п-Бензилоксианилина гидрохлорид (III).

Раствор 840 г II в 4,2 л этилового спирта гидрируют в присутствии ни-келевого катализатора при 20--25°С и давлении водоро-да 20 атм. Катализатор отфильтровывают, промывают 500 мл этилового спирта. К объединенным спиртовым рас-творам при температуре не выше 16°С приливают посте-пенно при перемешивании ~400 мл конц. соляной кисло-ты до рН 3,5. Выделяются кристаллы III; для полноты кристаллизации дают выдержку 1,5 ч при +5°С, перио-дически проверяя рН. Осадок отфильтровывают. Спирто вой маточный раствор упаривают до Vis первоначального объема, остаток охлаждают до 10--15°С и дополнительно выделившееся количество 111 отфильтровывают. Общин выход 786 г (91%); т. пл. 214--216°С, содержание основ-ного вещества не ниже 99%.

3-п-Бензилоксифенилгидразон пиперидиндиона-2,3 (VI).

В смеси 900 мл воды и 195 мл соляной кислоты раство-ряют 141,4 г III. Раствор охлаждают до 10--15°С и к нему под поверхность постепенно приливают раствор 46,3 г нитрита натрия в ПО мл воды, поддерживая температуру реакционной массы 10--15°С за счет охлаждения извне. Дают дополнительно выдержку 30 мин и контролируют конец реакции йодокрахмальной бумажкой (по наличию свободной азотистой кислоты). Азотистую кислоту разла-гают прибавлением 5 г мочевины. К диазораствору прили-вают раствор 140 г ацетата натрия в 140 мл воды до рН 4,5--5. Массу охлаждают до 0°С, фильтруют и при пере-мешивании прибавляют к охлажденному до 0°С и под-кисленному уксусной кислотой до рН 4,5--5 раствору V, приготовленному, как описано в синтезе мексамина (см. с. 164), из 105,8 г З-карбэтоксипиперидона-2. Внешнее охлаждение снимают и массу перемешивают 6 ч (темпе-ратура постепенно повышается до комнатной), после чего перемешивание продолжают еще 24 ч при 20--25°С. Оса-док VI отфильтровывают, промывают водой (5 раз по 100 мл), спиртом (2 раза по 50 мл) и высушивают в ва-кууме при 40°С. Выход 177,8 г (86,9%).

1-Оксо-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-р-карболин (VII).

Смесь 540 мл этилового спирта, 27,6 мл серной кислоты и 177,8 г гидразона VI кипятят при перемешивании 2 ч. При нагревании взвесь гидразона VI растворяется и при-мерно через 1 ч появляется осадок VII. Массу охлаждают до 8--10 °С в течение 2 ч. Осадок VII отфильтровывают, промывают 60 мл этилового спирта и 3 раза по 100 мл роды (до отсутствия кислой реакции на конго). Получают 190 г сырого VII (127 г в пересчете на сухой, выход 80,7%), который без высушивания направляют на следую-щую стадию.

5-Бензилокситриптамин-2-карбоновая кислота (VIII).

К раствору 216 г едкого кали в 1,3 л воды прибавляют 100 г карболина VII (в пересчете на сухой) ц 1,3 л эти-лового спирта. Кипятят при перемешивании 6 ч, подкисля-ют уксусной кислотой (~216 мл) до рН 6, охлаждают до 20--30 ^СС, дают выдержку 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 200 мл 50% этилового спирта и 5 раз по 200 мл горячей воды. Сушат при 100⁰С. Выход 122 г (86,5%); т. пл. 212--214 °С, содержание основного вещества не ме-нее 86%.

5-Бензилокситриптамин (X).

