие из этих структур являются сопутствующими данными других исследований и в мировом научном сообществе практически отсутствуют независимые кристаллохимические исследования систематического характера, посвященные различным аспектам структурообразования производных цитизина, выполненные методом РСА.

Цель исследования. Исследование N12-производных цитизина на предмет сольватообразования. Определение их кристаллической структуры, выяснение особенностей формирования супрамолекулярной структуры в этих кристаллах.

Задачи исследования:

· изучение влияния температуры и эффекта среды на формирование кристаллосольватов;

· определение пространственного строения кристаллосольватов N12-производных цитизина;

· исследование кристаллоструктурных особенностей и характера межмолекулярных взаимодействий;

Объект и предмет исследования. Объектами исследования являются N12-производные цитизина. Предметом исследования являются 6 кристаллических структур различных производных цитизина.

Методы исследований. Рентгеноструктурное исследование позволяет выявить различные стереохимические особенности молекул, природу внутри- и межмолекулярных взаимодействий, что определяет их физико-химические свойства, такие как растворимость, гигроскопичность и позволяет уточнить природу некоторых аномалий в ИК-, УФ-, ЯМР-спектрах. кристаллизация цитизин сольват клатратообразование

Гипотеза исследования. Предполагается выявление закономерностей образования солватов и полиморфов на основе изучения межмолекулярных взаимодействий в кристаллических структурах N12-производных цитизина.

Основные положения, выносимые на защиту:

· строение 6 новых кристаллических структур N12-производных цитизина;

· особенности кристаллических структур, характер межмолекулярных взаимодействий;

· стереохимические аспекты строения молекул 1,2,4-тиадиазолилпроизводных цитизина;

Научная новизна. Впервые получены и установлены 6 кристаллических структур N12-производных цитизина. Изучено влияние температуры и эффекта среды на формирование сольватов. Определен характер межмолекулярных взаимодействий в кристаллах. Получено 6 сольватов N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина.

Научная и практическая значимость результатов исследования. Полученные результаты РСА о строении молекул имеют существенное значение для понимания и объяснения многих физико-химических свойств и спектральных характеристик (ИК-, УФ-, ЯМР-спектров) молекул изученного класса соединений, позволяют провести дальнейшие углубленные теоретико-неэмпирические квантово-химические расчёты. Сделанные выводы расширяют представления о пространственном строении молекул производных цитизина, о процессах формирования сольватов и полиморфов и могут быть рекомендованы как материал для спецкурсов по строению и стереохимии органических соединений.

Реализация результатов. Результаты проведенных структурных исследований включены (депонированы) в Кембриджский банк кристаллоструктурных данных и были использованы в целенаправленном синтезе новых биоактивных производных цитизина в Отделе органического синтеза ИХРВ АН РУз.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В последнее время бурными темпами развивается химия клатратных соединений. Клатраты используются в химическом анализе, для препаративного получения многих чистых веществ и даже для разделения рацематов. Большое значение клатраты имеют в процессах, происходящих, в биологических объектах.

В 1973 году французский химик Жан-Мари Лен, подчеркивая важную роль, которую играют невалентные взаимодействия в формировании подобных соединений, и обсуждая их свойства, ввел термин "супрамолекулярная (надмолекулярная) химия", а в 1987 году ему, американцам Чарльзу Педерсену и Дональду Краму была вручена Нобелевская премия по химии за достигнутые успехи в этой области знаний.

Тоже самое можно сказать и о бурном развитии знаний о полиморфизме. На сегодняшний день полиморфизм играет важную роль в решении большого числа коммерческих и промышленных задач. Полиморфизм применяется в фотографической промышленности, при производстве пищевых добавок, в промышленности лекарственных препаратов и инертных наполнителей, при производстве красителей и пигментов, а также при производстве высокоэнергетических, пиротехнических, горючих, инициирующих и высоковзрывчатых веществ.

Изучение этих явлений - клатратообразования и полиморфизма в кристаллохимии биоактивных органических молекулах важно, поскольку они могут выявить новые свойства молекулы в аспекте лекарственных и других биологических проявлениях.

Основная часть данной работы посвящается изучению кристаллохимических аспектов структуры производных биоактивного алкалоида цитизина, которые проявляют клатратогенные свойства при получении кристаллов из различных растворителей. Также получаются их различные полиморфные модификации.

Именно исходя из вышеперечисленных факторов, нами решено более детально (обзорно) рассмотреть явления клатратообразования и полиморфизма органических соединений.

1.1 КЛАТРАТООБРАЗОВАНИЕ

1.1.1 ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СТРОЕНИИ КЛАТРАТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Слово “клатрат” - взято из латинского “clathratus” и означает “закрытую со всех сторон клетку”. 1947 году Г. Пауэлл при изучении строения соединения гидрохинона с SO₂ c помощью рентгеновских лучей впервые показал, что между этими молекулами отсутствует химическая связь и дал обоснование новому принципу строения химической материи, назвав такие соединения - клатратными. Такие соединения (иногда в литературе можно встретить и названия “хозяин-гость комплексы”, “окклюзированные соединения”, “аддукты”, “сольваты”) образуются без образования каких-либо специфических химических связей, при этом одна молекула (“гость”) входит в каркас, образованный другой молекулой (“хозяином”).

