Ароматические ацетаминопроизводные

CH₃ C₂H₅

CH₃ C₂H₅

2H₃C - - NH-CH₂-N *HNO₃ + HgCI₂

CH₃ C₂H₅

Избыточная капля нитрата ртути реагирует с индикатором:

^{C6H5 C6H5}

NH-NH-C₆H₅ NH-N N-NH

2C=O + Hg(NO₃)₂ O=C Hg C=O +

NH-NH-C₆H₅ N=N N=N

^{C6H5 C6H5}

+2HNO₃

Э=М.м., деленной на число молекул хлористоводородной кислоты в молекуле анализируемого препарата.

В) Аргентометрический метод (титрование по методу Фаянса в присутствии индикатора бромфенолового синего).

К раствору анализируемого препарата прибавляют 2-3 кап раствора бромфенолового синего и по каплям разведенную СН₃СООН до получения зеленовато-желтого окрашивания, после чего титруют 0,1Н раствором серебра нитрата до сине - фиолетового окрашивания осадка.

CH₃ C₂H₅

H₃C - - NH-CH₂-N + AgNO₃

CH₃ C₂H₅

CH₃ C₂H₅

H₃C - - N-CH₂-N + 2HNO₃+Na₂B₄O₇+5H₂O

CH₃ Ag C₂H₅

4H₃BO₃ +2NaNO₃

Реакцию проводят в присутствии буры ля снижения концентрации водородных ионов (растворяющих осадок).

3. Фотоколориметрический метод.

Наличие третичного атома азота в молекуле тримекаина обусловливает образование окрашенных соединений при взаимодействии с кислотно-основными индикаторами (тропеолин 00, эозин, бром-феноловый синий и др.). полученные соединения экстрагируют органическим растворителем и измеряют оптическую плотность.

препарат	растворитель	Лмакс, нм Е1% 1см
тримекаин	вода	260 -

Применение: является местноанестезирующим средством, вызывает быстро наступающую, глубокую, продолжительную инфильтрационную, проводниковую, перидуральную, спиномозговую, а также поверхностную анестезию. Обладает также антиаритмическим влиянием.

Тримекаин действует сильнее и продолжительнее новокаина. Относительно мало токсичен, не оказывает раздражающего действия.

Применяется для инфильтрационной (0,125%; 0,25% и 0,5% растворы; соответственно до 1500, 800,400 мл; общая доза до 2г), проводниковой (1% и 2% растворы - до 100 и 200 мл), перидуральной (1% и 2% растворы-до 50 и 25 мл; иногда в смеси с аутокровью и с добавлением 0,1% адреналина - по 5-8 кап на 20-25 мл тримекаина); спинномозговой (2-3 мл 5% раствора) и поверхностной (2-5% растворы- в офтальмологической практике 4-8 кап, в оториноларингологии по 2-8 кап (с добавлением 0,1% раствора адреналина гидрохлорида по 1 кап на каждые 2 мл раствора тримекаина) анестезии.

Максимальная доза 0,6 (0,8г с адреналином) или 8-10 мг/кг.

Тримекаин назначают также в качестве антиаритмического средства. Механизм действия заключается в его стабилизирующем слиянии на клеточные мембраны миокарда. Применяют при желудочковой экстрасистолии и тахикардии, особенно в острой фазе ИМ. Однако в этом отношении тримекаин менее эффективен, чем лидокаин.

Способы введения и дозы тримекаина при применении в качестве антиаритмического средства примерно такие же, как и у лидокаина: обычно вначале вводят струйно в/в 0,1г (в виде 2% раствора), затем капельно (в течение суток) со скоростью 2 мл в минуту (0,1-0,2% раствор в изотоническом растворе натрия хлорида).

Тримекаин обычно хорошо переносится; при передозировке может быть резкое снижение АД и развитие коллапса, головная боль, головокружение, сонливость и др.

Препарат противопоказан при синдроме слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде, выраженной брадикардии, кардиогенном шоке, патологиипечени.

ФВ: 0,25% раствор для инъекций в ампулах по 10 мл, 0,5%-по 2,5 и 10 мл, 1% и2% - по 1; 2; 5 и 10 мл и 5%-по 1 и 2 мл.

Хранение: список Б.

Тримекаин входит в состав аэрозольного препарата «Цимезоль».

- Lidocainum-

CH₃ C₂H₅

- NH-C-CH₂-N *HCI C₁₄H₂₂N₂O

CH₃ O C₂H₅

2-диэтиламино-2^,6^, - ацетоксилида гидрохлорид или - диэтиламиноацетанилида гидрохлорид моногидрат.