Смешивают 100 г мелко растертой кислоты VIII с 50,2 г фталевого ангидрида и нагревают без перемешивания до 180 °С. При этом проис-ходит образование М-фталил-5-бензилокситриптамин-2-карбоновой кислоты и отгонка воды. Далее температуру постепенно поднимают в течение 1 ч до 240 °С. Начинает-ся процесс декарбоксилирования и масса разжижается. Пускают мешалку и перемешивание при 235--240 °С про-должают 2 ч (конец декарбоксилирования контролируют по'прекращении выделения углекислого газа). Затем мас-су охлаждают до 100°С и постепенно приливают 700 мл этилового спирта и 45 мл гидразингидрата. Кипятят при перемешивании 3 ч, охлаждают до 20 °С, осадок отфильт-ровывают, промывают спиртом (3 раза по 50 мл). Объеди-ненные спиртовые растворы охлаждают до 5°С и подкис-ляют по конго соляной кислотой (~65 мл), перемешива-ние при 0+5 °С продолжают 3 ч. Выделившийся осадок 5-бензилокситриптамина гидрохлорида отфильтровывают, промывают 2 раза по 25 мл этилового спирта и растворя-ют в 1,2 л кипящей воды с добавкой 8 г угля. К отфильт-рованному водному раствору при 70--80 °С и перемеши-вании постепенно приливают 10% раствор едкого натра · до устойчивой сильнощелочной реакции по фенолфталеину. Массу охлаждают до 10 °С, выделившийся осадок основа-ния X отфильтровывают, промывают водой (3 раза по 20 мл) до отсутствия щелочной реакции и сушат при 50-- 60 °С, после чего перекристаллизовывают из 200 мл бен-зола с добавкой 2 г активированного угля. Выпавшие при охлаждении до 10°С кристаллы X отфильтровывают, про-мывают 2 раза по 20 мл холодного бензола. Бензольные фильтраты упаривают до 0,2 первоначального объема, охлаждают до 10 °С и отфильтровывают дополнительное количество X. Общий выход 27,5 г (37,7%); т. пл. 90-- 92°С; содержание основного вещества не ниже 98%.

Серотонина адипинат (XI).

150 г X, 3 л этилового спирта и 30 г палладиевого катализатора, содержащего 5% окиси палладия на карбонате калия, гидрируют при 18--25 °С и давлении водорода 3 атм. Катализатор отфильтровывают, промывают 150 мл этилового сЛирта и к спиртовому фильтрату приливают горячий раствор 82,5 г адипиновой кислоты; \в 450 мл этилового спирта. (Фильт-рацию растворов, содержащих серотонин, и получение серотонина адипината необходимо проводить быстро, так как серотонин на воздухе темнеет.) При охлаждении вы-деляется осадок серотонина адипината (выделение кри-сталлов ускоряется затравкой). Массу охлаждают 1 ч при 0°С, продукт отфильтровывают, промывают 150 мл эти-лового спирта. Спиртовые маточные растворы упаривают в вакууме до '/в первоначального объема и выделяют до-полнительное количество XI. Весь полученный продукт перекристаллизовывают из 85% этилового спирта с до-бавлением активированного угля. Спиртовой раствор ох-лаждают до 0°С, XI отфильтровывают, промывают холод-ным (0°С) этиловым спиртом и сушат при 50--60 °С. По-лучают 143 г (82,4%) XI [11].

6.3 Мексамин

Мол. масса 226,5

Белый или белый с серовато-кремовым оттенком кри-сталлический порошок, растворим в воде, метиловом и эти-ловом спиртах, нерастворим в эфире, бензоле, хлористом метилене; т. пл. 242--244 °С разл.; Мексамин --оригинальный радиопротектор, близкий по фармакологическим свойствам к серотонину. Препарат вызывает сокращение гладкой мускулатуры, сужение кровеносных сосудов, уменьшение диуреза.

Применяют мексамин для профилактики лучевой реак-ции, в том числе при рентгенотерапии злокачественных но-вообразований. В отличие от серотонина используется пероральво.

Форма выпуска: таблетки по 0,05 г, покрытые обо-лочкой, N. 50 Метод синтеза мексамина разработан во ВНИХФИ на основе схемы, предложенной Абрамовичем и Шапиро.