Термодинамическая устойчивость таких соединений определяется геометрически выгодным расположением молекулы “гостья” в каркасе молекулы “хозяина”, так как в этом случае образуются слабые межмолекулярные взаимодействия, обусловливающие энергетическую выгодность такого расположения. Нужно подчеркнуть, что в структуре кристалла не находится готовая пустота, подходящая для данной конформации молекулы “гостья”. Она является результатом взаимодействия обеих молекул.

Клатраты, образованные лишь ван-дер-ваальсовым взаимодействием, называются - “истинными клатратами”. Если составляющие клатрата взаимодействуют между собой водородными связями, то такие клатраты называются - “H-клатратами”. Также существует понятие “специфический клатрат”. Оно в свою очередь делится на два:

1) “клатрат на основе смешанной матрицы хозяина” - где структура кристалла состоит из химически различных молекул;

2) “автоклатрат” - где молекулы хозяина и гостья химически тождественны.

С увеличением числа клатратообразующих веществ (клатратогенов) исследователи пытались их классифицировать по тому или иному принципу. Но ни одна из этих классификаций не претендует на всеобщность. Так, если одна классификация основывается на каком-либо признаке клатрата, то другая распределяет по различиям в строении.

Например Л. Б. Клапп разделяет клатратные соединения на четыре типа, при этом он исходит из типа межмолекулярных взаимодействий молекул хозяина и гостья. Классификация Ж. А. Кетелара тоже близка к классификации Л. Б. Клаппа. Классификация Ф. Крамера построена следующим образом:

1) полимолекулярные соединения;

2) молекулярные соединения и

3) соединения, образованные из высокомолекулярных веществ.

Классификация М. Барона и Г. Франклара основывается на топологии образованных пустот для включения гостевых молекул в кристалле молекул хозяина и делит клатратные соединения на:

1) слоистые (интеркалат, layer);

2) канальные (тубулат, chain) и

3) клеточные (криптат, framework).

Такую же классификацию предлагает и Ж. К. Халеблян.

1.1.2 ОБЪЕКТЫ КЛАТРАТНОЙ ХИМИИ

Круг объектов исследования клатратной химии очень широк. Здесь мы приведем только некоторые примеры и отметим важные факты.

Межмолекулярные взаимодействия определяют структуру молекулярных кристаллов -- огромного класса органических веществ, молекулы которых образованы с помощью ковалентных связей. Для молекулярных кристаллов А.И. Китайгородским был выведен так называемый принцип “плотнейшей упаковки”, определяющий закономерности их образования. В основе этого принципа лежит стремление молекул в кристалле наиболее эффективно заполнить пространство, что обеспечивает наибольшее количество энергетически выгодных межмолекулярных ван-дер-ваальсовых контактов. Принцип предполагает такой подход молекул друг к другу, чтобы ?выступ? одной молекулы приходился на ?впадину? другой. Необходимо отметить, что в 1984 г. Э. Фишером для высокоспецифичных ферментативных реакций был введен аналогичный принцип ?ключ к замку?, означающий геометрическую комплементарность рецептора и субстрата. Принцип плотной упаковки очень важен для молекулярной биологии, поскольку он хорошо объясняет структуру биоорганических молекулярных комплексов. В мономолекулярных соединениях включениях полость образована одной молекулой хозяина, тогда как в классических клатратах полость образуется в кристаллической структуре коллективом молекул хозяина. В любом случае между молекулами гостья и хозяина нет химических связей, а роль «химической реакционной способности» играет пространственная комплементарность гостевой и хозяйской подсистем. С позиций принципа плотнейшей упаковки образование соединений включения характерно для молекул-хозяев, которые не могут быть плотно упакованы в собственной фазе. Плотная упаковка достигается заполнением молекулами-гостями полостей рыхлого каркаса, образованного молекулами-хозяевами (клатраты гидрохинона, клатратные гидраты, соединения включения мочевины, клатраты три-о-тимотида, гекса-хозяева и др.). Движущей силой процесса включения является большая термодинамическая устойчивость упорядоченной фазы соединения включения по сравнению с механической смесью исходных компонентов. Природа соединений включения долгое время оставалась загадкой. Определяющая роль ван-дер-ваальсовых взаимодействий при образовании ?смешанных кристаллов? была отмечена русским химиком Б.А. Никитиным в 1936-1938 гг. при исследовании соединений благородных газов с водой и фенолом. Понимание соединений включения как нового типа организации химической материи стало возможно только благодаря рентгеноструктурным исследованиям. В 1947-1948 гг. Г. Пауэлл определил структуры соединений включения гидрохинона с SO₂ и другими газами. В 1948 г. Пауэлл опубликовал основополагающую работу, в которой впервые ввел термин ?клатрат? и сформулировал новый принцип образования соединения между двумя компонентами -- не за счет химических связей, а за счет их пространственной комплементарности. Работы Пауэлла и сформулированные им концепции клатратной химии дали начало осознанным исследованиям надмолекулярных образований и в конечном итоге привели к возникновению клатратной химии как новой области знаний. Представление об огромном экспериментальном материале, наработанном во второй половине XX века в области исследования клатратных соединений, дают обзоры по полигидратам, соединениям включения графита, цеолитов, гидрохинона, мочевины и тиомочевины, циклодекстринов и амилозы, комплексов металлов и работы, посвященные общим вопросам, таким как природа, структура, стехиометрия и систематизация соединений включения. Особое развитие получила химия соединений включения макроциклических молекул. В 1967 г. Ч. Педерсен выделил и описал первый циклический полиэфир, или краун-эфир. Краун-эфиры стали первыми молекулами-лигандами, образующими координационные соединения с катионами щелочных металлов. Такие соединения получили название клатрато-комплексов, поскольку в этом случае структура и стабильность ассоциата определяются как химическим взаимодействием (координацией), так и пространственной комплементарностью гостя и хозяина. Позднее Лен и Д. Крам развили идею полициклического лиганда, создав криптанды (молекулы, с трех сторон ограничивающие координационную полость) и сферанды (молекулы с жесткой геометрией координационной полости). Важность этих открытий была подтверждена присуждением Педерсену, Лену и Краму Нобелевской премии по химии в 1987 г. Создание макроциклических молекул-рецепторов дало толчок к синтезу и изучению свойств сложных лигандов, способных к селективному улавливанию (распознаванию) молекул и ионов. Среди других видов макроциклических молекул-хозяев особое развитие получили исследования циклодекстринов и каликсаренов, связанные с возможностью их использования в качестве рецепторов и переносчиков органических молекул и ионов. Циклодекстрины нашли широкое применение в медицине, косметике, пищевой и других отраслях. В 1960-х гг. Г. Шиллом был осуществлен направленный синтез молекулярных соединений, молекулы-компоненты которых связаны без химической связи: это катенаны (механически связанные макроциклические молекулы), ротаксаны (механически связанные макроциклическая и продетая в нее линейная молекула с объемными концевыми группами) и узлы (макроциклическая молекула в форме узла).

