- 84 -

Министерство Образования Украины

Украинский государственный Химико-Технологический Университет.

Курсовая работа

По курсу “Техрология биологически активных веществ”

с применением ЭВМ

По теме: “Серотонинотропные вещества”

Выполнил: студент гр. 4-Ф-41

Пришедько Евгений Николаевич

Проверила: ас. кафедры ХТОВ

Парамонова Татьяна Григориевна

Днепропетровск 2005

Оглавление

• 1.Введение 4
• 1.1. Эпидемиология депрессии 5
• 1.2. Экономические аспекты заболевания 5
• 1.3. История терапии антидепрессантами 6
• 2. Общие положения 7
• 2.1 Биохимия 7
• 2.2 Исследование действия триптофана. 11
• 2.3 Серотониновый синдром. 16
• 3. История вопроса 25
• 3.1. Начало 25
• 3.2. Древняя Греция 27
• 3.3. Древний Рим 28
• 3.4. Средние века 31
• 3.5. Лечение депрессии 34
• 4. Классификация 37
• 4.1. Классификация серотониновых рецепторов 37
• 4.2. Классификация серотонинотропных средств. 39
• Клиническая классификация антидепрессантов 39
• 5. Механизм биологической активности антидепрессантов 43
• 5.1 Механиз мусваивания антидепрессантов. 43
• 5.2. Механизм действия в соответствии с классификацией антидепрессантов. 49
• 6.Методы получения некоторых серотонинотропных 59
• 6.1 РЕЗЕРПИН. 59
• 6.2 Серотонина адипинат. 62
• 6.3 Мексамин 68
• 6.4. Антидепрессанты дибензазепинового ряда. 73
• 6.5 Синтез и исследование фталимидоалкилпиперазинов. 75
• 7. Фармакопейный анализ 81
• Словарь 83
• Список использованной литературы 84

1.Введение

Серотонинотропные средства это средства, которые воздействуют на серотониновые рецепторы, угнетая или стимулируя выработку серотонина в организме. Антидепрессанты это большой подкласс серотонинотропных соединений, поэтому в данной работе речь пойдет в основном об антидепрессантах.

Антидепрессанты или тимоаналептики - это группа психотропных препаратов с преимущественным воздействием на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект.

Эйфоризирующим действием они не обладают, так как у здоровых лиц повышения настроения не вызывают. Антидепрессанты применяются при целом ряде заболеваний и различных патологических состояниях. К нетрадиционным показаниям для проведения тимоаналептической терапии относятся:

- ряд психосоматических заболеваний (синдром раздражения толстого кишечника, пептическая язва, бронхиальная астма, нейродермиты и другие кожные болезни);

- обсессивно-фобические расстройства;

- панические атаки и другие тревожные синдромы;

- нервная анорексия или булимия;

- нарколепсия;

- разнообразные болевые синдромы;

- вегето-диэнцефальные кризы;

- гиперкинетические нарушения у детей;

- синдром хронической усталости;

- алкоголизм и другие токсикомании.

1.1. Эпидемиология депрессии

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, примерно 4-5% населения земного шара страдает депрессиями, при этом риск развития большого депрессивного эпизода составляет 15-20%.

Депрессия является хроническим рецидивирующим заболеванием, причем повторные эпизоды возникают примерно у 60% больных. В 15% наблюдений пациенты, страдающие депрессией, совершают суицидальные попытки, что составляет примерно 60% от всех попыток самоубийства. Процент этот чрезвычайно высок, и смертность при депрессивных расстройствах лишь ненамного уступает этому показателю при сердечно-сосудистых заболеваниях. По американским прогнозам, к 2010-2030 гг. депрессии, рост которых наблюдается в геометрической прогрессии, выйдут на 1-е место в мире по распространенности, обойдя сердечно-сосудистые заболевания. При этом только 20% больных ищут медицинскую помощь, причем большинство из них обращаются к терапевтам. Те, в свою очередь, не всегда готовы к правильной диагностике, вследствие чего лишь 30% депрессий (из числа 20% обратившихся) диагностируются своевременно и лишь 25% пациентов получает необходимую антидепрессивную терапию. Трагичность этих цифр тем более очевидна, если учесть тот факт, что в 60-70% случаев адекватное лечение приносит желаемый эффект.

1.2. Экономические аспекты заболевания

Прямые затраты на лечение депрессии только в США в 1998 г. составили 5,8 млрд долларов, при этом непрямые затраты обошлись в 39,8 млрд долларов [из них потеря от нетрудоспособности - 28 млрд, от смертности (суицид) - 11,8 млрд].

Таким образом, общая сумма затрат достигала 45,6 млрд долларов, при этом стоимость медикаментов составила не более 3%. Понятно, что правильно проведенная терапия позволила бы не только сохранить жизни людей, но и избежать неоправданных затрат.