При конденсации по Михаелю малонового эфира (I) с акрилонитрилом (II) получают диэтиловый эфир в-циан-этилмалоновой кислоты (III), который путем каталитиче-ского восстановления в присутствии никеля превращают в 3-карбэтоксипиперидон-2 (IV). Сложно эфирную группу в оксоэфире IV омыляют и полученную калиевую соль З-карбоксипиперидона-2 (V) без выделения подвергают взаимодействию с п-метоксифенилдиазоний хлоридом (VI), образующимся при диазотировании нитритом натрия в со-лянокислой среде п-анизидина (VII). Возникающий 3-п-метоксифенилгидразон пиперидиндиона-2,3 (VIII) подвер-гают циклизации нагреванием в водно-спиртовой среде с кислотным катализатором. Продукт циклизации по Фи-шеру -- 1 -оксо-6-метокси-1, 2, 3, 4-тетрагидро-в-карболин (IX)--омыляют едким кали с раскрытием шестичленного лактамного кольца и при дальнейшей обработке уксус-ной кислотой выделяют 5-метокситриптамин-2-карбоно-вую кислоту (X), которую подвергают декарбоксилиро-ванию с дальнейшим выделением 5-метокситриптамина гидрохлорнда [мексамина (XI)]. Приведенный выше ме-тод имеет преимущество перед другими опубликованными в литературе способами синтеза 5-метокситриптамина: из п-метоксифенилгидразина и диэтилацеталя г-аминомасля-ного альдегида с циклизацией по Фишеру соответствующе-го гидразона, основанного на использовании труднодоступ-ного - г-аминомасляного альдегида; из п-метоксифенилгид-разина и труднодоступного г-хлормасляного альдегида, из 5-метоксииндола через магиийорганическое про-изводное с дальнейшей конденсацией его с хлорацетони-трилом и восстановлением 5-метоксииндолил-З-ацетони-трила натрием в кипящем спирте; через полученный по реакции Вильсмайера 5-метоксииндол-З-альдегид и 3- (в-нитровинил) -5-метоксииндол с восстановлением по-следнего алюмогилоидом лития в тетрагидрофуране; из п-метоксифенилгидразона в-формилпропионовой кислотыс циклизацией по Фишеру в этиловый эфир 5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты и далее через гидразид и амид с восстановлением последнего алюмогидридом лития; из п-метоксифенилдиазоний хлорида и этилового эфира б-ацетил-б-фталимидовалериановой кислоты с циклизаци- ей получающегося гидразона по Фишеру (в варианте Аб-рамовича и Шапиро), омылением сложноэфирной группы в 2-карбэтокси-3-(в-фталимидоэтил)-5-метоксииндоле, декарбоксилированием и снятием фталильной защиты; из 5-метоксииндола через 5-метоксиграмин и 5-метоксииндолилацетонитрил с восстановлением нитрильной группы по методу А. П. Терентьева, М. Н. Преображенской и Бан-Лун-Ге -- действием гидразингидрата в присутствии никеля Ренея.

Диэтиловый эфир в-цианэтилмалоновой кислоты (III).

К 1137 мл I прибавляют 47,2 г натрия. Когда он полностью прореагирует, массу нагревают до 80 °С и приливают 496 мл II с такой скоростью, чтобы температура остава-лась в пределах 85--90 °С. Перемешивают до тех пор, по-ка температура не понизится до 70°С, и охлаждают до 20°С. Затем приливают 20 мл 98% уксусной кислоты (рН достигает 5--6), перемешивают 15 мин, проверяют рН раствора, добавляют 680 мл дихлорэтана и 480 мл воды. В водный раствор переходят ацетат натрия и по-бочные продукты полимеризации акрилонитрила. Дихлорэтановый слой отделяют, промывают водой 2 раза по 200 мл и упаривают при давлении 100--150 мм рт.'ст. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с т. кип. 164--168°С (8 мм рт. ст.). Выход 1002 г (65,5%), считая на II.

3-Карбоэтоксипиперидон-2 (IV).

Раствор 1 кг цианэфи-ра III в 800 мл абсолютного этилового спирта гидрируют в присутствии 75 г никелевого катализатора при 50 °С и давлении водорода 50--60 атм. Конец гидрирования опре-деляют по методу ГЖХ, анализом отобранной пробы (со-держание III не должно превышать 2%). Катализатор отфильтровывают. От фильтрата продуванием азотом в течение 6 ч отделяют летучие амины, образовавшиеся в качестве побочных продуктов при гидрировании и могу-щие без отдувки при последующем упаривании вызвать сильное вспенивание. Затем спирт отгоняют (для более полного удаления спирта, препятствующего дальнейшей перекристаллизации из фреона-113, в конце отгонки под-ключают вакуум с остаточным давлением 150 -- 200 мм рт. ст. и поднимают температуру в массе до 90-- 95 °С). Остаток перекристаллизовывают из 1000 мл фреона-113 [вещество растворяют при 45--47°С, кристаллизу-ют при 0--(+3°С)]. Осадок отфильтровывают, промыва-ют 200 мл фреона-113 и высушивают в вакууме. Выход 443 г (55,5%).