1.1.3 ПСЕВДОПОЛИМОРФИЗМ, СОЛЬВАТЫ И ГИДРАТЫ

МакКрон, Галеблян и МакКрон отмечали, что понятие “псевдополиморфизм” использовали для описания ряда явлений, относящихся к полиморфизму, среди которых: десольватация, фазовые переходы второго рода, динамическая изомерия, мезоморфизм, рост зерен, миграция их границ, рекристаллизация в твердом состоянии и эффекты напряжения кристаллической решетки.

Вероятно, наиболее общее использование этого термина, в особенности принятое в фармацевтической промышленности, отражает противоречие между сольватами (включая гидраты) и кристаллическими материалами, которые не содержат растворителя (безводные в случае воды). Как указали Бирн и Бирн с соавт., поведение солватных кристаллов меняется в широком диапазоне. В одном случае растворитель прочно входит в решетку, и для десольватации необходимы жесткие условия. Во многих таких случаях сольват является интегральной частью самого кристалла, и его удаление приводит к разрушению кристалла и образованию новой структуры. В другом предельном случае растворитель слабо связан в кристалле и десольватация не приводит к его разрушению. В принципе, возможен любой промежуточный случай между этими предельными ситуациями. Отмечено, что поскольку сольватная и несольватная кристаллические структуры принципиально различны, они не могут быть охарактеризованы как полиморфы ни по какому из определений.

Термин “псевдополиморфизм” приобрел общее признание для описания сольватных структур в особенности в фармацевтической промышленности как для характеристики образцов, так и в производственных аспектах.

Учитывая разнообразие поведения сольватных кристаллов, Бирн предложил систему классификации, основанную на их поведении в большей степени, чем на стабильности. Он предложил рассматривать сольватные кристаллы, в которых растворитель может быть удален из кристалла и снова введен в кристалл обратимо “без значительного изменения дифракционной картины, полученной методом порошка”, как - псевдополиморфные сольваты. Если данные метода порошка обнаруживают изменения в структуре, то такие системы должны описываться как полиморфные сольваты. Данное определение, однако, не было воспринято большинством авторов.

МакКрон также отмечал, что фазовые переходы второго рода называли псевдополиморфными. Такие переходы достаточно трудно регистрировать оптическими методами, поскольку изменения в структуре слишком малы. Поэтому приставка “псевдо” иногда используется для описания подобных случаев.

Третье явление, которое было описано как псевдополиморфизм, -- динамическая изомерия. Динамические изомеры (включая таутомеры и геометрические изомеры) обычно рассматриваются как химически различные. Однако не всегда просто провести границу между геометрическими изомерами и конформационно различными молекулами. Динамические изомеры существуют и в твердом состоянии, и в расплаве, и находятся в равновесии в широком диапазоне температур, где оба изомера стабильны; при этом их относительное содержание изменяется в зависимости от температуры, а в растворе - и в зависимости от природы растворителя. Равновесие между двумя полиморфами, напротив, может обнаруживаться в твердом состоянии, а при плавлении различие между ними исчезает. При любой температуре только один полиморф термодинамически стабилен, за исключением точки перехода, где оба полиморфа находятся в равновесии. Но иногда встречаются и системы находящиеся где-то на границе, отделяющей полиморфизм от динамической изомерии. Однако МакКрон и Трелфол считают, что такие явления не следует рассматривать как псевдополиморфизм.

МакКрон отметил, что полиморфы, существующие только в твердом состоянии, могут претерпевать переход по крайней мере в одном направлении, минуя стадию расплава. С другой стороны, Кертин и Эйнджельмен отметили, что равновесие в расплаве или растворе между двумя конфигурационными изомерами может быть смещено кристаллизацией или химической реакцией с образованием производного одного из изомеров.

1.1.4 ВЛИЯНИЕ ФАКТОРА РАСТВОРИТЕЛЯ НА ПРИРОДУ СТРОЕНИЯ СОЛЬВАТОВ

Рассмотрим на примере госсипола, как может растворитель влиять на появление той или иной кристаллической формы вещества.