1.3. История терапии антидепрессантами

Как известно, тимоаналептическая терапия возникла чисто эвристическим путем, т.е. случайным образом. Поначалу R.G.Bloch в 1954 г. обратил внимание на антидепрессивные свойства известного противотуберкулезного препарата ипрониазида, а в 1957 г. R.Kuhn при изучении действия имипрамина при депрессии впервые применил термин "тимоаналептическое действие", т.е. повышающее настроение. По своей химической структуре имипрамин близок хлорпромазину, открытому ранее нейролептику; однако имипрамин не обнаружил антипсихотических свойств. Его пытались использовать как антигистаминный препарат, применяли в дерматологии при лечении крапивницы и именно тогда обнаружили его антидепрессивное действие. Вслед за этим было синтезировано большое количество различных антидепрессантов, многие из которых являются базовыми средствами лечения депрессий [1].

2. Общие положения

5-гидрокситриптамин (серотонин) является одним из физиологически активных биогенных аминов в организме животных и человека. Несмотря на широкое распространение этого биокатализатора в природе, содержание его обычно бывает настолько незначительно, что до недавнего времени не было известно ни одного природного источника, из которого можно получать его в сколько-нибудь значительных количествах. Впервые природный серотонин был выделен в 1959 г. из коры облепихи крушиновидной [2].

2.1 Биохимия

Образуется серотонин из триптофана, когда сначала под влиянием 3 триптофангидросилазы получается 5 - окситриптофан(5-ОТФ), а за тем с помощью декарбоксилазы - серотонин. Синтезированный в организме человека и животных амин содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника (до 90% от общего количества), в тромбоцитах, тучных клетках, коже, ткани легких, селезенке, почках, печени. В ЦНС большее количество серотонина обнаруживается в гипоталамусе и в среднем мозге, меньшее - в таламусе, гипокамисе мозжечке неокортексе и сером веществе спинного мозга [3, 4].

Накапливается серотонин в клеточных депо в форме гранул(до 5%) и в свободной форме - (до 25%).

По количеству и разнообразию выполняемых ф-ий серотонин занимает одно из первых мест среди других физиологически активных веществ. ОДНИМ ИЗ ОСНОВНЫХ СВ-В является его способность вызывать сокращение кладких мышц (кровеносные сосуды, бронхи, жкт, матка), стимулировать симпатические ганглии повышать тромбопластическую активность крови.

Серотонин применяется в качестве лекарственного средства. Эффект связан с периферическим сосудосуживающим действием, способностью повышать агрегацию тромбоцитов и укорачивать время кровотечения.

Применяют для лечения геморрагического синдрома при различных патологических состояниях, в том числе болезни Верльгофа, гипо- и апластической анемии, тромбастении, геморрагическом васкулите, геморрагическом синдроме при лечении цитостатическими средствами в онкологии. Серотонин способствует повышению стойкости капилляров и уменьшению длительности кровотечения [3].

Серотонин используется при лечении злокачественных новообразований совместно с рентгенотерапией.

В результате эксперимента была установлена противоопухолевая активность серотонина по отношению к опухоли Эрлиха, саркоме Иенсена, карциоме Герена, меланоме Гардинга-Пасси. Действие серотонина на опухоль основано на избирательном уменьшении кровоснабжения опухолей [2].

Физиологическая роль серотонина в ЦНС доказана:

а) в регуляции циклов сна - бодрствования и в организации медленно - волнового сна;

б) в механизме восприятия боли (болевая чувствительность понижается при увеличении содержания амина, т. е. при активации серотонинонергических структур системы мозга);

в) в регуляции сексуального поведения (снижение уровня серотонина в мозге приводит к повышению половой активности и наоборот;

г) в механизмах формирования Эмоционального состояния и памяти (серотонин способствует переходу нейродинамической фазы фиксации следов памяти в фазу структурнометаболических изменений, т. е. преобразованию кратковременной памяти в долговременную).

Кроме того, предпологают, что нарушение обмена серотонина имеет значение в патогенезе депрессивных состояний шизофрении и эпилепсии (преимущественно дефицит амина).

Функциональная недостаточность серотонинонергической системы мозга, очевидно, служит основным патогенетическим фактором в развитии гиперкинезов. Показано также, что во время приступов мигрени в крови и мозге содержание серотонина падает, а после окончания приступа - повышается, хотя обнаружена хорошая профилактическая эффективность некоторых прямых антогонистов этого амина. Извесна роль серотонина как медиатора воспаления и аллергических реакций [3].

Поскольку список столь велик и включает в себя столь широкий спектр повседневных реакций (от угнетенного настроения до крайней агрессивности), некоторые из исследователей склоняются к мнению о том, что понять как работает серотонин в теле здорового и больного человека, можно лишь в том случае, если исходить из нормы - его обычной роли а регулировании настроения, душевных побуждений и аппетита. Когда серотонинная система выводится из равновесия, последствия этого оказываются самыми различными. В зависимости от генетической предрасположенности к влиянию окружающей среды этот дисбаланс находит конечное выражение в мигрени, переедании, алкоголизме, навязчиво-депрессивном синдроме, собственно депрессии или утрате контроля над порывами.

Конечно, Вы спросите: "Почему?", "Как это работает?", "Кто это сказал?", и главное "Чем докажите?". Для Вас найдутся ответы на некоторые из них. Самый первый вопрос, несомненно прозвучит так "Что особого представляет этот самый Серотонин?"