3-п-Метоксифенилгидразон пиперидиндиона-2,3 (VIII).

К раствору 94 г едкого кали в 2,5 л воды прибавляют 251 г IV, нагревают 3 ч при 27--30 °С с перемешиванием и к охлажденному до --5°С раствору калиевой соли З-карбоксипиперидона-2 (V) приливают охлажденный до --2 °С водный раствор п-метоксифенилдиазоний хлорида, приготовленного путем диазотирования 196 г перекристал-лизованного из этилового спирта п-анизидина (VII) [диазотирование проводят постепенным добавлением к VII, растворенному в смеси 1,85 л воды и 706 мл 27% соляной кислоты, 485 мл раствора нитрита натрия, содержащего 20 г/л основного вещества, поддерживая рН раствора 1,0, температуру -- 2 -- (+2°С) и контролируя конец процесса по йодкрахмальной бумажке; избыток нитрита натрия разлагают приливанием 50% раствора мочевины при той же температуре до отрицательной реакции на нитрит-ион по йодкрахмальной бумажке; затем избыток соляной ки-слоты нейтрализуют раствором поташа до рН 6,0]. Взаи-модействие VI с V проводят в уксуснокислой среде при рН 4,0, для чего в течение 2--3 мин к реакционной смеси приливают 2,13 л уксусной кислоты при температуре не выше +2°С. Для завершения реакции массу перемешива-ют 30 ч при -- 2--(+2°С) и 24 ч при 0°С-- (+4°С). Оса-док VIII отфильтровывают, промывают водой (2 раза по 250 мл) и высушивают при 20--25 °С в вакууме. Выход 288 г (86%, считая на IV).

1 -Оксо-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-в-карболин (IX).

К 1,24 л 50% этилового спирта прибавляют кислотный катализатор и 295 г 3-п-метоксифенилгидразона пипери-диндиона-2,3 (VIII) и кипятят 3 ч, охлаждают до 0-- (+3°С), перемешивают при этой температуре еще 2 ч (снижение температуры ниже 0°С приводит к загрязнению выкристаллизовывающегося продукта смолистыми приме-сями) . Осадок IX отфильтровывают, отмывают водой до нейтральной реакции (расходуется ~1,68 л воды) и вы-сушивают в вакууме при 60--70 °С. Выход 192,5 г (70%).

5-Метокситриптамин-2-карбоновая кислота (X).

К рас-твору 119 г едкого кали в 950 мл 60% этилового спирта прибавляют 61,5 г IX и массу кипятят 8 ч, после чего отго-няют часть этилового спирта, повышая в течение 3 ч тем-пературу в парах до 95°С. К остатку приливают 100 мл воды, прибавляют 12 г угля и перемешивают 15 мин при 30--35°С; уголь отфильтровывают и к фильтрату, охлаж-денному до 8--10°С, медленно приливают 96% уксусную кислоту до рН 6 с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 15°С. Затем массу охлаждают до 0°С и дают выдержку 5 ч. Выделившийся осадок X отфильтровывают, промывают 50 мл воды и в виде пасты, содержащей 32% основного вещества, 14% ацетата калия и около 54% воды, используют на следую-щей стадии.

5-Метокситриптамина гидрохлорид (мексамин) (XI).

Пасту X, полученную на предыдущей стадии, смешивают С 442 мл воды и 102 мл 28% соляной кислоты. Медленно нагревают до кипения (имеет место вспенивание за счет выделения углекислого газа). Когда масса закипает, ток углекислого газа сильно замедляется и для завершения процесса и защиты от окисления кислородом воздуха в реакционную массу через барбатер начинают пропускать азот. Кипячение в токе азота продолжают 4 ч, затем массу охлаждают до 40--50 °С, обесцвечивают углем и обраба-тывают при 25--35 °С 150 мл 42% раствора едкого натра, охлаждают до 0--(+5°C) и дают выдержку 2 ч. Выделив-шийся осадок основания 5-метокситриптамина отфильтро-вывают, промывают 30 мл холодной (от 10 до 12°С) воды, высушивают и растворяют в 1,8 л хлористого метилена. Раствор высушивают прокаленным поташом, разбавляют 40 мл абсолютного этилового спирта и очищают пропу-сканием через «угольную подушку», приготовленную из 80 г нейтрального активированного угля, промытого хло-ристым метиленом и этиловым спиртом. К фильтрату при-бавляют 30% раствор хлороводорода в этиловом спирте до рН 4--5. Осадок XI отфильтровывают, промывают смесью хлористого метилена с этиловым спиртом (45:1), высушивают при 20--22 °С и остаточном давлении 300-- *400 мм и перекристаллизовывают из абсолютного этило-вого спирта в соотношении 1:20 с добавкой 2,5% ней-трального активированного угля. Процесс ведут в атмо-сфере азота. Выход XI (с учетом выделенного из маточ-ных растворов) 22,1 г (34,4% на IX) [12].