Рис.1.1. Молекула госсипола

Характер растворителя предопределяет формирование полости, образованной подвижным каркасом госсипола. Из нескольких растворителей госсипол может образовывать клатраты одной изоструктурной группы.

Так госсипол образует истинные криптаты (т.е. клатраты клеточного типа без присутствия водородных связей между молекулами хозяина и гостя) с неполярными молекулами. Две группы изоструктурных криптатов госсипол образует с бензолом, бромбензолом, изопропилбензолом, трихлорэтиленом и с орто-, мета-, параксилолом, этилбензолом, парахлортолуолом, хлористым метиленом, диизопропиловым спиртом, паральдегидом соответственно. С полярными молекулами госсипол образует уже три группы изоструктурных H-криптатов: первая - с ацетилацетоном, этиловым и метиловым эфирами уксусной кислоты и некоторыми другими кислородосодержащими веществами; вторая группа - это H-криптаты госсипола с амиловым эфиром уксусной кислоты и амиловым эфиром акриловой кислоты; и наконец третья группа - это H-криптаты госсипола с бензальдегидом и нитробензолом.

Клатраты госсипола канального типа строения (тубулаты) представлены тремя группами изоструктурных собственно тубулатов и таким же количеством H-тубулатов. С диэтиловым эфиром госсипол может образовывать тубулаты относящиеся к двум изоструктурным группам: нестабильный клатрат состава h:g=1:1 (где h-число молекул хозяев, g-число молекул гостей на элементарную ячейку), при частичной десольватации которого образуется тубулат состава 1:0,5. С дихлорметаном и дибромметаном госсипол образует тубулаты третьей группы. Три изоструктурных группы H-тубулатов госсипола образуются с включением следующих растворителей. Первая группа - это клатраты госсипола с некоторыми представителями кетонов, спиртов, карбоновых кислот, циклических эфиров. Вторую группу H-тубулатов образуют комплексы госсипола с низшими гомологами ряда сложных эфиров, ДМСО, спиртов (метанол, этанол) и некоторыми карбоновыми кислотами. Третью группу H-тубулатов образует комплекс госсипола с пиридином.

Клатраты госсипола слоевого типа строения - интеркалаты, представлены единственной группой, образованной молекулярными комплексами госсипола с хлороформом, бромоформом, изовалерьяновой кислотой, 1,2-дихлорэтаном и дийодметаном.

Из всего сказанного видно как сильно влияет тот или иной растворитель на формирование клатратной структуры госсипола.

1.1.5 ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ КЛАТРАТООБРАЗОВАНИЯ

В последнее время все большее число клатратных соединений получают применение в различных отраслях промышленности и народного хозяйства. День за днем все большее внимание уделяется изучению клатратов и клатратообразования. Клатратные соединения широко используют при хранении опасных, взрывчатых, химически нестабильных, токсичных и высокоактивных радикалов; при высокоэффективном разделении смесей химически близких соединений; в сверхчувствительных сенсорных датчиках. Помимо этого на примере клатратных соединений имеется возможность изучения природы слабых межмолекулярных взаимодействий. С помощью клатратных соединений удается высокоэффективное разделение смесей химически близких соединений, проведение сверхтонкой очистки, разделение оптически активных веществ, проведение полимеризации для получения стереорегулярных продуктов. Например, нитроглицерин находящийся в полостях кристаллической структуры в-циклодекстрина полностью теряет свои бризантные свойства. А очень токсичную и летучую диметилртуть можно долго и безопасно хранить, если она находится в качестве гостевой молекулы в структуре кристалла дианина. В клатратах с мочевиной можно полностью защитить от окисления такие соединения, как непредельные жирные кислоты, эфиры, кислоты и другие соединения. Таким же образом можно защитить стеркулиновую кислоту от самополимеризации. Для использования клатратных соединений в качестве контейнера для хранения инертных газов часто используют матрицу гидрохинона, поскольку для хранения свободного инертного газа в таком же количестве требуется давление в 90 атм.

Соединения Гоффмана используют при очистке бензола от всегда ему сопутствующего тиофена. Основания Шиффа используют при разделении изомеров ксилола. Гидрохинон используют при разделении аргона от неона. Оптические изомеры же легко разделяются клатратами мочевины, три-о-тимотида и в-циклодекстрина. Хроматографический анализ смесей, разделенных посредством оснований Шиффа, соединений Гоффмана и циклодекстрина, показывает что, разделение привело к ожидаемым результатам.

Канальные клатратные соединения используют при разделении разветвленных углеводородов, спиртов, кислот и других соединений. Тубулаты используют при получении несимметричных производных госсипола.

Клатратные соединения используют в приборах, регистрирующих радиоактивное загрязнение среды, в биологии и медицине.

1.2 ПОЛИМОРФИЗМ

1.2.1 ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА

Полиморфизм (от греческого poly - много, morph - форма), означающий разнообразие в природе, является термином многих дисциплин.

В поиске по Интернету на термин “полиморфизм” Трелфол обнаружил 1500000 ссылок, из которых 90 % связаны с видеоиграми, в которых существа меняют форму, 90% оставшегося относятся к генетическому полиморфизму, т.е. небольшому изменению ДНК, что может приводить, например, к особой чувствительности к лекарствам. Из оставшихся ссылок на кристаллографический полиморфизм 90% посвящены неорганическим структурам и только остаток (0.1% от найденных 1500000 ссылок) относится к молекулярным кристаллам.