Серотонин - это нейротрансмиттер, сложное органическое вещество, молекулы которого осуществляют взаимосвязь и взаимодействие клеток нервной ткани. Без нейротрансмиттеров мы были бы не в состоянии думать, ощущать, двигаться и вообще жить. Серотонин также делает двойную работу в сердечно-сосудистой и желудочно-кишечной системах. Он помагает регулировать расширение и сужение кровеносных сосудов, а также обеспечивает функционирование тромбоцитов, кровяных бляшек, придающих крови свертываемость, благодаря чему происходит смыкание и заживание ран. Серотонин также вынуждает сокращаться гладкую мускулатуру, способствуя продвижению пищи по кишечному тракту в процессе пищеварения.

К настоящему времени идентифицировано около тридцати нейространсмиттеров. Все эти нейротрансмиттеры работают совместно, формируя наши мысли, ощущения, решения и действия. Хотя кора головного мозга, хорошо нам известное морщинистое "серое вещество", несет полную ответственность за принятие всех "исполнительных" решений, мозг, похоже опирается в своей работе на принципы демократии. В обработке исходной информации, помогающей мозгу установить, когда следует есть и спать, ощущать боль, испытывать упадок сил, или их подъем и настроения, участвуют многие центры мозга. Многочисленные нейротрансмиттеры и мозговые центры образуют систему контроля и сопоставления информации. Можно с уверенностью предположить, что к выполнению каждой из многих срочных работ мозга подключены более чем один трансмиттер и более чем одна группа нервных клеток. Благодаря этому возможен и осуществляется "подхват" функции дублером, если основной центр или нейротрансмиттер почему-либо не срабатывают. Одна из главных ролей серотонина заключается в котнтроле над эффективностью работы других нейротрансмиттеров. По существу, с помощью серотонина производится сортировка и установление приоритетности сообщений, посылаемых с другими нейротрансмиттерами: именно серотонин дает им "красный, желтый или зеленый свет". Это объясняет, почему серотонин оказывает столь глубокое и сильное влияние на наше настроение и поведение, хоть и не действует при этом в одиночку. Здесь уместно вспомнить высказывание Томаса Карью, ученого из Йельского университета: "Серотонин лишь один из оркестрантов молекулярного оркестра. Но это не трубач или виолончелист, скорее это дирижер, организующий слаженную работу мозга" [2].

2.2 Исследование действия триптофана.

После того как было установлено, что антидепрессанты обладают адрено- и серотонинопозитивными эффектами и патогенез эндогенной депрессии связан с дефицитом норадреналина и серотонина, было естественно применить эти моноамины в качестве антидепрессивного средства. Однако, поскольку серотонин и норадреналин не проникают через гематоэнцефалический барьер, для лечения депрессии были использованы их предшественники: триптофан, 5-окситриптофан (5-ОТФ) и ДОФА,. которые хорошо проходят к клеткам мозга. Незаменимая аминокислота триптофан превращается в организме в 5-ОТФ, который, в свою очередь, превращается в серотонин (5-окситриптамин). ДОФА образуется из незаменимой аминокислоты тирозина и превращается в дофамин, который является медиатором дофаминергических нейронов и предшественником норадреналина. Все биогенные амины и их предшественники в живом организме являются лево-вращающими изомерами. Часть поступающего с пищей триптофана подвергается в печени воздействию триптофанпирролазы, которая активирует окисление триптофана (кинурениновый путь), в результате чего уменьшается его доля, идущая на синтез 5-ОТФ и, далее, серотонина. Триптофанпирролаза активируется глюкокортикоидами (положительная индукция фермента), вследствие чего при стрессе и в утренние часы, когда уровень кортизола увеличен, большее количество триптофана метаболизируется по кинурениновому пути. Триптофанпирролаза индуцируется также субстратом, т. е, триптофаном. В плазме крови триптофан находится в связанной форме с альбуминами. Неэстерифицированные жирные кислоты конкурируют с триптофаном за альбумины, и увеличение их уровня в плазме приводит к увеличению концентрации свободного триптофана. Лимитирующим ферментом в синтезе серотонина является триптофангидроксилаза, превращающая триптофан в 5-ОТФ, однако этот фермент в норме не насыщен субстратом.

Поэтому важную роль в образовании серотонина в мозге играет скорость транспорта триптофана через гематоэнцефалический барьер [Curzon G., 1980].

Предшественники серотонина триптофан и 5-ОТФ используются при лечении депрессии почти 20 лет, но, тем не менее, до сих пор данные об их эффективности остаются противоречивыми. Так, Н. Van Praag (1982) приводит суммарные данные 14 работ о применении 5-ОТФ, причем положительные результаты были получены в 12 исследованиях, а отрицательные -- в двух. Антидепрессивное действие 5-ОТФ в дозах от 50 до 3000 мг в день было обнаружено у 191 из 350 лечившихся больных.

Однако в вышедшей за 2 года до этого обзорной статье R. Tissot, H. Shafner (1980) приводятся результаты 5 исследований, причем в 3 из них положительный эффект полностью отсутствовал, а в 2 -- был неопределенным. Сопоставление этих обзоров показывает, как трудно получить достоверное представление о терапевтическом действии психотропных препаратов, основываясь только на литературных данных, и насколько теоретические установки авторов влияют на подбор и оценку чужих работ.