М..м. 234,34

Синонимы: ксикаин, ксилодонт, ксилокаин, лигнокаин, лидокарб, луан и др.

Описание: белый или почти белый кристаллический порошок, плохо растворим в воде, растворим в спирте. Температура плавления 66-70⁰С. Соляно - кислая соль очень легко растворима в воде, этаноле, растворима в хлороформе, практически нерастворима в эфире. Т пл 74-79⁰С. Раствор 0,1 г ПВ в 10 мл воды: рН 4,0-5,5. не имеет характерного ИК - спектра.

Получение: препарат синтезируют по схеме:

_{O C2H5}

CICH₂C _CI HN - _C2H5

Н₃С CH₃ H₃C CH₃ HCI

NH₂ NH₂-C-CH₂CI

O _{2,6-триметилхлорацетанилид}

H₃C CH₃

NH C₂H₅

C-CH₂-N - *HCI *Н₂О

O C₂H_{5 лидокаин}

Испытания на подлинность.

1. Реакция образования азокрасителя после гидролиза.

При нагревании препарата с растворами щелочей или кислот образуется исходный продукт синтеза - 2,6 - триметиланилин, который дает реакцию диазотирования и образования азокрасителя, характерную для первичных ароматических аминов.

CH₃ O C₂H₅ CH₃

-NH-C-N NaOH - NH₂ +

CH₃ C₂H₅ CH₃

C₂H₅

+ NaOOC-CH₂-N

C₂H₅

CH₃ CH₃

-NH₂ NaNO₂ - N⁺=N

CH₃ HCI CH₃ CI^--

CH₃

OH NaO

-N=N-

CH₃

2. Реакция с хлоридом кобальта.

Методика: лидокаина гидрохлорид переводят в основание, растворяют в этаноле и добавляют 3-5 капель раствора хлорида кобальта. Через 2-3 мин образуется сине-зеленый кристаллический осадок.

3. Реакция нитрозирования.

В солянокислой среде образуются нитрозосоединения изумрудно-зеленого цвета.

CH₃ C₂H₅

-NH-C-CH₂-N + NaNO₂+ HCI

CH₃ O C₂H₅

CH₃ O C₂H₅

-N-C-CH₂-N + NaCI + H₂O

CH₃ N=O C₂H₅

4. Реакция на хлорид- ион.

CH₃ C₂H₅

-NH-C-CH₂-N *HCI +AgNO₃

CH₃ O C₂H₅

CH₃ C₂H₅

- N-CH₂-N + HNO₃

CH₃ Ag C₂H₅

_{белый осадок}

5. Реакция с хлоридом железа (III).

В результате реакции образуется сине - фиолетовое окрашивание.

CH₃ О C₂H₅

-NН-C-СН₂-N + FeCI₃

CH₃ C₂H₅

O

-C

O ₃Fe *Fe(OH)₃* H₂O +(CH₃COO^-) CI+

C₂H₅

+ NH

C₂H₅

Количественное определение.

1. Методы анализа по связанной соляной кислоте:

А) Метод нитритометрии:

1) Точную навеску препарата растворяют в воде, прибавляют органический растворитель для подавления диссоциации выделившегося при титровании основания (прибавляют спирт в количестве 40-60% конечного объема определяемого раствора), 5 капель раствора фенолфталеина и титруют при встряхивании раствором едкого натра до розового окрашивания:

CH₃ C₂H₅

-NH-CH₂-N *HCI + NaOH

CH₃ C₂H₅

CH₃ C₂H₅

_ф\фт - NH-CH₂-N + NaCI+ H₂O

CH₃ C₂H₅

При этом обязательно учитывается константа диссоциации.

2) Нитритометрия основана на реакции нитрозирования:

CH₃ C₂H₅

-NH-CH₂-N +NaNO₂ + HCI

CH₃ C₂H₅

CH₃ O C₂H₅

-N-C-CH₂-N +NaCI + H₂O

CH₃ N=O C₂H₅

_{изуирудно-зеленый цвет}

Б) Меркуриметрический метод.

К раствору лекарственного препарата прибавляют 2-3 кап раствора дифенилкарбазона или 5-7 капель раствора дифенилкарбазида, 1-2 капли разведенной азотной кислоты и титруют 0,1Н раствором нитрата окисной ртути до фиолетового окрашивания:

CH₃ C₂H₅

-NH-CH₂-N *HCI +Hg(NO₃)₂

CH₃ C₂H₅

CH₃ C₂H₅

-NH-CH₂-N *HNO₃ + HgCI₂

CH₃ C₂H₅

Избыточная капля нитрата ртути реагирует с индикатором:

^{C6H5 C6H5}

NH-NH-C₆H₅ NH-N N-NH

2C=O + Hg(NO₃)₂ O=C Hg C=O +

NH-NH-C₆H₅ N=N N=N

^{C6H5 C6H5}

+2HNO₃

Э=М.м., деленной на число молекул хлористоводородной кислоты в молекуле анализируемого препарата.