В соответствии с Оксфордским английским словарем, этот термин впервые появился в 1656 году в связи с разнообразием моды. Считается, что первое его использование в контексте кристаллографии связано с работой Митчерлиха, который выявил различные кристаллические структуры одного и того же соединения в ряду арсенатов и фосфатов.

Как и для ряда других терминов в химии, для полиморфизма нет четкого однозначного определения. Эта проблема обсуждалась МакКроном, чьи определения и толкование полиморфизма сохраняют свою значимость и в настоящее время. МакКрон определил полиморф как “кристаллическую фазу данного соединения, возникающую при возможности существования по крайней мере двух различных способов взаимного расположения молекул этого соединения в твердом состоянии”.

Для гибких молекул МакКрон должен был бы использовать термин “конформационный полиморфизм”, когда молекула может принимать различные конформации в различных кристаллических структурах. Но при таком определении динамическая изомерия или таутомерия должны быть исключены, поскольку мы имеем дело с различными молекулами. Более гибким критерием для отнесения системы к полиморфной можно считать ситуацию, когда кристаллические структуры различны, но приводят к образованию одной и той же жидкой или газообразной фазы. Для динамических изомеров такой критерий включает также фактор времени. Как и полиморфы, динамические изомеры плавятся при различных температурах. Однако составы расплавов будут различаться со временем до момента достижения равновесия, и равновесный состав будет зависеть от температуры. Используя эти критерии, система, в которой изомеры (или в предельном случае конформеры) быстро переходят друг в друга, может рассматриваться как полиморфная, в то время как относительно медленный переход между изомерами не характеризует кристаллическую систему как полиморфную. Как показал Даниц, такое определение приводит к ситуации, в которой рацематы и конгломераты будут определены как полиморфные системы, если скорость перехода между изомерами в расплаве или в растворе высокая, и будут являться тремя различными соединениями, если переход достаточно медленный. Поскольку нет четкого определения “быстрый и медленный переход”, граница достаточно размыта. Даниц также отметил, что такое разграничение имеет дальнейшее разветвление при рассмотрении правила фаз, так как должно быть определено число компонентов. МакКрон отметил, что “основное различие между двумя полиморфами может иметь место в твердом состоянии, и это различие исчезает в расплаве”.

Бюргер и Блум, дали следующее описание полиморфизму: - “Если член изоморфного ряда построен из строительных блоков, чьи размер и поляризационные свойства находятся в предельной области, возможной для данной структуры, то изменения термодинамических условий могут выйти за границы этого предела, и образуется новая структура. Это и есть полиморфизм.” С другой стороны, определение МакКрона представили в упрощенной форме Розенштейн и Лэми: - “Если вещество может существовать в более чем одном кристаллическом состоянии, то говорят, что оно полиморфно”. Эта же упрощенная форма была высказана и Бюргером: - “Если они (твердые вещества, состоящие только из одного компонента) могут существовать в различных кристаллических решетках, то мы говорим о полиморфизме”. К сожалению это приводит к путанице понятий кристаллической решетки и кристаллической структуры. Некоторые из этих ошибочных высказываний попали и более поздние публикации.

Ведутся также дискуссии о неправильном использовании терминов “аллотропия” и “полиморфизм”. Первый был введен Берцелиусом для описания существования различных кристаллических структур элементов в противоположность различным кристаллическим структурам соединений. Финдлэй противопоставил использование двух терминов для одного и того же явления и даже предложил отбросить полиморфизм и сохранить аллотропию в качестве общего описания этого явления. Различие между двумя терминами обсуждалось Шармой и Рейнке с соавторами. Шарма предложил обозначать полиморфы как “различные кристаллические формы, принадлежащие одним и тем же или разным кристаллическим системам, в которых одинаковые фрагменты одного и того же элемента или соединения, или соединения с одинаковыми химическими формулами, или одинаковыми повторяющимися фрагментами упакованы по разному”. Рейнке с соавторами использовали современный язык супрамолекулярной химии, предложив “расширенное и модифицированное определение” полиморфизма как “явления, при котором супермолекулярные структуры с различными хорошо определенными физическими свойствами могут быть образованы химически одинаковыми объектами как в жидком, так и в твердом состоянии”. Это привело к описанию кристалла Даницем как “супермолекулы” и на той основе, что “если кристалл - супермолекула, то полиморфные модификации являются суперизомерами, а полиморфизм - это тип суперизомерии”.

Хотя язык в химии постоянно развивается, рабочее определение МакКрона прошло проверку временем и является наиболее общепринятым и используемым большинством в настоящее время.

1.2.2 НОМЕНКЛАТУРА ПОЛИМОРФОВ

Отчасти трудности, встречающиеся при поиске и интерпретации литературных данных о полиморфном поведении материалов, состоят в несогласованности обозначений полиморфов. Во многих случаях такая несогласованность вызвана отсутствием принятых стандартов. Однако чаще, и вероятно, это еще более важно, несогласованность возникает из-за отсутствия у авторов информации о предшествующих работах или отсутствия попыток сопоставить свои данные с результатами, полученными ранее. В то время как много полиморфных минералов и неорганических соединений имеют различные названия (например, кальцит, арагонит и ватерит для карбоната кальция, или рутил, брукит и анатаз для диоксида титана), для молекулярных кристаллов это не так, и они обозначаются арабскими (1, 2, 3,…) или римскими (I, II, III,…) цифрами, строчными и заглавными латинскими буквами (a, b, c,… или A, B, C,…) или строчными греческими буквами (б, в, г,…), или именами характеризующими их свойства (красная модификация, низкотемпературный полиморф, метастабильная модификация и т.д.).