В собственных исследованиях Н. Van Praag сравнивал 5-ОТФ с наиболее сильным трициклическим антидепрессантом -- хлоримипрамином -- и пришел к заключению, что они равноэффективны при лечении «витальной депрессии» -- униполярной и биполярной, а их сочетание обладает более сильным антидепрессивным действием, чем каждый из препаратов в отдельности.

Суточная доза 5-ОТФ в этом исследовании составляла всего лишь 200 мг, но он применялся в сочетании с периферическим ингибитором декарбоксилазы, что уменьшало превращение 5-ОТФ в серотонин на периферии и, соответственно, увеличивало его поступление в мозг.

Еще более неопределенны данные об антидепрессивном действии 1-триптофана: в обзоре Н. Van Praag (1982) приводятся результаты 10 работ, причем в 5 из них триптофан по терапевтическому действию приравнивался к имипрамину или амитриптилину, в 3 -- антидепрессивный эффект отсутствовал, а в 2 -- он превосходил плацебо. Эффективность триптофана при биполярном течении МДП была значительно выше, чем при монополярном. Дозы триптофана составляли от 3 до 16 г в сутки. В большинстве работ он применялся в сочетании с аскорбиновой кислотой, пиридоксином и в одной -- с никотинамидом.

Согласно Н. Van Praag (1982), антидепрессивный эффект 5-ОТФ является несомненным, в то время как терапевтическое действие триптофана слабее и в ряде случаев -- сомнительно. Это различие вполне объяснимо, так как 5-ОТФ является непосредственным предшественником серотонина, в то время как триптофан должен предварительно превратиться в 5-ОТФ, причем, как указывалось ранее, значительная часть триптофана может уйти по кинурениновому пути метаболизма, а интенсивность этого превращения зависит от ряда факторов.

Таким образом, использование 1-триптофана в качестве самостоятельного антидепрессивного средства представляется малоперспективным, тем более, что как показывают наши и литературные данные, его терапевтическое действие при достаточно долгом применении имеет тенденцию к истощению, а препарат вызывает значительные побочные явления.

Существуют различные способы повысить эффективность триптофана: так, его сочетали с аскорбиновой кислотой, однако, учитывая, что она активирует синтез кортикоидов, которые индуцируют триптофанпирролазу, ценность такой комбинации представляется сомнительной. Пиридоксин (витамин В6)--кофермент декарбоксилазы, участвующей в синтезе серотонина, наиболее часто применяется в сочетании с триптофаном. Последние годы вместе с триптофаном обычно назначают два вещества, тормозящие триптофанпирролазу: никотинамид и аллопуринол. Однако эти данные были получены в опытах in vitro и на крысах. A. Green и соавт. (1980) показали, что у людей оба препарата не усиливают терапевтическое действие триптофана. Наиболее эффективной комбинацией является сочетание триптофана с ингибиторами МАО (моноаминооксидазы).

Нами было проведено лечение 1-триптофаном 22 больных эндогенной депрессией. У 14 депрессивные состояния характеризовались затяжным течением (1 год и более), низкой терапевтической чувствительностью и значительной тяжестью симптоматики. 16 больных получали ниамид в дозах до 300 мг/день до начала лечения триптофаном, причем последние 2 нед их состояние оставалось стабильным. Остальные больные получали триптофан «в чистом виде». Оптимальные суточные дозы 1-триптофана составили 6… 7 г. Как правило, их увеличение вызывало побочные эффекты и не приводило к дальнейшему улучшению состояния больных. Очевидно, это объясняется тем, что триптофан, являясь субстратом триптофанпирролазы, в больших количествах активирует этот фермент. Большую часть дозы мы распределяли на вечерние часы, когда уровень кортизола минимален.

У 2 из 16 больных, получавших триптофан вместе с ниамидом, через 1… 2 нед отмечалось полное исчезновение депрессивной симптоматики, которое нельзя было связать со спонтанной ремиссией, учитывая затяжное течение фазы и то, что первые признаки улучшения наступили через несколько дней после начала лечения триптофаном, У 12 больных наступило значительное смягчение депрессии. Это улучшение нельзя было приписать действию одного ниамида, поскольку последние недели он не проявлял терапевтического эффекта. Учитывая неблагоприятное течение и резистентность по отношению к терапии у отобранных больных, полученные результаты представляются обнадеживающими. У 6 больных, получавших только 1-триптофан, глубина депрессии была меньше и у 4 из них фазы не были затяжными. У 1 больной наступило полное исчезновение депрессивной симптоматики и через 2..3 дня возникла мания, а у 1--отмечалось значительное улучшение.

Таким образом, в практическом отношении триптофан недостаточно эффективен в качестве антидепрессанта, но в некоторых случаях резистентной к терапии депрессии он может потенцировать действие ингибиторов МАО. Кроме того, исследование антидепрессивного эффекта триптофана имеет важное значение для изучения патогенеза эндогенной депрессии, так как его терапевтическое действие указывает на роль серотонина. Анализ литературных данных и собственные наблюдения позволяют нам прийти к заключению, что 1-триптофан обладает отчетливым, хотя и не сильным, антидепрессивным действием.

