9

Содержание

Реакции получения силильных эфиров кислот фосфора можно разделить на 4 класса [1]:

1. Силилирование кислот и их солей (замещение протона на триорганилсилильную группу).

2. Силилирование сложных эфиров (замещение органического радикала на кремнийорганический).

3. Реакции кремниевых реагентов с галоген-ангидридами фосфорных кислот и оксидами фосфора.

4. Трансформация силильных эфиров кислот фосфора и их производных.

2.2 Физические и химические свойства б-аминофосфонатов

б-Аминометилфосфонаты, имеющие при азоте алкильные заместители с короткой углеродной цепью, растворимы в воде. Их соли значительно лучше растворяются в воде, но, напротив, плохо растворимы в органических растворителях, что используется для их разделения [2].

2.3 Методы синтеза б-аминофосфонатов.

2.3.1 Синтез путем создания одновременно C-N и C-P связей. Реакция Кабачника-Филдса

Реакция между аммиаком, альдегидом и диалкилфосфитом приводит к образованию б-аминофосфоната [3; 4]. Впервые подобная реакция была проведена независимо друг от друга Кабачником и Филдсом в 1952 г.. Эта реакция стала первым наиболее универсальным методом синтеза б-аминофосфонатов. Механизм этой реакции до сих пор остается предметом обсуждения химиков:

Этот метод синтеза б-аминофосфонатов остается самым простым. Достаточно часто реакцию приходится проводить в жестких условиях, а выходы могут варьироваться в широких пределах.

Важным свойством этой реакции является то, что реагентами могут выступать различные производные классических реагентов. Реакция проходит также и циклическими альдегидами, кетонами, диалкилкеталями:

В качестве азотсодержащей компоненты могут выступать аммиак, соли аммония (одновременно применяется и как кислотный катализатор), моно- и диалкиламины, силилированные амины, амиды, карбаматы, монозамещенные мочевины. При использовании амидов, карбаматов и мочевин реакция проходит в условиях кислотного катализа (возможен катализ кислотами Льюиса):

Фосфорная компонента присутствует в идее фосфористой кислоты, дву- и трехзамещенных эфиров, где в качестве органического заместителя фигурируют алкильные и арильные радикалы.

Механизм реакции Кабачника-Филдса сильно зависит от строения компонентов. При этом характерны 2 конкурирующих пути протекания реакции: «иминный» и «гидроксифосфонатный». В общем случае решающим фактором является основность амина. Если способность азота в амине к кватернизации не велика, то при взаимодействии с фосфитом он будет отдавать протон. В свою очередь этот новый комплекс при обработке карбонильным соединением будет разрушаться и давать имин и фосфит, в дальнейшем реагирующие по «иминному» пути. Амин, сильное основание, будет давать комплекс с фосфитом, где фосфорильный атом водорода смещен к азоту, и атака карбонильной группой при обработке этого комплекса пойдет по фосфору, реализуя «гидроксифосфонатный» путь синтеза б-аминофосфонатов:

2.3.2 Синтез путем создания C-P связи

Впервые б-аминофосфонат, а именно аналог глицина, был получен по реакции Михаэлиса-Беккера (аналог синтеза первичных аминов по Габриэлю)[4]:

Впоследствии более широко стала применяться реакция Михаэлиса Арбузова. Исходными реагентами в этом методе служат диалкил- и триалкилфосфиты и галогеноалкиламины[4]:

Вместо триалкилфосфитов в этой реакции можно применять трисилоксифосфиты. Это дает возможность проводить омыление полученного эфира б-аминофосфониевой кислоты с высокими выходами и в мягких условиях даже при комнатной температуре. Для этого используют, например, метанол (получается кислота) или рассчитанные количества метилата натрия в метаноле (образуется моно- или дизамещенная соль) [5].

Практически одновременно с реакцией Кабачника-Филдса была открыта реакция Пудовика. Это реакция между диалкилфосфитом и имином, реагенты которой являются интермедиатами реакции Кабачника-Филдса, поэтому они считаются родственными и сводятся к одному типу и механизму[3; 4]:

В качестве катализатора используют протон или кислоту Льюиса (активирует иминную компоненту), либо основание Льюиса (активирует фосфитную компоненту).

Аналогично проводится реакция с аминалями или аминоацеталями формальдегида [5]:

В данной реакции также может быть использован бис-(триметилсилил)фосфонат в качестве фосфорной компоненты [3; 4]. Данная реакция была использована нами в этой работе:

Для проведения реакции необходимо кипятить реагенты с небольшим количеством хлорида цинка в колбе Кляйзена до образования конечного продукта. После окончания реакции вещество отделяют при помощи фракционной перегонки при пониженном давлении.