В) Аргентометрический метод.

К раствору анализируемого препарата прибавляют 2-3 кап раствора бромфенолового синего и по каплям разведенную СН₃СООН до получения зеленовато-желтого окрашивания, после чего титруют 0,1Н раствором серебра нитрата до сине - фиолетового окрашивания осадка.

2. Фотоколориметрический метод.

Наличие третичного атома азота в молекуле ксикаина обусловливает образование окрашенных соединений при взаимодействии с кислотно-основными индикаторами (тропеолин 00, эозин, бром-феноловый синий и др.). Полученные соединения экстрагируют органическим растворителем и измеряют оптическую плотность.

Применение: лидокаин один из наиболее широко применяемых местных анестетиков, характеризующихся быстрым началом действия, умеренной токсичностью и средней продолжительностью действия. Вызывает все виды местной анестезии: поверхностную, инфильтрационную, проводниковую, эпидуральную, спинальную. По сравнению с новокаином действует быстрее и сильнее. Относительная токсичность лидокаина зависит от концентрации раствора. В малых концентрациях (0,5%) он существенно не отличается по токсичности от новокаина; с увеличением концентрации (1% и 2%) токсичность повышается (на 40-50%).

При воспалении (тканевой ацидоз) анестезирующая активность снижается.

Наряду с местноанестезирующей активностью обладает выраженными антиаритмическими свойствами.

Использование лидокаина в качестве антиаритмического средства обусловлено главным образом его стабилизирующим влиянием на клеточные мембраны миокарда (действие, присущее некоторым другим местным анестетикам, в-адреноблокаторам и иным препаратам, проявляющим антиаритмический эффект). Он блокирует медленный ток ионов натрия в клетках миокарда, вследствие чего может подавлять автоматизм эктопических очагов импульсообразования. При этом функция проводимости и инотропная функция сердца не угнетается. Лидокаин способствует ускорению процесса реполяризации клеточных мембран, укорачивает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода.

В качестве местноанестезирующего средства препарат используют в следующих целях: для инфильтрационной анестезии при аппендэктомии, грыжесечении и иных хирургических вмешательствах; для проводниковой анестезии в стоматологии, хирургии конечностей и др., для блокады нервных сплетений, в офтальмологии, для обезболивания некоторых процедур и др.

Показаниями к применению лидокаина как антиаритмического средства являются желудочковая экстрасистолия и тахикардия, особенно в осторой фазе ИМ, профилактика фибрилляций желудочков при остром ИМ. При суправентрикулярных аритмиях лидокаин не назанчают (из-за неэффективности и риска учащения желудочковых сокращений при трепетании и мерцании предсердий).

Имеются данные о перидуральном использовании препарата для купирования болей и аритмий в остром периоде ИМ.

С целью анестезии растворы лидокаина применяют парентерально и местно. Количество раствора и дозы препарата зависят от вида анестезии и характера оперативного вмешательства.

Для инфильтрационной анестезии применяют 0,5-1% растворы. Максимальная доза 3г (600 мл 0,5% раствора).

С целью анестезии периферических нервов используют 1-2% растворы; максимальная общая доза до 0,4г; для блокады нервных сплетений 10-20 мл1% раствора или 5-10мл2% раствора; с целью эпидуральной анестезии 1% и 2% растворы.

Для смазывания слизистых оболочек применяют 2-4% растворы, реже 5% раствор в объеме не более 2 мл, продолжительность анестезии 15-30 мин.

В офтальмологии используют 2% и 4% растворы лидокаина - закапывают по 1-2 кап в конъюктивальный мешок 1-3 раза с интервалом в 30-60 с непосредственно перед исследованием или хирургическим вмешательством.

Для удлинения действия препарата возможно добавление 0,1% раствора адреналина (по 1 кап на 5-10 мл раствора лидокаина).

В виде 10% спрея используют для анестезии слизистых оболочек и кожных покровов в стоматологии и оториноларингологии (1-4 дозы), в дерматологии (1-3 дозы), при эндоскопических и инструментальных исследованиях (2-3 дозы), в гинекологической (4-5 доз) и акушерской (15-20 доз) практике. Максимально допускается 40 доз. Детям старше 2-х лет 1-2 дозы.