Как указывали Трелфол и Витейкер, необходимо отказаться от произвольной системы обозначения полиморфов во избежание путаницы в определении количества и подлинности полиморфов. Относительная стабильность и значение температуры плавления, также как и определение монотропной или энантиотропной природы полиморфной формы, предлагались в качестве основы для обозначения, но это не дает возможности обнаружения промежуточных форм, к тому же небольшое различие в стабильности или температуре плавления может приводить к различному порядку и различным обозначениям форм разными авторами. МакКрон предложил использовать римские цифры для полиморфов в последовательности их открытия, обозначая наиболее стабильную при комнатной температуре форму как I. По правилу Оствальда порядок открытия должен в принципе следовать порядку стабильности, так что наиболее стабильный полиморф идет первым. МакКрон также поддержал предложение Кофлеров о том, чтобы римские цифры писались в скобках и стояли после температуры плавления. В действительности, последователи Кофлера в Инсбрукской школе во многом следовали этой практике, хотя в общем это не было воспринято. Использование температур плавления неоднозначно, поскольку если эти данные и имеют четкое термодинамическое определение, в результате использования ряда разных методик для определения температуры плавления (или ее диапазона во многих случаях) могут возникнуть несоответствия в отнесении температуры плавления к той или иной форме.

В свете уже опубликованных литературных данных и вопросов, связанных с проблемой определения полиморфов, оказывается, что использование простого и вместе тем однозначного правила для обозначения полиморфов не является общепринятой практикой. Метод Кофлера имеет бесспорные преимущества, поскольку обозначение с учетом температуры плавления может исключить некоторые вопросы идентификации и поэтому имеет смысл его использовать. Для таких исследований (и обозначений) полиморфных систем во избежание путаницы в номенклатуре очень важно иметь полную информацию о предыдущих работах, чтобы попытаться установить соответствие между полученным полиморфом и тем, что был изучен ранее.

1.2.3 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПОЛИМОРФИЗМА

Наиболее широко известное утверждение о существовании полиморфизма, возможно, было дано МакКроном: - “Автор по крайней мере полагает, что каждое соединение существует в различных полиморфных формах и что в общем, число форм, известных для данного соединения, пропорционально времени и средствам, затраченным на его исследование”. Как вывод из этого утверждения МакКрон отметил, что “все известные соединения (и элементы) обладают полиморфизмом”, и привел множество примеров органических и неорганических соединений.

Отмеченное выше отражает утверждения Финдлэя: - “полиморфизм теперь действительно признан как частное явление”, Бюргера и Блума: - “полиморфизм - неотъемлемое свойство твердых тел, которое нельзя обнаружить только при особых условиях”, и Сироты: - “теперь считается, что полиморфизм является характеристикой всех соединений, а его отсутствие связано с тем, что полиморфный переход лежит выше температуры плавления или в области значений внешних равновесных факторов или других условий, необходимых для перехода, которых пока не удается достичь”.

Эти утверждения подчеркивают, что полиморфизм - скорее правило, чем исключение. Литературные данные свидетельствуют, что к таким выводам нужно подходить осторожно. Справедливо, что примеры полиморфизма оказываются общим явлением в тех областях промышленности, где получение и характеризация материалов в твердом состоянии являются интегральными аспектами разработки и производства продукции (т.е. когда большое внимание уделяется материальным затратам и затратам времени): кварца, железа, силиката кальция, серы, мыла, фармацевтической продукции, красителей и взрывчатых веществ. Такие материалы, в противоположность большинству получаемых соединений, производят не один раз, а многократно при условиях, которые время от времени могут немного изменяться (даже не преднамеренно). Аналогично, при выращивании кристаллов биомолекулярных соединений, в частности протеинов, много времени и усилий тратится на поиск оптимальных условий кристаллизации, которые могут несколько изменяться, и при этом полиморфизм наблюдается достаточно часто. Даже с ростом наших знаний и важности полиморфизма в прикладном аспекте, наиболее известные случаи полиморфизма были открыты скорее случайно, чем путем систематического поиска. Для некоторых широко известных веществ, таких как сахароза, нафталин, которые определенно кристаллизовались многократно, полиморфизм не был обнаружен. Возможность полиморфизма существует для любого соединения, но условия получения пока неизвестного полиморфа отнюдь не очевидны. К настоящему моменту не существует систематического подхода для надежного определения этих условий. Более того, мы практически не имеем представления о свойствах, которые можно ожидать от новых полиморфов. Предсказание существования какой-либо полиморфной формы для данного соединения, условия и методы, необходимые для его получения, а также его свойства остаются нерешенной проблемой для ученых уже много лет.