В отношении антидепрессивного эффекта ДОФА мнение большинства исследователей сходится: этот препарат не обладает отчетливым терапевтическим действием при эндогенной депрессии. Оно обычно исчерпывается повышением двигательной активности, и при биполярном течении МДП возможна смена депрессии манией. В то же время имеются данные об утяжелении и возникновении депрессивной симптоматики в процессе длительного лечения ДОФА за счет снижения содержания серотонина в мозге. Вероятное объяснение столь низкой эффективности ДОФА заключается в том, что при приеме этого прекурсора в организме увеличивается содержание дофамина и его метаболитов, но не З-метокси-4-оксифенилгликола -- главного метаболита норадреналина в центральной нервной системе [Gelenberg A. et al., 1982], т. е. ДОФА в основном идет на синтез дофамина, а не норадреналина [7].

2.3 Серотониновый синдром.

СЕРОТОНИНОВЫЙ СИНДРОМ - потенциально тяжелое побочное действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

В настоящее время известно много лекарственных средств, влияющих на обмен серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ), которые используются для лечения депрессии, тревожных состояний, мигрени, рвоты. Серотониновый синдром был впервые описан Oates и Sjoerdsma в 1960 году у пациентов с депрессией. В современной медицинской литературе число сообщений о нем постоянно возрастает. Это связано с тем, что повысилась частота назначения препаратов, влияющих на серотонинергическую систему.

Серотониновый синдром возникает преимущественно при назначении комбинаций различных серотонинергических средств и характеризуется триадой психических, нервно-мышечных и вегетативных расстройств. Теоретически любой из серотонинергических препаратов или их комбинация могут спровоцировать развитие серотонинового синдрома.

В большей части публикаций описывается развитие серотонинового синдрома при использовании комбинации необратимых неселективных ингибиторов МАО(моноаминооксидазы) с такими серотонинергическими средствами, как антидепрессанты (кломипрамин, имипрамин), опиоиды (петидин, декстрометорфан), L-триптофан, литий. Кроме ингибиторов МАО к средствам, способным вызвать развитие этого синдрома, относятся селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина - SSRI (СИОЗС). Этот новый класс антидепрессантов все чаще находит свое применение при депрессиях, обсессивно-компульсивном расстройстве, булимии. У них меньше побочных действий и они менее токсичны, чем трициклические антидепрессанты. СИОЗС в США назначают чаще, чем трициклические антидепрессанты. В Германии используют 4 представителя этого класса: циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин. Несмотря на то, что в целом СИОЗС реже вызывают побочные явления, чем ранее применявшиеся антидепрессанты, осложнения лечения и опасные взаимодействия с другими препаратами для них не являются редкостью. К тяжёлым осложнениям терапии СИОЗС относится серотониновый синдром.

Серотониновый синдром при лечении СИОЗС

Серотониновый синдром во время лечения СИОЗС как правило, возникает при одновременном назначении с другими серотонинергическими средствами, чаще всего при одновременном или последовательном применении с неселективными необратимыми ингибиторами МАО -- изокарбоксазидом, фенилзином и транилципромином, а также комбинируют их с селективным обратимым ингибитором МАО-А -- моклобемидом, селективным обратимым ингибитором МАО-Б -- селегилином, тразодоном, нефазодоном, литием, кломипрамином, амитриптилином. Развитие серотонинового синдрома может также спровоцировать одновременное назначение СИОЗС c буспироном, карбамазепином, L-триптофаном, декстрометорфаном, трамадолом, применяемыми при мигрени дигидроэрготамином и суматриптаном, антипаркинсоническим препаратом леводопа. Появляются отдельные сообщения о возникновении серотонинового синдрома при монотерапии СИОЗС в начале курса терапии, при резком повышении их дозировки или интоксикации.

Клиника и диагностика

Наиболее частыми симптомами серотонинового синдрома являются атаксия, миоклонии, гиперрефлексия, гипергидроз, тремор, ригидность мышц, возбуждение, спутанность сознания. Изменения поведения относятся к наиболее ранним его симптомам и часто неправильно интерпретируются как ухудшение течения или обострение основного психического заболевания. Это может приве- сти к опасному повышению дозировки ответственного за развитие синдро ма лекарства.

Клиническая картина серотонинового синдрома может включать в себя и другие симптомы: гипертермию (более 40,5°C), которая представляет опасность для жизни некоторых больных, эпилептиформные припадки, дыха- тельную недостаточность, диссеминирующую внутрисосудистую коагулопатию, рабдомиолиз, печеночную, почечную и мультиорганную недостаточности. В ли- тературе описано, по меньшей мере, 12 случаев смерти от серотонинового синдрома.

Синдром обычно развивается вскоре после повышения дозы препарата или добавления к нему другого медикаментозного средства с серотонинергическим действием. В половине опубликованных случаев симптомы возникали в течение первых двух часов, в 25 % -- позже, чем через сутки после изменения режима дозиро. В отдельных сообщениях описано возникновение синдрома после отмены СИОЗС и назначения ингибиторов МАО, причем последние назначались через несколько недель после отмены СИОЗС. Наиболее часто так бывает после назначения флуоксетина, так как он сам имеет период полувыведения 1 -- 3 дня, а его активный метаболит норфлуоксетин -- 1 -- 3 недели. Норфлуоксетин можно обнаружить в крови даже через 6 недель после отмены флуоксетина. На основании этих данных рекомендуется делать перерыв между отменой СИОЗС и назначением ингибиторов МАО либо других серотонинергических веществ: для флуоксетина -- 5 недель (у пожилых пациентов -- 8 недель), для сертралина, пароксетина и флувоксамина -- 2 недели.

Возможные клинические и клинико-химические проявления серотонинового синдрома.

1)Изменения в психическом статусе:

Ажитация, тревого, делирий, эйфория, маниакальный синдром, галлюцинации, спутанность сознания, мутизм, кома.

2)Симптомы вегетативной дисфункции:

Боли в животе, диарея, гипертермия (от субфебрилитета до 42° и выше), головные боли, слезотечение, мидриаз, тошнота, тахикардия, тахипноэ, колебания артериального давления

3)Нервно-мышечные нарушения:

Акатизия, двусторонний симптом Бабинского, эпилептиформные припадки, гиперрефлексия, нарушения координации миоклонии, горизонтальный и вретикальный нистагм, окулогирные кризы, опистотонус, парастезии, регидности мышц, тремор.

4)Вторичные осложнения

Повышенная концентрация креатинкинина, диссеминирующая внутрисосудистая коагулопатия, миоглобинурия, почечная, печеночная и мультиорганная недостаточность, рабдомиолиз.

Не существует специфических лабораторных исследований, данные которых можно было бы использовать в диагностике серотонинового синдрома. Они важны для диагностики осложнений (метаболического ацидоза, диссеминирующей внутрисосудистой коагулопатии, рабдомиолиза) и наблюдения за больным. Определение плазматических концентраций серотонергических препаратов особой роли не играет, так как в большинстве случаев серотонинового синдрома они не превышают допустимого уровня, а их наличие в токсических концентрациях не является обязательной предпосылкой для его развития. Диагноз основывается на клинических симптомах, особенностях действия принимаемых препаратов и результатах исключения болезней с похожей клинической картиной.

Sternbach предложил следующие критерии для диагностики серотонинового синдрома:

а) с началом терапии серотонинергическим веществом, или с повышением его дозы, или с добавлением другого серотонинергического вещества связаны как минимум 3 из ниже описанных симптомов:

Ажитация Лихорадка

Гиперрефлексия Миоклонии

Диарея Нарушения координации

Диафорез (Гипергидроз. - Примеч. ред.) Потрясающий озноб

Изменения психического статуса (спутанность, гипомания) Тремор

б) исключены другие возможные причины -- инфекции, метаболические нарушения, интоксикации препаратами, синдром отмены и др.;

в) непосредственно перед возникновением симптомов болезни пациенту не назначали нейролептик или не повышали его дозу (если он был назначен давно).

Дифференциальный диагноз

Прежде всего необходимо дифференцировать серотониновый синдром и такие состояния как, энцефалит, злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), злокачественную гипертермию, кататонию, а также различные интоксикации (табл. 2.2). Из-за сходства клинической картины серотонинового синдрома и ЗНС, дифференцировать эти состояния иногда трудно. ЗНС представляет собой идиосинкразическую реакцию при применении нейролептиков -- чаще всего нейролептиков с выраженным действием на D2-рецепторы и, в особенности, депо-нейролептиков. ЗНС практически никогда не возникает при монотерапии антидепрессантами. ЗНС характеризуется изменениями психического статуса, тяжелой гипертермией, ригидностью мышц, вегетативными нарушениями (колебаниями артериального давления, аритмиями).

Состояния, которые необходимо отличать от серотонинового синдрома

Болезни (состояния) Интоксикации

Энцефалиты Холинолитикам

Гипертиреоидизм Амфетаминами

Гипертонический криз Литием

Кататония LSD

Злокачественный нейролептический синдром Кокаином

Злокачественная гипертермия Ингибиторами МАО

Септицемия Фенциклидином

Синдром “ригидного человека” Салицилатами

Столбняк Стрихнином

Латентный период, от назначения нейролептика или повышения его дозы до появления признаков ЗНС, обычно продолжается от 3 до 9 дней. Концентрация креатинкиназы повышена почти у всех пациентов с ЗНС. У части пациентов наблюдается также рабдомиолиз, миоглобинурия и полиморфно-ядерный лейкоцитоз.

Таким образом, и у больных ЗНС, и у пациентов с серотониновым синдромом наблюдаются гипертермия, ригидность мышц, вегетативные нарушения, изменения в психическом состоянии, повышение активности креатинкиназы. Серотониновый синдром можно охарактеризовать как первичное виперсе ротонинергическое состояние, тогда как ЗНС возникает преимущественно в связи с блокадой дофаминовых рецепторов.

Для дифференциации ЗНС и серотонинового синдрома можно использовать следующие критерии:

а) серотониновый синдром дебютирует, как правило, с выраженного психомоторного возбуждения в форме делирия, который сочетается с артериальной гипертензией, миоклониями, гиперрефлексией и эпилептиформными припадками. У больных с ЗНС наблюдаются акинетический ступор, гипорефлексия и колебания артериального давления;

б) при серотониновом синдроме симптоматика развивается быстрее (чаще в течение нескольких часов после назначения препарата или повышения его дозы);

в) гипертермия, повышение уровня креатинкиназы и лейкоцитоз при ЗНС более выражены, чем при серотониновым синдромом;

г) при ЗНС не бывает мидриаза.