Важным методом получения б-аминофосфоната также является замена ацетатного остатка природных аминокислот на фосфонатную группу при помощи триметилфосфита. Реакция проводтся в две стадии: образованию связи C-P предшествует расщепление аминокислоты тетраацетатом свинца[4]:

2.3.3 Синтез путем создания C-N связи

Введение аминогруппы может быть осуществлено при помощи перегруппировок Курциуса и Гофмана [4]. Эти перегруппировки используются для превращения карбонильной группы в аминогруппу. Для этого проводят синтез оснований Шиффа с их последующим восстановлением. Применяются оксимы и гидразоны.

Введение аминогруппы может быть произведено при помощи нуклеофильного замещения [4]. В реакцию аминирования под действием аммиака., например, вступают б-галогенофосфоновые кислоты. Вместо аммиака также вводят азидную группу, воостанавливая ее гидрированием на Pd/C или трифенилфосфином. Также используют аналогичный спирт вместо галогенпроизводных:

Атака нуклеофила по б-атому углерода также может быть осуществлена, если гидроксильную группу заменить на более сильный нуклеофуг (тозилат, трифлат).

Электрофильное аминирование может быть произведено, если на б-атоме углерода будет создан большой избыток электронной плотности. Генерация карбанионов проводится при помощи обработки бутиллитием фосфонового эфира с алкильным или арильным заместителем в б-положении. Литиевую соль переводят в купрат и обрабатывают литиевым производным трет-бутил-N-тозилкарбамата, аллил-N-тозилкарбамата или аллил-N-мезоксикарбамата[4]:

2.4 Получение N,N,N'N'-тетраметилдиаминометана

В работе [6] был предложен метод синтеза N,N,N'N'-тетраметилдиаминометана (или бис-(диметиламино)-метана) из формальдегида диметиламина. Для приготовления вещества реагенты смешивают в водном растворе при охлаждении в бане со льдом. После окончания реакции отделяют органический слой подщелачиванием гидроксидом калия. Этот слой далее отделяют, сушат над щелочью и перегоняют. Выход N,N,N'N'-тетраметилдиаминометана по данной методике составляет 77-85% от теоретического:

Также в работе [7] был описан метод получения бис-(диметиламино)-метана по следующей реакции с выходом 54% от теоретического:

N,N,N'N'-тетраметилдиаминометан можно получить по реакции, описанной Рудченко, Шевченко и Костяновским в [8], но с очень низким выходом (26%):

Ещё один синтез бис-(диметиламино)-метана из диметиламина был описан в работе [9]. Для получения этого вещества раствор диметиламина в дихлорметане нагревают до в водяной бане. После трёх часов реакции жидкую фазу выпаривают и далее разделяют при помощи фракционной перегонки.

Этот способ непрактичен, так как выход вещества небольшой (порядка 40-50%) в связи с протеканием побочных реакций.

2.5 Получение бис-(триметилсилил) фосфоната

В статье Воронкова, Колесовой и Згонник был описан простой метод получения триалкилсилиловых эфиров фосфористой кислоты [10]. По этому методу с выходом 57% от теоретического получается и бис-(триметилсилил) фосфонат (бис-(триметилсилил)-фосфит).

Для получения вещества избыток триметилхлорсилана и фосфористая кислота H₃PO₃ кипятились в колбе с обратным холодильником до прекращения выделения соляной кислоты. Далее полученный фосфонат отгонялся под вакуумом. Аналогичный способ был предложен в [11].

Также российскими учеными запатентован метод получения бис-(триметилсилил) фосфината из триметилхлорсилана и фосфина в третбутаноле с количественным выходом [12]:

3. Экспериментальная часть

3.1 Синтез N,N,N'N'-тетраметилдиаминометана [6]

Поместили 30,5 г (0,38 моль) 37% раствора формальдегида в стакан на 600 мл, снабженный механической мешалкой и термометром. Стакан поместили в баню со льдом. К раствору медленно при сильном перемешивании прибавляли 135 г (0,75 моль) 25% водного раствора диметиламина так, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 15 °С. После прибавления смесь перемешивали ещё 30 минут, после чего отдельными порциями прибавили 75 г гидроксида калия в гранулах до расслоения смеси. Верхний слой отделили, просушили над щелочью в течении 1 часа и перегнали. Получили 25 г (66% от расчета, 86% от методики) N,N,N'N'-тетраметилдиаминометана с температурой кипения 89 °С и . (по литературным данным 82-84 °С и 1,4018 соответственно [13]).

3.2 Синтез бис-(триметилсилил) фосфоната

48,9 г (0,45 моль) триметилхлорсилана, 12,3 г (0,15 моль) фосфористой кислоты H₃PO₃ кипятились с обратным холодильником до прекращения выделения хлороводорода. При фракционной перегонке реакционной смеси получено 16 г (51% от теории, 89% от методики) бис-(триметилсилил) фосфоната с температурой кипения 79 °С и . (по литературным данным 74-75 °С и 1,4145 соответственно [10; 11]).

3.3 Синтез бис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната

Реакционную смесь, состоящую из 10 мл N,N,N'N'-тетраметилдиаминометана и 8 мл бис-(триметилсилил) фосфоната (двухкратный избыток N,N,N'N'-тетраметилдиаминометана), поместили в колбу Кляйзена, снабженную прямым холодильником, в которую предварительно положили кусочек безводного хлорида цинка, и кипятили до тех пор, пока температура смеси не поднялась до 160 °С. Перед помещением реагентов в колбу прибор продули в токе аргона во избежание гидролиза бис-(триметилсилил) фосфоната. Для предотвращения выпаривания реагентов прибор наклонили так, чтобы они свободно стекали из холодильника обратно в реакционную смесь.

После проведения реакции бис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфонат отгоняли под вакуумом (13 тор, температура кипения 112-114 °С). Получено 8,5 г конечного продукта (85% от теоретического выхода) с .

4. Обсуждение результатов

Для получения бис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната мы провели следующий синтез, включающий синтез бис-(триметилсилил) фосфоната и диметиламина, по следующей схеме:

По приведенным в экспериментальной части работы методикам были синтезированы следующие вещества:

1. N,N,N'N'-тетраметилдиаминометан по реакции диметиламина с формальдегидом в водном растворе.

2. бис-(Триметилсилил) фосфонат при кипячении триметилхлорсилана с фосфористой кислотой.

3. Целевой бис-(триметилсилил)диметиламинометил фосфонат по реакции N,N,N'N'-тетраметилдиаминометана с бис-(триметилсилил) фосфонатом.

Для целевого продукта бис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната были зарегистрированы спектры ³¹P и ¹H на приборе Brucker Avanse 400.

Спектр ЯМР ³¹P{¹H} для бис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната (внутренний стандарт CD₂Cl₂): д_P = … м. д. В спектре ЯМР ¹H (внутренний стандарт CDCl₃) целевого фосфоната имеется характеристичный дублет ²г_PH = 12Гц, д = 2,54 м. д. (область химических сдвигов, характерная для фосфонатов).

Выводы

1. Собрана и систематизирована литература по синтезу, физико-химическим и биологическим свойствам б-аминофосфоновых кислот и некоторых их производных

2. Осуществлен трехстадийный синтез бис-(триметилсилил)-диметиламинометил фосфоната. Его строение было подтверждено данными спектра ЯМР ³¹P и ¹H.

Список литературы

1 Wozniak L., Chojnowski J. //Tetrahedron Lett., 1989 2465-2547.

2 Петров К. А., Чаузов В. А., Ерохина Т. С. //Успехи химии, 1974, Т. 43, 2046-2067.

3 Черкасов Р. А., Галкин В. И. //Успехи химии, 1998, Т. 67, 941-968.

4 Uziel J., Genet J. P. //Ж. орг. химии, 1997, Вып. 11, 1605-1617.

5 Кабачник М. М., Ливанцов М. В., Вейц Ю. А., Ливанцова Л. И. //Основы химии фосфорорганических соединений, ч. 2. Москва 2003, Хим. Фак. МГУ, 14-20.

6 … //Синтез органических препаратов, сб. 12. Москва 1964, 74.

7 Багдасарян Г. Б., Бадалян К. С., Шежранян М. А., Инджикян М. Г. //Арм. Хим. Ж., 1982, 35, Н. 6, 379-383.

8 Рудченко В.Ф., Шевченко В. И., Костяновский Р. Г. //Изв АН СССР Хим., 1986, Н. 3, 606-610.

9 … //Am. Soc., 47, 1351.

10 Воронков М. Г., Колесова В. А., Згонник В. Н. //Изв АН СССР Хим., 1957, Н. 11, 1364-1367.

11 Нифантеев Е. Е., Харшан М. А., Лысенко С. А. //Ж. Общей химии, 1993, Н. 4, 776-782.

12 Ближнюк Н. К., Бондарева Т. А., Протасова Л. Д., Емельянович А. М., Климова Т. А. //Патент № SU1578132.

13 Низамов И. С., Батиева Е. С., Альфонсов В. А., Мусин Р. З. Пудовик А. Н. //Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem., 55 (1991), N. 4, 229-237.