6.4. Антидепрессанты дибензазепинового ряда.

Семичленные циклы с одним или двумя циклическими гете-роатомами являются составной частью фармакологически цен-ных соединений. Так, производные азепина (семичленного гетероцикла, содержащего один циклический атом азота) из-вестны как антидепрессанты. Замещенные тиепины (семичлен-ный цикл с циклическим атомом серы) оказались интересны в качестве анестетиков, гипотензивных и антигистаминных средств. Соединения 1,4-диазепинового ряда (включающие два циклических атома азота) обладают свойствами транквилизато-ров. Среди тиазепинов (в гетероцикле содержатся один атом серы и один - азота) найдены гипотензивные средства. Ряд дигидропроизводных дибензо(b,f)-азепинов вошел в медицинскую практику благодаря сильновыраженным свойствам снимать убольных с психическими расстройствами депрессивные состоя-ния. Типичными представителями этого класса антидепрессан-тов являются дезипрамин (1), имипрамин (имизин, 2) и другие препараты (3,4). Все они имеют при циклическом атоме азота аминопропильную группу с различными заместителями. Уста-новлено, что некоторые из указанных препаратов снимают де-прессию за счет ингибирования обратного захвата нейроном медиаторных моноаминов:

Ниже представлена схема синтеза дезипрамина (1) и лофе-прамина (3), которая начинается с формирования семичленного дигидроазепинового цикла (соединение 7) внутримолекулярной электрофильной конденсацией диариламина (6), получаемого из амина (5). После восстановления карбонильной группы до ме-тиленовой проводят N-алкилирование диазепина (8) 3-хлор-пропанолом. В полученном спирте (9) замещают ОН-группу на хлор, а затем вводят метиламинную группу, синтезируя таким образом дезипрамин (1). N-Алкилированием л-хлорфен-ацилбромидом получают еще один антидепрессант - лофепрамин (3):

Иногда замена азепинового фрагмента на циклогептановый не приводит к потере антидепрессантных свойств (сравните строение имипрамина и амитриптилина (10)·

Следует отметить, что антидепрессант (10) (амитриптилин, триптизол) содержит дифенилметиленовый фрагмент, что сбли-жает его с фармакологическим блоком лекарственных веществ, которые имеют в своей структуре "магическую группу" произ-водных дифенилметанов (см. разд. 4 2). Подобное структурное сходство в некоторой степени подтверждается заметным седа-тивным и холинолитическим действием, появляющимся у триптизола (10) [10].

6.5 Синтез и исследование фталимидоалкилпиперазинов.

Обнаружение в конце 80-х годов прошлого столе-тия важной роли 5-HT1A рецепторов в патогенезе тре-вожных состояний и депрессии послужило стимулом к активному поиску их лигандов. Среди соединений, проявляющих высокий аффинитет к 5-HT1AR, наибо-лее изучены производные арил(гетарил) пиперазинов, обладающие анксиолитическим эффектом, хотя в медицинскую практику внедрены пока только буспирон и гепирон, являющиеся частичными агонистами 5-HT1A -рецепторов.

Основными факторами, ограничивающими их при-менение в клинике, являются низкая биодоступность, позднее наступление терапевтического действия (ино-гда через 2-6 недель, высокое сродство этих соединений к адреналиновым (б1, б2, в2), дофамино-вым (D2) и некоторым другим рецепторам ЦНС.