В качестве антиаритмического средства лидокаин вводят внутривенно вначале струйно в среднем в дозе 0,1г, после чего

продолжают вводить капельно обычно по2г в минуту. Длительность инфузии зависит от состояния здоровья больного и результатов применения препарата. Для инфузии разводят 6 мл 2% раствора лидокаина в 60 мл изотонического раствора натрия хлорида. Общее количество 0,2% раствора, вводимого за сутки, составляет около 1 л. Вводят также вначале внутривенно струйно 0,08г и одновременно внутримышечно (в ягодичную или дельтовидную мышцу) 0,4г, затем через каждые 3 ч внутримышечно по 0,2-0,4г.

Лидокаин обычно хорошо переносится, однако при быстром внутривенном введении возможно резкое снижение АД и развитие коллапса. В этих случаях применяют мезатон, эфедрин или другие сосудосуживающие средства. При системном использовании возможны также головная боль, головокружение, сонливость или беспокойство, онемение языка и слизистой оболочки рта, нарушение зрения и слуха, судорожное подергивание, тремор, брадикардия.

При инстилляции в конъюктивальный мешок иногда наблюдается слабое местнораздражающее дейтсвие.

Не следует допускать попадания аэрозоля в глаза.

Применение(системное) лидокаина противопоказано при слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокаде, выраженной брадикардии, кардиогенном шоке, тяжелых заболеваниях печени, наличии в анамнезе эпилептиформных судорог, вызванных лидокаином.

Храненеие: список Б.

Лидокаин входит в состав крема «Эмла», содержащего в 1г по 0,025 лидокаина и прилокаина (местный анестетик). Крем наносят на поврежденную кожу за 1-5 ч до венепункции, а также на слизистую половых органов (только взрослым) на 5-10 мин перед удалением кондилом.

Заключение

Фармацевтическая химия - наука, которая базируясь на общих законах химии, изучает многообразный круг вопросов, связанных с лекарственными веществами: их получение и химическую природу, состав и строение, влияние отдельных особенностей строения их молекул на характер действия на организм, изучает физические и химические свойства лекарственных веществ и методы контроля их качества, определяет условия хранения лекарств.

Современная фармацевтическая промышленность предлагает огромное количество лекарств для лечения тех или иных заболеваний. Тем не менее требования к качеству новых лекарственных средств не менее жесткие, чем к качеству давно известных. Благодаря успешно развивающейся науке в области изучения лекарств мы получаем все новые данные о препаратах, которые ежедневно принимают миллионы людей во всем мире. На основе этих знаний исключены из Номенклатуры ЛС многие наиболее опасные и токсичные препараты и энергично внедряются их аналоги, но уже более эффективные и с минимальным количеством побочных эффектов.

В своей работе я старалась отразить все вышеописанные аспекты фармацевтической деятельности. Приводя всевозможные методы анализа лекарственных средств, я стремилась подчеркнуть важность и серьезность вопроса, а также многоступенчатый контроль, который лекарство проходит на пути от своего создания до поступления на прилавки аптек.

Конечно, в достижении надлежащего качества ЛС играют свою роль и высококвалифицированные кадры, отличная техническая и материальная база заводов-производителей и аптек, занимающихся производством экстемпоральных лекарственных форм, но все же основу всего этого составляют труды ученых - химиков и фармакологов, чей вклад в наше здоровье огромен и бесценен.

Список использованной литературы

1. Артеменко А.И. Удивительный мир органической химии. - М., 2005

2. Поллер З. Химия на пути в третье тысячелетие. - М., 1982

3. Третьяков Ю.Д. Химия. Справочник школьника. - М, 2004

4. Степаненко Б.Н. Органическая химия-М, 1975

5. Критчфилд Ф. Анализ основных функциональных групп в органических соединениях.-М, 1965

6. Чернобровин Н.И., Чернобровина Т.А., Аникина И.Н. Фармацевтический анализ по функциональным группам. - Б, 2002

7. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. - М, 2005

8. Сенов П.Я. Фармацевтическая химия - М, 1966

9. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия - М., 1985

10. Беликов В.Г. Учебное пособие по фармацевтической химии-М, 1979

11. Машковский М.Д. Лекарственные средства 15 изд. - М, 2005

12. Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.А., Митченко Ф.А. Методы анализа лекарств. - К, 1984

13. Государственная фармакопея СССР Хизд-М, 1968

14. Приказ МЗ РФ №214 от 16.07.97 г. «О контроле качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптеке»