Синтез ремантадина. Стадия получения 1-бромадамантана мощностью 100 т в год

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

Биотехнологический факультет

Кафедра БХТ

КУРСОВАЯ РАБОТА

по дисциплине “Химическая технология биологически активных веществ”

Синтез ремантадина. Стадия получения 1-бромадамантана мощностью 100 т в год

Выполнила

студентка 2 группы 4 курса

Голубь Н.А.

Руководитель

Завидовская К.В.

Курск 2011



Реферат

Отчёт: 40 стр., 16 таблиц

Ремантадин, мерадан, адамантан, 1-бромадамантан, 1-ацетиладамантан, 1-адамантанкарбоновая кислота, химиотерапевтический препарат, противовирусное средство.

Ремантадин был выбран в качестве объекта исследования вследствие его востребованности на рынке как лекарства, эффективное в отношении различных штаммов вируса гриппа А, вирусов Herpes simplex типа I и II, вирусов клещевого энцефалита (центральноевропейского и российского весенне-летнего из группы арбовирусов сем. Flaviviridae), оказывает антитоксическое и иммуномодулирующее действие, также используется при профилактике вирусных инфекций. Популярность ремантадина связана также с тем, что его могут применять как взрослые так и дети; ещё одним преимуществом по сравнению с другими противовирусными препаратами является его небольшая стоимость. Поэтому мне было интересно рассмотреть историю создания, способы получения и основные физико-химические свойства ремантадина.[2,3]



Содержание

Введение

1. Основные теоретические положения

1.1 Характеристика объекта исследования

1.2 Характеристика класса препарата

1.3 Альтернативная схема синтеза

1.4 Теоретическое обоснование выбора схемы синтеза

2. Методическая часть

2.1 Химическая схема синтеза

2.2 Регламент синтеза

2.3 Характеристика используемых веществ

3. Выбор места строительства

4. Определение режима работы предприятия

5. Расчёт контрольных точек

6. Расчёт материального баланса стадии получения 1-бромадамантана

7. Идентификация ремантадина

8. Инструкция по применению

Заключение

Список использованных источников



Введение

Целью данной работы является рассмотрение наиболее востребованного и перспективного способа синтеза ремантадина. Ремантадин (гидрохлорид 1-(1-адамантил)этиламина), используется как лекарство при эффективной профилактике вирусных инфекций, является производным адаманта.

В современной химии одной из актуальных проблем является синтез биологически активных производных адамантана, которые в дальнейшем могут быть использованы как лекарственные препараты при лечении онкологических больных в том числе и ВИЧ-инфицированных. Химия адамантана и его производных является сравнительно молодым разделом органической химии (со времени обнаружения адамантана в нефтях прошло примерно 70 лет). В то же время, наблюдается постоянный рост числа исследований в этой области, особенно начиная с 70-х годов ХХ столетия. Одной из причин этого является перспективность практического использования его производных.[5]

На основе адамантана получают алмазоподобные пленки (свое название адамантан получил от греческого “непобедимый” - греческое название алмаза), по своей твердости лишь в 3 раза уступающие алмазу. Они были получены из паров адамантана при наложении двух видов электрического разряда - тлеющего и высокочастотного.[16]

Алкиладамантаны используют как углеводородное реактивное топливо. Масла, полученные на основе алкиладамантанов обладают термостойкостью, низким индексом вязкости, поэтому их рекомендуют использовать в качестве кабельного масла. Также алкиладамантаны обладают бактерицидным действием, вследствие чего рекомендовано использовать их в качестве антимикробных присадок к смазочным материалам.

Полимерные аналоги адамантана запатентованы как противовирусные соединения, в том числе, в отношении ВИЧ, полимерные аналоги адамантана.

Замещенные амиды адамантанкарбоновой кислоты могут служить снотворными средствами. Введение адамантильного остатка в 2-оксинафтохинон приводит к получению антималярийных препаратов. Адамантиламиноспирты и их соли обладают выраженным психостимулирующим действием и при этом мало токсичны. Некоторые N-(адамант-2-ил)анилины проявляют нейротропную активность, а биологическая активность N-(адамант-2-ил)гексаметиленимина проявляется по отношению к паркинсоническому синдрому.[20,21]

В химии высокомолекулярных соединений введение адамантильного заместителя позволило во многих случаях улучшить эксплуатационные характеристики полимерных материалов. Обычно, полимеры, содержащие в своем составе адамантильный фрагмент, термостойки и их температура размягчения достаточно высока. Они достаточно устойчивы и к гидролизу, окислению, фотолизу. По этим свойствам адамантансодержащие полимерные материалы превосходят многие известные промышленные полимеры и могут найти применение в различных областях техники в качестве конструкционных, электроизоляционных и иных материалов.



1. Основные теоретические положения

1.1 Характеристика объекта исследования

Ремантадин

1 (а-Аминоэтил)-адамантана гидрохлорид, [а-метил-1-адамантилметиламина гидрохлорид]

Мол, масса 215,77

Основные синонимы: римантадин, мерадан.

Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса, трудно растворим в воде, растворим в спирте, легко растворим в хлороформе; т. пл. не ниже 360 °С.

Противовирусное средство, производное адамантана; эффективно в отношении различных штаммов вируса гриппа А, вирусов Herpes simplex типа I и II, вирусов клещевого энцефалита (центральноевропейского и российского весенне-летнего из группы арбовирусов сем. Flaviviridae). Оказывает антитоксическое и иммуномодулирующее действие.[6]

Достаточно медленная метаболизация (T_1/2 обычно более суток) обуславливает длительную циркуляцию римантадина в организме, что позволяет применять его не только в терапевтической, но и в профилактической целях. Подавляет раннюю стадию специфической репродукции (после проникновения вируса в клетку и до начальной транскрипции РНК); индуцирует выработку интерферонов альфа и гамма, увеличивает функциональную активность лимфоцитов - естественных киллеров (NK-клеток), T- и B-лимфоцитов.[12]

Являясь слабым основанием, повышает pH эндосом, имеющих мембрану вакуолей и окружающих вирусные частицы после их проникновения в клетку. Предотвращение ацидификации в этих вакуолях блокирует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосомы, предотвращая т.о. передачу вирусного генетического материала в цитоплазму клетки. Ремантадин угнетает также выход вирусных частиц из клетки, то есть прерывает транскрипцию вирусного генома.

Профилактическое назначение римантадина в суточной дозе 200 мг уменьшает риск заболевания гриппом, а также снижает выраженность симптомов гриппа и серологической реакции. Некоторое терапевтическое действие может также проявиться при его назначении в первые 18 ч после развития первых симптомов гриппа. [14]

Ремантадин, как и амантадин, относится к категории «С» для беременных, никаких клинических исследований безопасности их применения для беременных не проводились. Докладывалось только о двух случаях использования амантадина для лечения тяжелой формы гриппа у беременной женщины в третьем триместре. Однако, как было показано при исследованиях на животных, амантадин и римантадин являются тератогенными и эмбриотоксичными при введении в достаточно высоких дозах.[11]

Выпускается в таблетках по 0,05 г

1.2 Характеристика класса препарата

Противовирусные препараты - соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций. Действие многих из них избирательно направлено на различные стадии развития вирусной инфекции и жизненного цикла вирусов.[16]

В настоящее время известно более 500 вирусов, возбудителей заболеваний человека. Вирусы содержат одно- или двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (РНК) или дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), заключенную в белковую оболочку - капсид. У некоторых из них есть и внешняя оболочка из липопротеидов. Многие вирусы содержат ферменты или гены, обеспечивающие репродукцию в клетке-хозяине. В отличие от бактерий у вирусов нет собственного обмена веществ: они используют метаболические пути клетки-хозяина.