1.2.4 ПОЛИМОРФНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КБСД

Кембриджская база структурных данных (КБСД) - это архив результатов рентгеноструктурного исследования кристаллов органических и металлорганических соединений. Текущая версия КБСД (V5.32 от мая 2011 года) содержит 562000 записей. А недавно было сообщено о 500000 ной опубликованной структуре. Сегодня КБСД используется так же и как депозитарий кристаллографических данных, которые могут нигде больше не публиковаться. За последние десятилетия база данных оказала сильное влияние на характер работы химиков-структурщиков. За короткое время сейчас можно получить доступ к огромному объему структурной информации для проведения различных поисков: установления корреляций, поиска модельных соединений, мотивов упаковок, направлений реакций, типов водородных связей и.т.д. Быстрое увеличение количества доступных данных, сопровождающееся все более совершенным программным обеспечением, открыло такие возможности, которые нельзя было вообразить еще четверть века назад.

Как архив всех органических и металлорганических кристаллических структур КБСД содержит данные о полиморфных соединениях. В версии КБСД V5.32 от мая 2011 года приблизительно 17000 соединений можно классифицировать как полиморфные, около 95000 как сольваты, около 66000 как гидраты. Однако надо сказать несколько слов предостережения перед использованием этих данных. Каждая запись в КБСД содержит одномерную (1D), двумерную (2D) и трехмерную (3D) информацию. 2D информация используется для отображения структурной химической формулы и связей в ней, которые, очевидно, будут одинаковыми для полиморфов. 3D информация содержит результаты рентгеноструктурного исследования молекулы: параметры ячейки, пространственную группу, координаты атомов и параметры атомов, требующиеся для создания трехмерных молекулярных и кристаллических структур. 1D информация содержит библиографическую и химическую информацию (название соединения и эмпирическую формулу), включая некоторые пометки, такие как: “данные нейтронографии”, “абсолютная конфигурация” и др. Здесь же в КБСД находятся пометки о том, что соединение имеет полиморфы: “кристаллы данной фазы имеют красный цвет” или “метастабильный полиморф”, “Форма II” (если авторы первой публикации заметили это свойство, или если при реферировании было выявлено, что структура имеет полиморфы). Во многих случаях замечание о том, что это особая кристаллическая форма, делается лишь когда публикуется второе, третье и последующие соединения из серии полиморфов. Запись первого соединения может не содержать такого указания, поскольку авторам могло быть не известно о существовании полиморфов. Это может быть и в случае установления последующих структур. В начале существования КБСД записи полиморфных структур получали разные идентификаторы (Refcode) - уникальный идентификатор для каждого химического соединения. Усложненное программное обеспечение, использующееся сегодня для архивирования данных, предотвращает дублирование и устраняет многих из ранее появившихся “сирот”, хотя некоторые могут существовать и до сих пор. Как только один представитель из серии полиморфных соединений установлен, надо позаботиться о том, чтобы устранить все записи, относяшиеся к тому же соединению, включая те, которые не отмечены соответствующими дескрипторами. Резюмируя, можно сказать, что отсутствие дескриптора, свидетельствующего, что соединение относится к серии полиморфов, не является достаточным доказательством этого. Чтобы удостовериться в этом, необходимо обратиться к прочим литературным данным.

Пример осторожности, которую следует проявить при проведении подобных поисков и анализе полученных результатов, был показан Гавеззотти и Филиппини. Поиск был проведен для органических соединений, которые содержали только атомы C, H, N, O, F, Cl и S, и для которых были известны структурные данные более чем для одного полиморфа. Всего было найдено 163 кластера (под кластером понимается группа полиморфных кристаллических структур одного итого же соединения). Из них 147 содержали две структуры, 13 - три, 4 - четыре структуры. Авторы отмечают, что эти цифры - “первые свидетельства большой распространенности полиморфизма в органических соединениях”, хотя число кластеров составляет сравнительно небольшой процент всех записей в базе данных. Число этих кластеров скорее отражает интерес авторов к конкретной серии полиморфов. Мерой, отражающей реальную ситуацию того, как часто встречается полиморфизм в этих соединениях, является количество соединений в базе данных, для которых известно образование полиморфных модификаций, без учета того, определено ли более одной структуры или нет.

1.2.5 МЕТОДЫ И УСЛОВИЯ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ ПОЛИМОРФОВ

Поведение при кристаллизации медного комплекса 1 демонстрирует эффект изменения концентрации при одновременном возникновении полиморфов, а также роль концентрации в соотношении модификаций. Келли с соавторами получил голубые кристаллы соединения 1, которые выпадали из “достаточно концентрированного раствора в ацетонитриле”, где атом меди находиться псевдотетраэдрическом координационном окружении.

Рис. 1.2. Соединение 1

Это простейший пример истинного полиморфизма. Синие кристаллы с плоскокоординированной медью при рекристаллизации приводят к смеси двух типов кристаллов. На самом деле авторы утверждали, что две формы срастались и вырастали, по-видимому, случайно. Зеленая форма получается только из разбавленного раствора, и как только она получается, синяя форма уже не может быт образована. Последовательность событий и экспериментальные условия согласуются с правилом Оствальда о стадиях (термодинамическая стабильность зеленой формы немного больше таковой синей формы) и явлением исчезновения полиморфов. Как только зародыш более устойчивой зеленой формы присутствует в среде, синяя форма уже не может быть получена.

Влияние температурного фактора на поведение полиморфов может быть продемонстрировано на примере дифенил карбамида 2 - одной из систем, которую изначально цитировал Грот, и позднее исследовали Эттер и Хунг.

Рис. 1.3. Соединение 2

Данное соединение кристаллизуется в трех формах: б - желтые призматические иглы; в - белые иглы; г - плоские призмы. При кристаллизации из 95% ного этанола в диапазоне температур 30-75 єC формы б и в всегда кристаллизуются совместно, даже в присутствии зародышей той или иной формы. Соотношения полиморфов можно регулировать посредством температуры, так как форма б предпочтительно кристаллизуется при более высоких температурах. При упаривании маточного раствора при обычной “лабораторной” температуре (13єC) кристаллизуется только г-полиморф, нагревание того же раствора приводит также к образованию в-формы. При 40єC г-полиморф больше не кристаллизуется, тогда как в незначительных количествах появляется б-форма. На основании экспериментов с использованием 95% ного спиртового раствора г-формы авторы предполагают, что данный полиморф является стабильным при комнатной температуре. По мере повышения температуры сначала кристаллы в, а потом и б-формы являются стабильными. Тем не менее подобное поведение может также определяться влиянием растворителя. Данная система достаточно сложная, в ней присутствует особый баланс между относительными устойчивостями трех форм, а также кинетическими факторами, определяющими их появление.

Кристаллизация сопутствующих полиморфов (В ситуации, когда наблюдается перекрывание областей возникновения, две или более полиморфные модификации могут возникать одновременно или поочередно, что приводит к формированию нескольких модификаций при одинаковых условиях. Данное явление носит название - сопутствующих полиморфов.), безусловно, ограничена кристаллизацией из раствора, а не сохранением неизменной конформации молекулы.

При заданной температуре можно ожидать, что каждый из полиморфов будет обладать различными значениями давления насыщенного пара. Это на самом деле является основой метода очистки сублимацией. Тем не менее существуют примеры, когда две формы обладают близкими значениями давления насыщенного пара при заданной температуре. В таких случаях возможна одновременная сублимация двух полиморфов. Это явление может наблюдаться вблизи точки фазового перехода или вследствие сближения двух кривых на большом температурном интервале, либо при их сближенности в области температур, где происходит сублимация. Например, соединения 3 и 4 образуют две фазы при сублимации тогда как 5 существует в трех модификациях, обладающих разным цветом:

3 4 5

Рис. 1.4. Соединения 3, 4, 5

Соединение 3 при медленной сублимации при 140єC и 0,1 Тор привело к образованию нескольких игольчатых кристаллов (T_пл=192-193єC), покрывающих основную массу “блестящих призм медного цвета” (T_пл=220-223єC), которые можно механически отделить для дальнейшего анализа. Соединение 4 также получали очисткой путем сублимации в вакууме (120єC/10^-2Тор), что привело к разделению игольчатых кристаллов насыщенного красного цвета (б-фаза, T_пл=157-160єC) и призм (в-фаза, T_пл=165-168єC). Определение кристаллической структуры 4 показало значительную разницу в молекулярной геометрии: цис-димеры в б-форме и транс-димеры в в-форме.

Другим примером совместного образования полиморфов при сублимации является соединение 6, для которого условия сублимации систематически изменяли с целью получения второго полиморфа. Форма б изначально была получена в виде игольчатых монокристаллов золотистого цвета при очень медленной сублимации в течении нескольких недель при 10^-6Тор, при этом образец нагревался до 180єC, а охлаждающий элемент имел температуру 100єC. Повышение давления до 10^-1-10^-2Тор и нагрев образца до 220єC, а охлаждающего элемента до 120-140єC также привели к образованию б-формы, но с небольшим количеством в-формы.

Электрокристаллизация, особенно для комплексов, состоящих из двух компонентов, - метод, предоставляющий допольнительные степени свободы, помимо остальных условий обычной кристаллизации: напряжение, сила тока, противоионы, природа электролита, материал электродов и т.д. изменяя силу тока и напряжение, можно добиться реализации различных условий кристаллизации: от термодинамического до кинетического контроля. Таким образом, предпринимаются попытки кристаллизации в различных условиях, и множество индивидуальных кристаллов, полученных в результате одного и того же эксперимента могут быть подвергнуты последующим структурным и физическим исследованиям. Это наиболее предпочтительные подходы для получения и распознавания полиморфизма и сопутствующих полиморфов.

Взаимная диффузия насыщенных растворов является другим методом приводящим к образованию нескольких полиморфов, которые включают в себя различные модификации, обладающие очень близкой растворимостью в исходных растворителях.

1.2.6 ПОЛИМОРФИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Возрастание осведомленности о полиморфизме и его важности, возможно, нигде так не очевидно, как в области лекарственных препаратов. Основополагающие работы Бюргера и Блума и МакКрона не делали какой-либо особый акцент на лекарственные препараты. Одним заметным исключением была книга Кофлер и Кофлер, авторы которой были членами академического департамента фармакагнозии. Конструктивной статьей в области полиморфизма лекарственных препаратов был обзор Хэлиблаена и МакКрона, установивший границы и стандарты для многих последующих работ. Литература по полиморфизму фармацевтических препаратов на данный момент представлена в большом количестве. Появились монографии, охватывающие различные аспекты этой проблемы, и постоянно увеличивается число обзоров, рассматривающие различные аспекты полиморфизма в приложении к проблемам фармацевтики и лекарственных соединений, включая права экономической и интеллектуальной собственности. Появляются все большее число исследований, посвященных обнаружению и описанию различных кристаллических модификаций фармацевтических соединений. Изучаются сложные зависимости энергии от температуры, явления необычной химии кристаллов, влияния состава лекарственного вещества на химическую реакционную способность.