Исходя из общности клинической картины обоих состояний, можно предположить, что патофизиологические механизмы их развития схожи.

Патогенез

Серотониновый синдром чаще возникает при комбинированном назначении серотонинергических медикаментозных средств. Это ведет к повышению концентрации серотонина в ЦНС посредством различных механизмов:

1. Повышение синтеза серотонина (L-триптофан).

2. Прямое воздействие на серотониновые рецепторы (литий, буспирон).

3. Повышение высвобождения серотонина из пресинаптической мембраны (этанол, кокаин, декстрометорфан, петидин, фенфлурамин).

4. Уменьшение обратного захвата серотонина (кломипрамин, тразодон, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, декстрометорфан, петидин, фенфлурамин).

5. Уменьшение распада серотонина (ингибиторы МАО, имипрамин).

Кроме фармакодинамических взаимодействий, определенную роль играют и фармакокинетические взаимодействия. Флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин в различной степени угнетают активность изоферментов цитохрома-Р450. Это ведёт к замедлению метаболизма тех серотонинергических веществ, которые являются субстратом для цитохрома-Р450, что может повысить риск развития серотонинового синдрома. Так, Skop et al. описали развитие серотонинового синдрома после одновременного назначения пароксетина, который является сильным ингибитором цитохрома-Р4502 D6 , и декстрометорфана, который является для него субстратом и эталонным веществом для фенотипирования полиморфизма CYP2 D6 . В данном случае, наряду с армакодинамическими по-видимому, имеют значение и фармакокинетические взаимодействия.

Точные механизмы развития серотонинового синдрома неизвестны. Предполагают, что он развивается при комбинированной стимуляции 5-HT1A и 5-HT2-рецепторов. Серотонин может связываться с многочисленными субтипами пре- и постсинаптических 5-НТ рецепторов. Важную роль в механизме развития синдрома играет стимуляция этих рецепторов в дорсальных и срединных ядрах шва мозгового ствола и спинного мозга. Могут также играть роль врожденные и приобретенные факторы, такие, как изменение периферического метаболизма серотонина, нарушения биотрансформации серотонинергических веществ, активация других субтипов серотониновых рецепторов и взаимодействия с другими нейротрансмиттерными системами.

Частота
Популяционные проспективные исследования серотонинового синдрома редки. Данные о частоте его возникновения вообще и при лечении СИОЗС в частности отсутствуют. Полная клиническая картина серотонинового синдрома встречается, вероятно, достаточно редко. Однако отдельные его симптомы появляются достаточно часто у больных, получающих серотонинергические препараты. Серотониновый синдром представляет собой, по-видимому, конечную часть спектра эффектов, которые возникают во время монотерапии или комбинированного применения серотонинергических медикаментозных средств. Определенную роль играют такие факторы, как исходное клиническое состояние пациента, действие дополнительно назначенных препаратов, физическая нагрузка, которые могут привести к тому, что у пациента может проявиться полная картина серотонинового синдрома.

Лечение

Проспективные исследования, касающиеся терапии серотонинового синдрома, отсутствуют. Стратегия лечения в основном опирается на данные, полученные при экспериментах на животных или из описаний отдельных случаев. Чаще всего серотониновый синдром протекает без тяжелых последствий. Основное мероприятие -- отмена всех серотонинергических препаратов, что у большинства пациентов приводит к быстрому уменьшению симптомов в течение 6 - 12 часов, и к их полному исчезновению в течение суток. Лечение в легких случаях включает госпитализацию, для уменьшения миоклоний назначают бензодиазепины (диазепам, лоразепам), для понижения температуры тела применяют парацетамол и внешнее охлаждение. Подъем температуры тела до 40,5°C и более свидетельствует об угрозе для жизни пациента. Таким пациентам необходимы интенсивное внешнее охлаждение, эндотрахеальная интубация, перевод на ИВЛ и введение миорелаксантов. Перевод на ИВЛ и введение миорелаксантов бывают эффективными при лечении гипертермии и предупреждение таких её осложнений, как рабдомиолиз и внутрисосудистая диссеминирующая коагулопатия. Появились сообщения об эффективности неспецифических антагонистов 5-НТ1 и 5-НТ2-рецепторов метисергида и ципрогептадина.

Заключение

Серотониновый синдром -- это, как правило, благоприятно протекающее, однако в некоторых случаях опасное для жизни осложнение при лечении серотонинергическими средствами. К его развитию может привести широкий спектр лекарств, в том числе СИОЗС. Чтобы уменьшить вероятность его развития, необходимо, по возможности, отказаться от комбинации различных серотонинергических лекарств или проводить такое лечение под строгим наблюдением врача. Так как типичной клинической картины синдрома не бывает, изменения психического статуса, вегетативные и нейромышечные симптомы у больных, получающих лечение СИОЗС, должны расцениваться как возможные признаки серотонинового синдрома. Немедленная отмена всех серотонинергических веществ приводит в большинстве случаев к быстрому исчезновению симптоматики [5].