РНК-содержащие вирусы или синтезируют матричную РНК (мРНК), или сама РНК выполняет функцию мРНК. На ней синтезируются вирусные белки, в том числе РНК-полимераза, при участии которой образуется мРНК вируса. Транскрипция генома некоторых РНК-содержащих вирусов осуществляется в ядре клетки-хозяина. Под действием обратной транскриптазы ретровирусов на основе вирусной РНК синтезируется комплементарная ей ДНК (провирус), которая встраивается в геном клетки-хозяина. В дальнейшем при транскрипции образуется как клеточная РНК, так и мРНК вируса, на которой синтезируются вирусные белки для сборки новых вирусов.[12]

1.3 Альтернативная схема синтеза

Известно несколько способов получения ремантадина:

1.Ремантадин получают из 1-ацетиладамантана через соответствующий оксим с восстановлением алюмогидридом лития в тетра-гидрофуране.[1]

2.1-адамантанкарбоновую кислоту (1-АКК) подвергают взаимодействию с 20-30%-ным мольным избытком хлористого тионила или фосгена при температуре 70-80^oC в течение 1-3 ч в среде толуола с получением хлорангидрида 1-АКК. По окончании реакции избыток хлористого тионила в смеси с толуолом или избыток фосгена удаляют из реакционной смеси. Хлорангидрид 1-АКК в виде его 40-62%-ного раствора в толуоле подвергают конденсации с суспензией натриймалонового эфира в толуоле при температуре 90-115^oC в течение 5-7 ч при мольном соотношении натриймалоновый эфир: хлорангидрид 1-АКК (1,5-1,6): 1, причем используют суспензию натриймалонового эфира в толуоле, полученную перед подачей на стадию конденсации из малонового эфира и этилата натрия. По окончании реакции конденсации разлагают избыток натриймалонового эфира добавлением разбавленной серной кислоты с последующим удалением из реакционной смеси образовавшихся отходов в виде водного слоя и отгонкой толуола из раствора. Образовавшийся 1-адамантоилмалоновый эфир подвергают гидролизу и декарбоксилированию кипячением в смеси уксусная кислота - вода - серная кислота при температуре 95-100^oC в течение 6-7 ч с образованием 1-ацетиладамантана, экстрагируемого из охлажденной реакционной смеси толуолом с последующей отгонкой указанного растворителя. Полученный 1-ацетиладамантан подвергают восстановительному аминированию избытком смеси формамида с 98-100%-ной муравьиной кислотой кипячением реакционной смеси при температуре 157-168^oC в течение 6-10 ч с ее последующей обработкой водой и экстракцией толуолом образовавшегося N-формил-1-(1-аминоэтил)адамантана. Затем отгоняют толуол, а N-формил-1(-1-аминоэтил)адамантан в условиях кислотного гидролиза с 20-30%-ной соляной кислотой при температуре 102-110oC в течение 4,5-5,5 ч переводят в 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорид (ремантадин), который кристаллизуют добавлением толуола. Полученный технический продукт очищают до фармакопейной чистоты не менее 99,0% последовательным промыванием водой, толуолом и ацетоном с последующей дробной перекристаллизацией осушенного до содержания влаги не более 0,5 мас. % ремантадина из изопропилового спирта или этилового спирта с добавлением угля.[17]

3.Промышленный способ получения, где исходным сырьём является адамантан, который последовательно превращается в 1-бромадамантан,1-адамантанкарбоновую кислоту,1-ацетиладамантан и в результате образуется ремантадин.[22]

1.4 Теоретическое обоснование выбора схемы синтеза

Наиболее рациональным является синтез из адамантана (3) разработанный Полисом вместе с Илзе Гравой в 1969. Данный синтез является технологическим процессом получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида, многократно воспроизводимого в промышленности, обеспечивающего высокий и стабильный выход целевого продукта при оптимальном сочетании технологических режимов способа, концентраций используемых ингредиентов и расширении их ассортимента.

Хотя он имеет ряд недостатков: использование в качестве растворителя легколетучего, высокотоксичного и пожароопасного бензола; использование на стадии получения хлорангидрида 1-АКК токсичного пиридина. Эти недостатки учтены при разработке 2 синтеза(на стадии превращения 1-АКК в ее хлорангидрид предложено использование в качестве растворителя вместо бензола менее токсичного и летучего и более доступного толуола, а также проведение данной стадии без добавления токсичного пиридина), но пока он не нашёл промышленного применения (был разработан в 1998году).[22]



2. Методическая часть

2.1 Химическая схема синтеза

Метод получения ремантадина разработан в Институте органического синтеза АН ЛатвССР по схеме:

Бромированием адамантана (I) бромом в четыреххлористом углероде в присутствии катализатора - меди - получают 1-бромадамантан (II), из которого по реакции Коха-Хааера, т. е. путем карбоксилирования окисью углерода, образующейся при взаимодействии олеума с муравьиной кислотой, синтезируют 1-адамантанкарбоновую кислоту (III). Кислоту III обработкой тионилхлоридом переводят в хлорангидрид, который без выделения вводят во взаимодействие с этоксимагниймалоновым эфиром с последующим гидролизом и декарбоксилированием. Синтезированный таким путем 1-ацетиладамантан (V) подвергают восстановительному аминированию по Лейкарту - Валлаху формамидом с муравьиной кислотой и в условиях кислотного гидролиза с соляной кислотой переводят в 1-(а-аминоэтил)-адамантана гидрохлорид- ремантадин (VI).[22]

1) Бромирование

адамантан(А) бромадамантан(В)

2) Карбоксилирование

бромадамантан(В) адамантанкарбоновая кислота(С)

3) Хлорирование

адамантанкарбоновая кислота(С) 1-хлорадамантан(D)

4)Декарбоксилирование

1-хлорадамантан(D) 1-ацетиладамантан(E)

5) Восстановительное аминирование

1-ацетиладамантан(E) ремантадин (R)



2.2 Регламент синтеза

1-Бромадамантан (II). К 220 г высушенного I прибавляют 6,47 г медного порошка, 120 мл четыреххлористого углерода и при перемешивании прикапывают 1035 г брома; масса разогревается до 56-60 °С. Дают выдержку при этой температуре 6 ч, после чего массу упаривают. Остатки брома удаляют прибавлением 30 мл четыреххлористого углерода с последующей отгонкой. Остаток растворяют в 170 мл кипящего изопропилового спирта, следы брома удаляют добавлением 6 г сульфита натрия, массу охлаждают до 0-(-1O⁰C) и оставляют кристаллизоваться при этой температуре на 12 ч. Продукт отфильтровывают, промывают охлажденным изопропиловым спиртом (3 раза по 230 мл), затем 0,5% водным раствором трилона Б (до отсутствия тяжелых металлов) и высушивают при 35-45°С. Выход 222,1 г (63,4%).

1-Адамантанкарбоновая кислота (III). К охлажденной до 20 ⁰C смеси 600 мл конц. серной кислоты и 600 мл олеума прибавляют 420 г II и медленно при 30-32⁰C приливают 350 мл муравьиной кислоты (при температуре выше 34 ⁰C образуются побочные продукты - адамантан-поликарбоновые кислоты, оксикислоты и смолистые продукты, при температуре ниже 20⁰C реакция не идет). Масса вспенивается, особенно в начале процесса. После выдержки 1 ч при 30-32⁰С газообразные продукты отдувают и массу выливают в 2,4 л охлажденной до 5 ⁰C воды, поддерживая температуру не выше 60 ^cC (процесс экзотермичен и сопровождается вспениванием). После выдержки 1 ч при 18-20 ⁰C осадок III отфильтровывают, промывают 2 л воды, растворяют при нагревании до 80- 90⁰C в 7 л водного раствора, содержащего 260 г едкого натра. Контролируют рН (8-9) и горячий раствор отфильтровывают (при рН выше 9 масса при фильтрации может закристаллизоваться). Профильтрованный раствор при 70 ⁰C подкисляют конц. серной кислотой до сH 3, охлаждают до 18-20°С. Осадок III отфильтровывают, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции и сушат при 40-50⁰C до содержания влаги не более 1%. Продукт должен иметь т. пл. в интервале 165-175 °С. Выход 273 г (77,5%).

1-Ацетиладамантан (V). К смеси 537,5 г III, 750 мл бензола (влаги не более 0,02%) и 21,2 мл пиридина (влаги не более 0,2%) при перемешивании приливают 700мл тионилхлорида. Массу осторожно нагревают до кипения и кипятят 4 ч, затем избыток тионилхлорида отгоняют с бензолом до температуры в массе 85 °С, охлаждают до 50 ⁰C и приливают еще 2 раза по 600 мл сухого бензола с последующей его отгонкой (для более полного удаления остатков тионилхлорида, примеси которого в ходе дальнейшего синтеза способны разлагать магнийорганические соединения, поэтому содержание тионилхлорида в продукте реакции не должно превышать 2 г/л). Полученный IV растворяют в 1 л сухого бензола и прибавляют при 70- 75 ⁰C постепенно к этоксимагниймалоновому эфиру, приготовленному по обычному методу из 80 г магния, 240 г четыреххлористого углерода, 120 мл малонового эфира, 400 мл абсолютного этилового спирта и 1,54 л бензола. Кипятят 2 ч, охлаждают до 20 ⁰C и выливают в охлажденные до 5-10°С 3 л воды, после чего приливают 2,5 л 50% серной кислоты. Водный слой отделяют и дополнительно экстрагируют 750 мл бензола. Объединенные бензольные экстракты промывают 1,5 л воды, бензол отгоняют. К остатку приливают 2,6 л уксусной кислоты, 1,15 л воды и 250 мл конц. серной кислоты. Массу кипятят 5 ч, охлаждают до 20 ⁰C и экстрагируют 3 раза по 2,2 л бензола. Бензольные экстракты промывают 1,5 л воды. Бензол отгоняют, остаток закристаллизовывается. Продукт содержит 50-65% основного вещества V и 10-15% примеси кислоты III. Выход V 638,4 г (50,5%).

1-(а-Аминоэтил)-адамантана гидрохлорид (ремантадин (VI). Смесь 980 г формамида, 414 мл 99% муравьиной кислоты и 300 г технического V нагревают 6 ч при 170-175°С, охлаждают до 11O⁰C и выливают на 2 л горячей воды. Экстрагируют 1,8 л и 100 мл бензола. Бензольные экстракты упаривают; к остатку приливают 522 мл конц. соляной кислоты и 480 мл воды, кипятят 5 ч. Охлаждают до 20 ⁰C,. прибавляют 480 мл бензола, осадок отфильтровывают, высушивают при 40-50 ⁰C до содержания влаги не более 1% и перекристаллизовывают из 13,6 л абсолютного изопропилового спирта с добавлением угля. Выделение и фильтрацию ремантадина ведут при -2- (-4 ⁰C). Продукт сушат при температуре не выше 50 °С. Выход 248 г (45%).[22]

2.3 Характеристика используемых веществ

Таблица1 - Характеристика используемых веществ

Наименование вещества	Формула	Брутто-формула	tпл, оС	tкип, oC	Плотность, г/л	Растворимость
Адамантан		C10H16	269	-	1,07	растворим в органических растворителях
Четырёххлористый углерод	CCl4	CCl4	22,96	76,7	1,5950	растворим в воде
Бром	Br2	Br2	7,2	58,78	3,1	растворим в органических растворителях
Изопропиловый спирт	(СН3)2СНОН	C3H8O	89,5	82,4	1,3776	растворим в ацетоне, бензоле
Серная кислота	H2SO4	H2SO4	-36,39	338,8	1,7272	смешивается с водой
Сульфат натрия	Na2SO4	Na2SO4	884	-	2,700	растворим в воде, спирте
Муравьиная кислота	НСООН	H2CO2	8,4	100,7	1,3714	растворим в ацетоне, бензоле, толуоле
Бензол		C6H6	5,53	80,1	1,5011	смешивается с ацетоном, уксусной кислотой, диэтиловым эфиром, хлороформом, этанолом
Пиридин		C5H5N	-42,7	115,4	1,5095	растворим в ацетоне, бензоле, хлороформе
Уксусная кислота	CH3COOH	C2H4O2	16,64	117,8	1,3715	растворим в бензоле, уксусной кислоте, хлороформе
Едкий натр(водн.)	NaOH		320	114,15	78,39	растворим в воде



3. Выбор места строительства

В качестве места строительства фармацевтического предприятия по производству ремантадина выбран город - Рязань. Одним из главных критериев является отсутствие аналогичного производства в рассматриваемом городе.

Рязань входит в тридцатку крупнейших городов России, является административным центром Рязанской области. Население - 525,1 тыс. человек (2011), в Рязанской агломерации - 690 000.

Рязань располагается на Русской равнине и входит в состав так называемого ближнего кольца крупных городов, расположенных в 150-200 км от Москвы. Расстояние от Москвы по автодороге - 164 км. Город расположен на высоком правом берегу Оки, при впадении в неё реки Трубеж.

Рязань - главный исторический, культурный, экономический, политический и промышленный центр Рязанской области. Крупный железнодорожный, автомобильный и водный узел. Железнодорожный узел сформировался в Рязани в конце 19 века в связи с постройкой Московско-Казанской и Рязано-Уральской железных дорог. В настоящее время в городе расположены два вокзала: Рязань-1 и Рязань-2.

Город разделён на 4 административных округа (бывшие районы) Железнодорожный округ - 147,3 тыс. чел.; Московский округ - 176,9 тыс. чел.; Октябрьский округ - 196,6 тыс. чел.; Советский округ - 80,3 тыс. чел.