Причиной низкой селективности арил(гетарил)пиперазинов является "эволюционная" близость 5-HT1A-серотониновых, D2-дофаминовых и б1 адрено-рецепторов, относящихся к одному и тому же суперсемейству G-белок-сопряженных рецепторов. Анализ первичных аминокислотных последовательностей свиде тельствует о высокой степени их гомологичности(1). Тем неменее, обнаружение таких высокоселективных лиган-дов 5-HT1A -рецептров как (SJ-UH-301 и WAY-100635 [II] свидетельствует о существенных различи-ях в структуре связывающих центров этих рецепто-ров. Поиск и выявление структурных особенностей ана-логов буспирона, влияющих на селективность к 5-НТ1А-рецепторам [8, 9], важны не только для синтеза потенциальных лекарственных средств с избиратель-ным тера-певтическим эффектом, но и для изучения особенностей лиганд-рецепторных взаимодействий.

Цель настоящего исследования -- синтез фталимидоалкилпиперазинов, различающихся по длине полиметиленового спейсера, структуре арильного фраг-мента, и изучение их аффинитета к 5-НТ1А-серотониновым, D2-дофаминовым рецепторам головного мозга крыс, а также анксиолитических свойств.

Гидробромиды 4-(фталимидоалкил)-1-арилпиперазинов (I, т = 1) (табл.6.1) синтезированы действием со-бромалкилфталимидов II на 1-арилпиперазины III в среде спирта (бутанол либо пентанол) или ацетонитрила. Основания 1а - г (т = 0) получали по этой же схеме, но в присутствии соды или поташа. щ -5-Бром-алкилфталимиды II (п = 2 - 6) получали кипячением

2-[3-(4-Фенил-1-пиперазинил)пропил]фталимид

(1в). Смесь 3,082 г (11,5ммоль) 2-(3-бромпропил-1)-фталимида, 1,06 г (10ммоль) Na2CO3 1,517мл (10ммоль) 1-фенилпиперазина и 15мл безводного ацетонитрила кипятят 6 ч, охлаждают и разбавляют водой (40 мл). Осадок отфильтровывают и перекрис-таллизовывают из бензола. Получают 2.55 г вещества в виде кристаллов желтого цвета.

Соединения 1а, б,г синтезированы в присутствии поташа в условиях, описанных ранее.

Гидробромид 1-{2-хлорфенил)-4-[6-(фталимидо)-гексил]пиперазина (1р). Смесь 1 г (5 ммоль) 1-(2-хлорфенил)пиперазина, 1,5 г (5 ммоль) 6-фталимидо-гексилбромида в 10мл пентанола кипятят 24ч и ох-лаждают. Осадок отфильтровывают, промывают аце-тоном, эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,57 г, В близких условиях получают соединения 1д - п, с-ф

Таблица 6.1

Физико-химические характеристики 4-(фталимидоалкил)-1-арилпиперазинов

Результаты и их обсуждение

Данные радиолигандного анализа свидетельствуют (табл. 2), что соединения, содержащие 1- или 2-звеньевой мостик, характеризуются практически полным от-сутствием аффинитета как к 5-НТ1А-серотониновым, так и к D2-дофаминовым рецепторам ЦНС. Соедине-ние 1в, содержащее пропиленовый мостик, обладает субмикромолярным сродством к 5-НТ1А -серотониновым рецепторам. Удлинение пропиленового мостика на один атом углерода приводит к получению высоко-аффинного соединения Iг, причем сродство этого сое-динения в 18,6 раза выше к 5-НТ1А -серотониновым. чем к D2-дофаминовым рецепторам. Введение орто-С1 заместителя в арильный фрагмент (соединение 1д) повышает аффинитет к 5-НТ1А-серотониновым и сни-жает к D2-дофаминовым рецепторам. Следует отме-тить, что все opmo-Cl-фенилпроизводные фталимидо-пиперазинов независимо от количества метиленовых групп в алкильной цепи проявляют высокий аффини-тет к 5-НТ1А-серотониновым рецепторам (Кi соедине-ний изменяется в интервале 5,2 - 14 нМ).

Замена атома хлора на метильную группу в арома-тическом фрагменте приводит к значительному сни-жению аффинитета к 5-НТ1А-серотониновым (1е), и к D2-дофаминовым (1ж) рецепторам. Введение метильной группы в мета- или пара-положения или одновре-менное введение двух метильных групп в положения 2 и 4, или 2, и 5 арильного фрагмента молекулы 4-фенил-алкилпиперазинилфталимида существенно понижает эффективность их связывания с обоими типами рецеп-торов.

Увеличение длины полиметиленового мостика (n > 4) заметно ухудшает связывание с D2-дофаминовыми рецепторами, делая эти соединения более селек-тивными к 5-НТ1А-серотониновым рецепторам.