В Советском Союзе Рязань превратилась в крупный промышленный центр. В настоящее время город даёт 60% валовой продукции промышленности области. В 2010 году объём отгруженных товаров собственного производства, выполненных работ и услуг собственными силами, в том числе: обрабатывающие производства 85,4 млрд. руб.На территории Рязанской области находится более 50 предприятий, наиболее крупными являются: ЗАО «Рязанский картонно-рубероидный завод»,ЗАО Институт «Рязаньгражданпроект»,ЗАО институт «Рязаньпроект»,ОАО РПТП «Гранит», ОАО «360 авиационный ремонтный завод», ОАО «Завод точного литья»,ОАО «Инжгеотехника», а также предприятия лёгкой промышленности: швейная, обувная фабрики, ЗАО «Русская кожа» и другие, пищевая промышленность, производство стройматериалов, деревообработка. В Рязанском районе выращивают зерновые и кормовые культуры, картофель, овощи, фрукты. Разводят крупный рогатый скот, свиней, птицу.

В Рязани открыто множество ВУЗов, как гражданской, так и военной направленности, а также факультеты иногородних заведений. Также в городе действуют средне-специальные учебные заведения, 7 коммерческих институтов и более 70 средних школ. Есть большое количество негосударственных учебных заведений различного уровня.

Высшие учебные заведения: Рязанский государственный университет имени С. А. Есенина, Рязанский государственный радиотехнический университет, Рязанский государственный агротехнологический университет имени П.А. Костычева, Рязанский государственный медицинский университет, Академия ФСИН России, Рязанское высшее воздушно-десантное командное училище (военный институт) имени генерала армии В. Ф. Маргелова, Рязанское высшее военное командное училище связи (в декабре 2009 г. организационно вошло в состав Рязанского высшего воздушно-десантного командного училища (военного института) имени генерала армии В. Ф. Маргелова), Рязанский военный автомобильный институт (в декабре 2009 г. организационно вошел в состав Рязанского высшего воздушно-десантного командного училища (военного института) имени генерала армии В. Ф. Маргелова.

Средние специальные учебные заведения: Рязанский политехнический техникум, Рязанский колледж железнодорожного транспорта, Рязанский станкостроительный колледж, Рязанский колледж электроники (бывший техникум электронных приборов).



4. Определение режима работы предприятия

Определение фонда времени при периодическом и непрерывном режиме работы (таб.2)

Таблица 2 - Определение фонда времени при периодическом и непрерывном режиме работы

	Периодический процесс	Непрерывный процесс
Календарный план	365	365
Нерабочие дни	115	-
Рабочие дни	250	365
Планово- предупредительный ремонт	30	30
Эффективный фонд времени	220	335
Итого	-	8040

Выбор режима работы

Таблица 3 - Определение продолжительности процесса

Наименование стадии	Продолжительность в часах
1.Получение бромадамантана	21
2.Получение адамантанкарбоновой кислоты	12
3.Получение 1-ацетиладамантан	18
4.Получение ремантадина	16
Итого	67

Т.к.67>24,следовательно процесс будет непрерывным

Определение количества циклов

У_циклов=эф.фонд времени/продолж. процесса

У_циклов=8040 /67=120

Определение m_r



m_r=M / У_циклов

m_r=100000 / 120=833,33(кг)

Определение m_a

m_a=a _* m_{r *} Ma / r _* Mr _*?

m_a=1 _*833,33 _* 136/ 1_* 215,5_*0,112 =4695,5950(кг)



5. Расчёт контрольных точек

Таблица 4

Масса на входе	№ операции	Последовательность технологического процесса	? на операции	Масса на выходе
ТП1 Получение бромадамантана
ma=4695,5950	ТП 1.1	Бромирование 136 215	0,987	mB=7326,6819
mB=7326,6819	ТП 1.2	Упаривание	0,936	mB=6857,7742
mB=6857,7742	ТП 1.3	Очистка	0,958	mB=6569,7477
mB=6569,7477	ТП 1.4	Отгонка	0,936	mB=6149,2839
mB=6149,2839	ТП 1.5	Растворение	0,989	mB=6081,6418
mB=6081,6418	ТП 1.6	Осаждение	1	mB=6081,6418
mB=6081,6418	ТП 1.7	Фильтрация	1	mB=6081,6418
mB=6081,6418	ТП 1.8	Кристаллизация	0,956	mB=5814,0496
mB=5814,0496	ТП 1.9	Фильтрация с промывкой	0,951	mB=5529,1612
mB=5529,1612	ТП 1.10	Фильтрация с промывкой	0,951	mB=5258,2323
mB=5258,2323	ТП 1.11	Сушка	0,895	mB=4706,1179
ТП 2 Получение адамантанкарбоновой кислоты
mB=4706,1179	ТП2.1	Карбоксилирование 215 180	0,996	mC=3924,2457
mC=3924,2457	ТП2.2	Отдувка	0,974	mC=3822,2153
mC=3822,2153	ТП2.3	Осаждение	0,978	mC=3738,1265
mC=3738,1265	ТП2.4	Фильтрация с промывкой	0,951	mC=3554,9583
mC=3554,9583	ТП2.5	Растворение	0,989	mC=3515,8538
mC=3515,8538	ТП2.6	Горячая фильтрация	0,951	mC=3343,5770
mC=3343,5770	ТП2.7	Подкисление	0,996	mC=3330,2027
mC=3330,2027	ТП2.8	Осаждение	0,978	mC=3256,9382
mC=3256,9382	ТП2.9	Фильтрация с промывкой	0,951	mC=3097,3482
mC=3097,3482	ТП2.10	Сушка	0,986	mC=3053,9853
ТП 3 Получение 1-ацетиладамантана
mC=3053,9853	ТП3.1	Хлорирование 180 198,5	0,968	mD=3260,0954
mD=3260,0954	ТП3.2	Отгонка	0,917	mD=2989,5075
mD=2989,5075	ТП3.3	Растворение	0,957	mD=2860,9587
mD=2860,9587	ТП3.4	Гидролиз	0,969	mD=2772,2690
mD=2772,2690	ТП3.5	Разбавление	0,957	mD=2653,0614
mD=2653,0614	ТП3.6	Экстракция	0,938	mD=2488,5716
mD=2488,5716	ТП3.7	Промывка	0,928	mD=2309,3944
mD=2309,3944	ТП3.8	Отгонка	0,937	mD=2163,9026
mD=2163,9026	ТП3.9	Декарбоксилирование 198,5 178	0,968	mE=1879,2837
mE=1879,2837	ТП3.10	Экстракция	0,938	mE=1761,8762
mE=1761,8762	ТП3.11	Промывка	0,928	mE=1635,0211
mE=1635,0211	ТП3.12	Отгонка	0,933	mE=1525,4747
ТП 4 Получение ремантадина
mE=1525,4747	ТП4.1	Восстановительное аминирование 178 215,5	0,968	mR=1787,7535
mR=1787,7535	ТП4.2	Разбавление	0,998	mR=1784,1780
mR=1784,1780	ТП4.3	Экстракция	0,917	mR=1636,0913
mR=1636,0913	ТП4.4	Упаривание	0,927	mR=1516,6566
mR=1516,6566	ТП4.5	Кислотный гидролиз	0,996	mR=1510,5900
mR=1510,5900	ТП4.6	Осаждение	0,913	mR=1379,1686
mR=1379,1686	ТП4.7	Фильтрация	0,909	mR=1253,6643
mR=1253,6643	ТП4.8	Сушка	0,938	mR=1175,9371
mR=1175,9371	ТП4.9	Растворение	0,998	mR=1173,5852
mR=1173,5852	ТП4.10	Горячая фильтрация	0,909	mR=1066,7890
mR=1066,7890	ТП4.11	Кристаллизация	0,913	mR=973,9783
mR=973,9783	ТП4.12	Фильтрация	0,909	mR=885,3463
mR=885,3463	ТП4.13	Сушка	0,940	mR=832,2255



6. Расчёт материального баланса стадии получения 1-бромадамантана

ремантадин синтез фармацевтический бромадамантан

ТП 1.1 Бромирование

?=0,987

m(бромадамантана)=m_a*a т.к.S=1,значит a= ?=0,987

m(бромадамантана)=4695,5950_*0,987=4634,5523(вступило),значит

4695,5950-4634,5523=61,0427(не вступило)

4634,5523 x₁ x₂ x₃

136 160 215 81

X₁=5452,4145

Таблица5 - Материальный баланс операции бромирования

Загружено	Получено
Наименов. веществ	Масса	Наименов. веществ	Масса
	тех.	в 100%		тех.	в 100%
Б)Сырьё, в том числе	16006,9948		А)Техн. полупр., в том числе	16006,9947
адамантан		4695,5950	бромадамантан		7326,6819
бром		7088,1389	Бром (не вступив.)		1635,7244
CCl4		4085,1677	HBr		2760,2848
мед. порошок		138,0932	Адамантан (не вступив.)		61,0427
			CCl4		4085,1677
			мед. порошок		138,0932
Итого	16006,9948	16006,9948	Итого	16006,9947	16006,9947

По регламенту бром берётся в избытке по массе 30%,значит



m(Br₂)=5452,4245_*1,3=7088,1389

5452,4145 1635,7244

(вступило) (не вступило)

X₂₌7326,6819

X₂₌2760,2848

m(мед. порошок)=138,0932(по регламенту)

m(CCl₄)=4085,1677(по регламенту)

ТП 1.2 Упаривание

?=0,936

остаточная влажность 10%

Учтём потери:

m(бромадамантана)=7326,6819_*0,936=6857,7743

m(HBr)=2760,2848_*0,936=2583,6266

m(Br₂ не вст.)=1635,7244_*0,936=1531,0380

m(мед. порошок)=138,0932_*0,936=129,2552

m(CCl₄)=4085,1677_*0,936=3823,7170

m(адамантана не вст.)=61,0427_*0,936=57,1360

m(потерь)=16006,9947_*0,064=1024,4477

6857,7743-90%

X-100%; Х=7619,7492

m(Br₂ ост.)=7619,7492-6857,7743=761,9749

m(Br₂ вт.пар)=1531,0380-761,9749=769,0631

Таблица6 - Материальный баланс операции упаривания

Загружено	Получено
Наименов. веществ	Масса	Наименов. веществ	Масса
	тех.	в 100%		тех.	в 100%
А)Техн. полупр., в том числе	16006,9947		А)Техн. полупр., в том числе	14213,484
бромадамантан		7326,6819	бромадамантан		6857,7743
Бром (не вступив.)		1635,7244	Бром (не вступив.)		761,9749
HBr		2760,2848	HBr		2583,6266
Адамантан (не вступив.)		61,0427	Адамантан (не вступив.)		57,1360
CCl4		4085,1677	CCl4		3823,7170
мед. порошок		138,0932	мед. порошок		129,2552
			Б)Отходы	769,0631
			бром(вт.пар)		769,0631
			В)Потери	1024,4477	1024,4477
Итого	16006,9947	16006,9947	Итого	16006,9948	16006,9948

ТП 1.3 Очистка

?=0,958

Сырьё: m(CCl₄)=1021,2919(по регламенту)

Учтём потери:

m(бромадамантана)= 6857,7743_*0,958=6569,7478

m(HBr)= 2583,6266_*0,958=2475,1143

m(Br₂ не вст.)= 1531,0380_*0,958=729,9720

m(мед. порошок)= 129,2552_*0,958=123,8265

m(CCl₄)= (3823,7170+1021,2919)_*0,958=4641,5185

m(адамантана не вст.)= 57,1360_*0,958=54,7363

m(потерь)= (14213,484+1021,2919)_*0,042=639,8606

Таблица7 - Материальный баланс операции очистки

Загружено	Получено
Наименов. веществ	Масса	Наименов. веществ	Масса
	техн.	в 100%		техн.	в 100%
А)Техн. полупр., в том числе	14213,484	6857,7743	А)Техн. полупр., в том числе	14594,9154	6569,7478
бромадамантан			бромадамантан
Бром (не вступив.)		761,9749	Бром (не вступив.)		729,9720
HBr		2583,6266	HBr		2475,1143
адамантан (не вступив.)		57,1360	адамантан (не вступив.)		54,7363
CCl4		3823,7170	CCl4		4641,5185
мед. порошок		129,2552	мед. порошок		123,8265
Б)Сырьё	1021,2919	1021,2919	В)Потери	639,8606	639,8606
CCl4
Итого	15234,7759	15234,7759	Итого	15234,7760	15234,7760

ТП 1.4 Отгонка

?=0,936

Влажность целевого продукта 15% (12%-Br₂ и 88%-CCl₄)

Учтём потери:

m(бромадамантана)= 6569,7478_*0,936=6149,2839

m(HBr)= 2475,1143_*0,936=2316,7070

m(Br₂ не вст.)= 729,9720_*0,936=683,2538

m(мед. порошок)= 123,8265_*0,936=115,9016

m(CCl₄)= 4641,5185_*0,936=4344,4613

m(адамантана не вст.)= 54,7363_*0,936=51,2332

m(потерь)= 14594,9154_*0,936=934,0746

6149,2839-85%

Х-100%; Х=7234,4516

Влаги в бромадамантане: 7234,4516-6149,2839=1085,1677

_*0,12 _*0,88

130,2201 954,9476

(Br₂) (CCl₄)

Br₂(вт.пар)=683,2538-130,2201=553,0337

CCl₄(вт.пар)=4344,4613-954,9476=3389,5137

Таблица8 - Материальный баланс операции отгонки

Загружено	Получено
Наименов. веществ	Масса	Наименов. веществ	Масса
	техн.	в 100%		техн.	в 100%
А)Техн. полупр., в том числе	14594,9154	6569,7478	А)Техн. полупр., в том числе	9718,2934	6149,2839
бромадамантан			бромадамантан
Бром (не вступив.)		729,9720	Бром (не вступив.)		130,2201
HBr		2475,1143	HBr		2316,7070
Адамантан (не вступ.)		54,7363	Адамантан (не вступ.)		51,2332
CCl4		4641,5185	CCl4		954,9476
мед. порошок		129,2552	мед. порошок		115,9016
			Б)Отходы	3942,5474	553,0337 3389,5137
			бром(вт.пар)
			CCl4(вт.пар)
			В)Потери	934,0746	934,0746
Итого	14594,9154	14594,9154	Итого	14594,9154	14594,9154

ТП 1.5 Растворение

?=0,989

Сырьё: m(изопропил. спирт)=4998,5036(по регламенту)

Учтём потери:

m(изопропил. спирт)=4998,5036_*0,989=4943,5201

m(бромадамантана)= 6149,2839_*0,989=6081,6418

m(HBr)= 2316,7070_*0,989=2291,2232

m(Br₂ не вст.)= 130,2201_*0,989=128,7877

m(мед. порошок)= 115,9016_*0,989=114,6267

m(CCl₄)= 954,9476_*0,989=944,4432

m(адамантана не вст.)= 51,2332_*0,989=50,6696

m(потерь)= (9718,2934+4998,5036)_*0,011=161,8848

Таблица9 - Материальный баланс операции растворения

Загружено	Получено
Наименов. веществ	Масса	Наименов. веществ	Масса
	техн.	в 100%		техн.	в 100%
А)Техн. полупр., в том числе	9718,2934	6149,2839	А)Техн. полупр., в том числе	14554,9123	6081,6418
бромадамантан			бромадамантан
Бром (не вступив.)		130,2201	Бром (не вступив.)		128,7877
HBr		2316,7070	HBr		2291,2232
адамантан (не вступив.)		51,2332	адамантан (не вступив.)		50,6696
CCl4		954,9476	CCl4		944,4432
мед. порошок		115,9016	мед. порошок		114,6267
Б)Сырьё	4998,5036	4998,5036	изопропил. спирт		4943,5201
изопропил. спирт			В)Потери	161,8848	161,8848
Итого	14716,797	14716,797	Итого	14716,7971	14716,7971

ТП 1.6 Осаждение

?=1

Сырьё: m(Na₂SO₃)=128,0617(по регламенту)

х₁ 128,7877 х₂ х₃

Na₂SO₃+Br₂ 2NaBr+SO₃

_{126 160 206 80}

Х₁=101,4203

По регламенту m(Na₂SO₃)=128,0617

101,4203 26,6414

(вступило) (не вступило)

Х₂=165,8142

Х₃=64,3939

Таблица10- Материальный баланс операции осаждения

Загружено	Получено
Наименов. веществ	Масса	Наименов. веществ	Масса
	техн.	в 100%		техн.	в 100%
А)Техн. полупр., в том числе	14554,9123	6081,6418	А)Техн. полупр., в том числе	14682,9741	165,8142
бромадамантан			NaBr
Бром (не вступив.)		128,7877	SO3		64,3939
HBr		2291,2232	Na2SO3 (не вступив.)		26,6414
адамантан (не вступив.)		50,6696	бромадамантан		6081,6418
CCl4		944,4432	HBr		2291,2232
мед. порошок		114,6267	адамантан (не вступив.)		50,6696
изопропил. спирт		4943,5201	CCl4		944,4432
Б)Сырьё	128,0617	128,0617	мед. порошок		114,6267
Na2SO3			изопропил. спирт		4943,5201
Итого	14682,974	14682,974	Итого	14682,9741	14682,9741

ТП 1.7 Фильтрация

?=1

Таблица 11- Материальный баланс операции фильтрации

Загружено	Получено
Наименов. веществ	Масса	Наименов. веществ	Масса
	техн.	в 100%		техн.	в 100%
А)Техн. полупр., в том числе	14682,9741	64,3939	А)Техн. полупр.,- фильтрат в том числе	14517,1599	64,3939
SO3			SO3
Na2SO3 (не вступив.)		26,6414	Na2SO3 (не вступив.)		26,6414
бромадамантан		6081,6418	бромадамантан		6081,6418
HBr		2291,2232	HBr		2291,2232
адамантан (не вступив.)		50,6696	адамантан (не вступив.)		50,6696
CCl4		944,4432	CCl4		944,4432
мед. порошок		114,6267	мед. порошок		114,6267
изопропил. спирт		4943,5201	изопропил. спирт		4943,5201
NaBr		165,8142	Б)Отходы - фугат	165,8142	165,8142
			NaBr
Итого	14682,9741	14682,9741	Итого	14682,9741	14682,9741

ТП 1.8 Кристаллизация

?=0,956

Учтём потери:

m(бромадамантана в тв. фазе)= 6081,6418_*0,956=5814,0496

m(бромадамантана в жид. фазе)= 6081,6418-5814,0496=267,5922

m(изопропил. спирт)= 4943,5201_*0,956=4726,0052

m(HBr)= 2291,2232_*0,956=2190,4094

m(мед. порошок)= 114,6267_*0,956=109,5831

m(CCl₄)= 944,4432_*0,956=902,8877

m(адамантана не вст.)= 50,6696_*0,956=48,4401

m(Na₂SO₃ не вст.)=26,6414_*0,956=25,4692

m(SO₃)=64,3939_*0,956=61,5606

m(потерь)= (14517,1599-6081,6418) _*0,044=371,1628

Таблица 12- Материальный баланс операции кристаллизации

Загружено	Получено
Наименов. веществ	Масса	Наименов. веществ	Масса
	техн.	в 100%		техн.	в 100%
А)Техн. полупр., в том числе	14517,1599	64,3939	А)Техн. полупр., в том числе	14145,9971	5814,0496
SO3			-тв. фаза
Na2SO3 (не вступив.)		26,6414	бромадамантан
бромадамантан		6081,6418	-жид. фаза		267,5922
HBr		2291,2232	бромадамантан
адамантан (не вступив.)		50,6696	HBr		2190,4094
CCl4		944,4432	SO3		61,5606
мед. порошок		114,6267	Na2SO3 (не вступив.)		25,4692
изопропил. спирт		4943,5201	адамантан (не вступив.)		48,4401
			CCl4		902,8877
			мед. порошок		109,5831
			изопропил. спирт		4726,0052
			В)Потери	371,1628	371,1628
Итого	14517,1599	14517,1599	Итого	14517,1599	14517,1599

ТП 1.9 Фильтрация с промывкой

?=0,951, влажность 10%

Сырьё: m(изопропил. спирта)=20288,0439(по регламенту)

Учтём потери:

m(бромадамантана в тв. фазе)= 5814,0496_*0,951=5529,1612

m(бромадамантана в жид. фазе)= 267,5922_*0,951=254,4802

m(изопропил. спирт)= (4726,0052+20288,0439)_*0,951=23788,3607

m(HBr)= 2190,4094_*0,951=2083,0793

m(мед. порошок)= 109,5831_*0,951=104,2135

m(CCl₄)= 902,8877_*0,951=858,6462

m(адамантана не вст.)= 48,4401_*0,951=46,0665

m(Na₂SO₃ не вст.)= 25,4692_*0,951=24,2212

m(SO₃)= 61,5606_*0,951=58,5441

m(потерь)= (14145,9971+20288,0439) _*0,049=1687,2680

5529,1612-90%

Х-100% ; Х=6143,5124

6143,5124- 5529,1612=614,3512 изопропил. спирта в бромадамантане

23788,3607-614,3512 =23174,0095 изопропил. спирта в фильтрате

Таблица 13- Материальный баланс операции фильтрации с промывкой

Загружено	Получено
Наименов. веществ	Масса	Наименов. веществ	Масса
	техн.	в 100%		техн.	в 100%
А)Техн. полупр., в том числе	14145,9971	5814,0496	А)Техн. полупр. - фугат, в том числе	6143,5124	5529,1612
-тв. фаза			бромадамантан
бромадамантан			изопропил. спирт		614,3512
-жид. фаза		267,5922	Б)Отходы-фильтрат, в том числе	26603,2605
бромадамантан
HBr		2190,4094
SO3		61,5606	бромадамантан		254,4802
Na2SO3		25,4692	HBr		2083,0793
адамантан (не вступив.)		48,4401	SO3		58,5441
CCl4		902,8877	Na2SO3		24,2212
мед. порошок		109,5831	адамантан (не вступив.)		46,0665
изопропил. спирт		4726,0052	CCl4		858,6462
Б)Сырьё	20288,0439	20288,0439	мед. порошок		104,2135
изопропил. спирт			изопропил. спирт		23174,0095
			В)Потери	1687,2680	1687,2680
Итого	34434,041	34434,041	Итого	34434,0409	34434,0409



ТП 1.10 Фильтрация с промывкой

?=0,951

влажность 10%

Сырьё: m(трилон Б)= m(техн. полупр.)= 6143,5124 (соотношение 1:1 по регламенту)

Учтём потери:

m(бромадамантана)= 5529,1612_*0,951=5258,2323

m(изопропил. спирт)= 614,3512_*0,951=584,2480

m(трилон Б)= 6143,5124_*0,951=5842,4803

m(потерь)= (6143,5124+6143,5124) _*0,049=602,0642

5258,2323-90%

Х-100% ; Х=5842,4803

5842,4803-5258,2323=584,248 трилона Б в бромадамантане

5842,4803-584,248 =5258,2323 трилона Б в фильтрате

Таблица 14- Материальный баланс операции фильтрации с промывкой

Загружено	Получено
Наименов. веществ	Масса	Наименов. веществ	Масса
	техн.	в 100%		техн.	в 100%
А)Техн. полупр., в том числе	6143,5124	5529,1612	А)Техн. полупр. - фугат, в том числе	5842,4803	5258,2323
бромадамантан			бромадамантан
изопропил. спирт		614,3512	трилон Б		584,248
Б)Сырьё	6143,5124	6143,5124	Б)Отходы-фильтрат, в том числе	5842,4803	584,2480
трилон Б			изопропил. спирт
			трилон Б		5258,2323
			В)Потери	602,0642	602,0642
Итого	12287,0248	12287,0248	Итого	12287,0248	12287,0248

ТП 1.11 Сушка

?=0,895

остаточная влажность равна нулю

Учтём потери:

m(бромадамантана)= 5258,2323_*0,895=4706,1179

m(трилон Б)= 5842,4803_*0,895=522,9020

m(потерь)= 5842,4803_*0,895=613,4604

Таблица 15- Материальный баланс операции сушки

Загружено	Получено
Наименов. веществ	Масса	Наименов. веществ	Масса
	техн.	в 100%		техн.	в 100%
А)Техн. полупр., в том числе	5842,4803	5258,2323	А)Техн. полупр.	4706,1179	4706,1179
бромадамантан			бромадамантан
трилон Б		584,248	Б)Отходы - вт. пар	522,9020	522,9020
			трилон Б
			В)Потери	613,4604	613,4604
Итого	5842,4803	5842,4803	Итого	5842,4803	5842,4803

Таблица16- Итоговый материальный баланс

Загружено	Получено
Наименов. веществ	Масса	Наименов. веществ	Масса
	техн.	в 100%		техн.	в 100%
Б)Сырьё, в том числе	48586,4083	4695,5950	А)Техн. полупр.	4706,1179	4706,1179
адамантан			бромадамантан
мед. порошок		138,0932	Б) Отходы в том числе	37846,0675	1322,0968
CCl4		5106,4596	бром
бром		7088,1389	CCl4		4248,1599
изопропил. спирт		25286,5475	NaBr		165,8142
Na2SO3		128,0617	бромадамантан		254,4802
трилон Б		6143,5124	HBr		2083,0793
			SO3		58,5441
			Na2SO3		24,2212
			адамантан		46,0665
			мед. порошок		104,2135
			изопропил. спирт		23758,2575
			трилон Б		5781,1343
			B)Потери	6034,2231	6034,2231
Итого	48586,4083	48586,4083	Итого	48586,4085	48586,4085

7. Идентификация ремантадина

Методы идентификации ремантадина основаны на его необычных для углеводородов данной молекулярной массы свойствах: высокая температура плавления, летучесть, малая растворимость. Наиболее эффективными являются хроматографические методы, позволяющие проводить не только качественный и количественный анализ ремантадина, но и моделировать биохроматографические процессы, происходящие при введении физиологически активных веществ в живой организм.

Общепризнано, что одним из наиболее эффективных способов разделения и анализа сложных смесей является хроматография вообще и газовая хроматография в частности, так как при ее использовании наряду с высокой эффективностью метода имеется возможность путем подбора соответствующих сорбентов регулировать в широких пределах относительную летучесть разделяемых компонентов.

В методе газожидкостной хроматографии (ГЖХ) используется газовый хроматограф "Цвет 800" с пламенно-ионизационным детектором. В качестве газа-носителя применяется азот. Объемная скорость газа-носителя 23.6 мл/мин. Работу проводят в изотермическом режиме при температуре колонки 150° C, поскольку именно при этой температуре достигается наилучшее разделение пиков анализируемого образца и растворителя. Температура испарителя 200°C. Используются насадочные колонки размером 2мх3мм и 1мх3мм. Эксперимент проводится с использованием четырех неподвижных фаз разной полярности: SE-30 (метилсиликоновый эластомер), OV-17 (фенил(15%)метилсиликоновое масло), FFAP (полиэтиленгликоль Carbowax 20M, терминированный 2-нитротерефталевой кислотой), Apieson L. Степень пропитки - 10%. Для анализа твердых образцов используются их растворы в ацетоне или толуоле. Объем вводимой пробы 1 мл.

В методе тонкослойной хроматографии (ТСХ) используются пластины марки "Sorbfil". Камеру насыщали парами растворителя. Твердые образцы наносили капилляром на линию старта в виде 1% раствора в толуоле. После нанесения образца пластину высушивают на воздухе, помещают в хроматографическую камеру и хроматографируют восходящим методом. В качестве подвижных фаз используются этанол, смеси четыреххлористый углерод - ацетон (1:1), диэтиловый эфир - ацетон, гексан (5:7:2), бензол - ацетон - метанол (6:1:0,1). Детектирование образующихся хроматографических зон осуществляется визуально в камере, насыщенной парами йода. Значения индексов удерживания ремантадина на колонках с неподвижными фазами разной полярности должны быть следующими: SE-30-1429; Apieson L-1498; OV-17-780.