Соединение 1м почти в 100 раз более селективно связывается с 5-НТ1А-серотониновыми, чем с D2-дофаминовыми рецепторами

Соединение 1м проявляет анксиолитическую актив-ность и по эффективности не уступает буспирону (рис. 1).

Как следует из данных, приведенных на рис. 2, име-ет место достоверная зависимость между аффините-том и анксиолитической активностью исследованных соединений (R = 0.92).

Полученные данные могут быть использованы при поиске новых потенциальных анксиолитиков среди селективных лигандов 5-НТ1A- серотониновых рецеп-торов [13].

7. Фармакопейный анализ

Reserpinum

Резерпин

L-Резерпин

C₃₃H₄₀N₂O₉ М. в. 608,7

Описание. Белый или желтоватый мелкокристаллический порошок.

Растворимость. Очень мало растворим в воде, 95% спирте и эфире, легко растворим в хлороформе и уксусной кислоте.

Подлинность. К 1 мг препарата прибавляют 0,2 мл раствора ванилина в соляной кислоте; в течение 2 минут появляется розовое окрашивание.

1 мг препарата растворяют в 2 мл 95% спирта, прибавляют 1 мл 0,5 н. раствора серной кислоты и 0,5 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия; через 1--2 минуты появляется зеленая флюоресценция.

Удельное вращение от --113° до --122° (1% раствор в хлороформе).

Оптическая плотность. 0,002% раствор препарата в 95% спирте имеет максимум поглощения при длине волны 268 нм; оптическая плотность этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при длине волны 268 нм - около 0,55; в интервале длин волн от 288 нм до 295 нм около 0,34.

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100--105° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 1 %.

Сульфатная зола из 0,2 г препарата должна быть невесомой.

Количественное определение. Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл безводной уксусной кислоты и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания (индикатор -- кристаллический фиолетовый).

1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,06087 г C₃₃H₄₀N₂O₉, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 98,5% и не более 101,0%.

Хранение. Список А. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в прохладном, защищенном от света месте.

Высшая разовая доза внутрь 0,002 г.

Высшая суточная доза внутрь 0,01 г.

Нейролептическое, гипотензивное средство [14].

Словарь

5-ОТФ - 5-окситриптофан

5-НТ - 5-гидрокситриптамин

5-НТ - рецепторы - место локализации серотонинотропных веществ

МАО - моноаминооксидаза

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Список использованной литературы

[1] http://www.consilium-medicum.com/ С.Н. Мосолов “Применение современных антидепрессантов в терапии депрессий”, Московский НИИ психиатрии МЗ РФ Том1 №1 2000 год.

[2] http://www.Ability.ru

[3] Зленко Е. Т. “Конспект лекций по фармакологии”.

[4] http://www.Wikipedia.com

[5] http://www.psychoreanimatology.org/m-articles+article+id-24.html R. G. Schlienger und N. H. Shear Division of Clinical Pharmacology (Leiter: Prof. Dr. N. H. Shear), Sunnybrook Health Science Centre, University of Toronto, Canada Перевод на русский язык опубликован в Интернет “Обзор современной психиатрии”, вып. 1, 1998.

[6] http://www.lossofsoul.com/DEPRESSION/history.htm “Депрессия. Экскурс в историю.”

[7] http://www.psychiatry.ru Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н. “Другие средства лекарственной терапии депрессий предшественники моноаминов”

[8] http://www.consilium-medicum.com/ К.С.Раевский “Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия” Институт фармакологии РАМН, Москва., Том3 №5 2001 год.

[9] http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/03_01p/4.shtml А.Б.Смулевич ”Клинико-фармакологические эффекты антидепрессантов” НЦПЗ РАМН, Москва., Том5 №1 2003 год

[10] А. Т. Солдатенков, Н.М. Колягина, И.В Шендрик “Основы органической химии лекарственных веществ”, Москва “Химия” 2001 год. с. 172 “Антидепрессанты бензодиазепинового ряда”.

[11] Л.Н. Яхонов, Р.Г Глушков “Синтетические лекарственные средства” Москва “Медицина” 1983 год. c. 161-171.

[12] “Фармацевтическая химия”, Издательство “Медицина”, Ленинградское отделение, 1966 год. С.- 492.

• [13] Хим-фарм журнал. Том 37 №1, 2003 с17.
• [14] 10 Фармакопея СССР