8. Инструкция по применению

Состав и форма выпуска

1 таблетка содержит 50 мг римантадина;

10 или 20 таблеток в упаковке.

Фармакологическое действие

Ремантадин - противовирусный препарат, производное амантадина, или медантана, применяемого как антипаркинсоническое средство, и являющегося вместе с тем специфическим химиотерапевтическим препаратом с противовирусной активностью. Ремантадин активен в отношении различных штаммов вируса гриппа А (особенно А₂), активен в отношении вирусов клещевого энцефалита (центрально-европейского и российского весенне-летнего), которые принадлежат к группе Арбовирусов семейства Flaviviridae. Основной механизм противовирусного действия - ингибирование ранней стадии специфической репродукции после проникновения вируса в клетку и до начальной транскрипции РНК.

Фармакологическая эффективность препарата обеспечивается при ингибировании репродукции вируса в начальной стадии инфекционного процесса.

Фармакокинетика

Ремантадин медленно абсорбируется из ЖКТ. Большая часть препарата интенсивно метаболизируется. Период полувыведения из плазмы крови составляет 24-36 ч. Выводится с мочой: менее 15% дозы - в неизменном виде, около 20% - в виде гидроксильных метаболитов. При почечной недостаточности период полувыведения увеличивается приблизительно в 2 раза.

Показания к применению

- раннее лечение и профилактика гриппа у взрослых и детей старше 7 лет;

- профилактика гриппа в период эпидемий у взрослых;

- профилактика клещевого энцефалита вирусной этиологии.

Способ применения

В качестве лечебного средства при гриппе Ремантадин назначают по следующей схеме.

Взрослым: в 1-й день - по 100 мг 3 раза в сутки; во 2-й и 3-й дни - по 100 мг 2 раза в сутки; 4-й и 5-й дни - по 100 мг 1 раз в сутки. В 1-й день заболевания возможно назначение препарата по 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг на 1 прием.

Для профилактики гриппа препарат назначают взрослым по 50 мг 1 раз в сутки; длительность курса 30 дней. Детям 7-10 лет - по 50 мг 2 раза в сутки, курс - 5 дней.

Для профилактики клещевого энцефалита вирусной этиологии взрослым Ремантадин назначают по 100 мг 2 раза/сут с 12 - часовым интервалом в течение 3 дней. В отдельных случаях по назначению врача - 5 дней. Профилактику Ремантадином начинают сразу после укуса клеща, но не позднее 48 часов! Группам риска (лица, живущие или находящиеся в лесной местности) допустима профилактика клещевого энцефалита на срок до 15 дней.

Побочное действие

Возможны боли в эпигастрии, метеоризм, повышение уровня билирубина в крови; головная боль, бессонница, нервозность, головокружение, нарушение концентрации внимания.

Противопоказания

- острые заболевания печени;

- острые и хронические заболевания почек;

- тиреотоксикоз;

- беременность;

- повышенная чувствительность к препарату.

Особые указания

При применении Ремантадина возможно обострение хронических сопутствующих заболеваний. У пациентов пожилого возраста с артериальной гипертонией повышается риск развития геморрагического инсульта. У пациентов с указаниями в анамнезе на эпилепсию и проводившуюся противосудорожную терапию, на фоне лечения Ремантадином повышается риск развития эпилептического припадка. В таких случаях Ремантадин рекомендуется назначать в дозе до 100 мг/сут одновременно с противосудорожными средствами. Показано антитоксическое действие Ремантадина при гриппе, вызванном вирусом В.[8,9]



Заключение

Исследовав ремантадин, мы выяснили, что он является противовирусным препаратом, производным амантадина, или медантана, применяемого как антипаркинсоническое средство, и являющегося вместе с тем специфическим химиотерапевтическим препаратом с противовирусной активностью. Основной механизм противовирусного действия - ингибирование ранней стадии специфической репродукции после проникновения вируса в клетку и до начальной транскрипции РНК.

Фармакологическая эффективность препарата обеспечивается при ингибировании репродукции вируса в начальной стадии инфекционного процесса.

В результате исследования мы установили три способа получения ремантадина и рассмотрели подробно наиболее перспективный метод, который является промышленным способом получения. Исходным сырьём является адамантан, который последовательно превращается в 1-бромадамантан,1-адамантанкарбоновую кислоту,1-ацетиладамантан и в результате образуется ремантадин. В данной курсовой работе была рассчитана 1 стадия получения ремантадина: получение 1-бромадамантана, которая состоит из 11 операций. Далее были рассмотрены методы количественного и качественного определения целевого продукта, а также представлена инструкция по применению.

Исходя из условий, необходимых для организации производства был выбран наиболее подходящий город-Рязань, который имеет водные, железнодорожные и воздушные пути сообщения, оптимальную сырьевую базу, а также способен предоставить необходимое количество квалифицированного персонала.



Список использованных источников

1. Багрий Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. - М.: Наука, 1989 - 265с.

2. Вартанян Р. С. Синтез основных лекарственных средств. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004 - 845 с.

3. Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез.- М.: Химия, 1991- 184с.

4. Кнунянц И.Л. Химическая энциклопедия в 5-ти томах,- М.: «Большая Российская Энциклопедия», 1992-584с.

5. Майофис Л.С. Технология химико-фармацевтических препаратов. Ленинградское отделение МЕДГИЗ,1968-540с.

6. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2.- 14-е изд., перераб_. испр. и доп.-М.: ООО «Издательство Новая Волна»,2002- 608 с.

7. Материалы сайта xumuk.ru

8. Материалы сайта http://www.golkom.ru/kme/16/2-540-1-1.html

9. Материалы сайта http://www.webapteka.ru/drugbase/name5088.html

10. Материалы сайта http://lekmed.ru/lekarstva/antiprotozoinye/hloridin.html

11. Материалы сайта http://dic.academic.ru/dic.nsf/meditem/2545

12. Материалы сайта http://medinfa.ru/drug/22/149/

13. Першина Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии (практическое руководство) издание второе- М.: издательство «Медицина»,1971-324с.

14. Падейская Е. Н., Антибиотики и химиотерапия, 1989- 514с.

15. Рабинович В.А.Краткий химический справочник, 2-е изд. - Ленинград: «Химия», 1978-453с.

16. Рубцов М. В., Байчиков А. Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник) - М.: «Медицина»,1971 - 258с.

17. Севостьянова В.В. Краюшкин М.М. Юрченко А.Г. Успехи химии адамантана. М.: «Медицина» 1971-1753с.

18. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России- М.: «Астра Фарм Сервис», 1997-1504 с.

19. Справочник химика под ред. Б.И.Никольского, 2-е изд., -М.: «Химия»,1964-435с.

20. Тыхвинская М.Ю. Практикум по химической технологии. - М.: «Просвещение», 1984 - 435с.

21. Халецкий А.М. Фармацевтическая химия. Ленинградское отделение издательства «Медицина», 1966 - 750с.

22. Яхонтов В.А. Технология Химико-фармацевтических препаратов., - М.: «Химия»,1961 - 269с.

Размещено на Allbest.ru