3. История вопроса

3.1. Начало

Депрессия не является расплатой человечества за грехи или модной болезнью, появившейся в последнее время. Нам неизвестно, когда человек впервые ощутил на своей груди ее тяжелую длань, но известно, что депрессивными расстройствами страдали еще люди, жившие в каменном веке. Эта информация получена в итоге широкомасштабных исследований, которые проводились в первой половине 20 века. В то время на Земле было еще много глухих нетронутых уголков, в которых, по законам первобытнообщинного строя, жили люди. Исследования показали, что древние люди, так же как и наши современники, были подвержены различным расстройствам психики, среди которых - и депрессивные расстройства. 

Депрессия стара как мир. Еще жрецы Древнего Египта в 4 тысячелетии до н.э. лечили людей, у которых наблюдалось патологическое состояние тоски. Жрецы Древней Индии считали, что уныние, впрочем как и другие душевные заболевания, были вызваны одержимостью, в связи с чем специально обученные жрецы занимались изгнанием злых духов.

Самый ранний, из дошедших до нас эпизодов, описывающих депрессию, можно найти в Библии. Правда тогда еще не было ни слова «депрессия», ни употреблявшегося ранее слова «меланхолия», но была история, повествующая о первом царе иудеев Сауле, жившем в 11 в. до н.э. Это был гневный и мрачный человек погрязший в отчаянии: «а от Саула отступил Дух Господень, и возмущал его злой дух от Господа» (Библия, глава 16). Шло время, и Саула все чаще одолевали приступы мрачного настроения, все реже наступали светлые периоды. 

Слуги Саула подсказывают, что ему станет легче, если он услышит игру лютни. Они находят Давида, "умеющего играть, человека храброго и воинственного, и разумного в речах и видного собою". "Отраднее и лучше» становится Саулу, когда Давид играет и вскоре "злой дух отступает от него". Но черная зависть к Давиду разъедает сердце Саула, все больше страдает его самолюбие - все, что с таким трудом доставалось Саулу, легко дается Давиду. Прежде всего его ранит то, что после победы над Филистимлянами народ славит в песнях не его, а Давида: "Саул истребил тысячи, а Давид - десятки тысяч". Он сокрушается о потере признания народом и понимает, что это плоды его дел. Он жаждет признания и обожания от народа, но понимание несбыточности этого желания превращается в слепую ярость, когда он бросает в Давида копье. Копье пролетает мимо, и Саул испытывать страх и ненависть по отношению к Давиду. Давид становится “врагом его на всю жизнь”. 

В этой библейской истории четко проявляются признаки, характерные для депрессии. Это в первую очередь мрачное, подавленное настроение, агрессия, страх, ненависть, зависть. Так же среди причин “депрессивного” настроения Саула - его чувство вины перед Господом, поскольку однажды он нарушил слово Господне. Все это все глубже и глубже вгоняет Саула в депрессию и в конце концов приводит к тому, что Саул кончает жизнь самоубийством, бросившись на меч.

Многие места из Книги Псалмов свидетельствуют о том, что и сам Давид испытывал нападения тяжелого давящего уныния. "Нет мира в костях моих от грехов моих; я совсем поник, весь день сетуя хожу; я изнемог и сокрушен чрезмерно; кричу от терзаний сердца моего" (Пс. 37.4.7.9). "Утомлен я воздыханиями моими, каждую ночь омываю ложе мое, слезами моими омочаю постелю мою" (Пс.6.7). «Не удаляйся от меня, ибо скорбь близка, а помощника нет!» (Пс. 21.12) и др. Печален стих царя Соломона, повествующий о суете сует.

3.2. Древняя Греция

Еще у Гомера в "Илиаде" (7-8 в до н.э.) встречается описание депрессии, когда герой Беллерофонт "по Алейскому полю скитался кругом, одинокий, сердце глодая себе, убегая следов человека".

В своих трудах великий философ и врач Пифагор Самосский (570-500 г. до н.э.) при приступах печали или гнева рекомендовал уйти от людей и, оставшись одному, «переварить» это чувство, добившись успокоения души. Также он был первым в истории приверженцем музыкотерапии, рекомендуя в часы уныния слушать музыку, в частности гимны Гесиода.

Демокрит (460-370 г. до н.э) рекомендовал в моменты грусти созерцать мир и анализировать собственную жизнь. Это позволяет избавиться от страстей, ибо, как он полагал, именно от них и идут все беды.

Сам термин депрессия (от лат. depressio - подавление) появился сравнительно недавно - в XIX веке. На протяжении более чем двух тысяч лет депрессию называли меланхолией. Этот термин впервые введено в обиход великим врачом древности Гиппократом (460-370 г до н.э). Меланхолия, в переводе с греческого, дословно означает melaina chole - черная желчь.

Гиппократ приводил два значения слова «меланхолия». Во-первых - меланхолическим он обозначил один из четырех темпераментов человека, в организме у которого преобладает черная желчь - меланхолики «боятся света и избегают людей, они полны всевозможных опасностей, жалуются на боли в животе, словно их колют тысячами иголок».

Во-вторых - это меланхолия как болезнь:: «Если чувство страха и малодушия продолжаются слишком долго, то это указывает на наступление меланхолии... Страх и печаль, если они долго длятся и не вызваны житейскими причинами, происходят от черной желчи». Он также описал симптомы, характерные для меланхолии - это отвращение к пище, уныние, бессонница, раздражительность и беспокойство. На то, что причину заболевания следует искать в человеческом мозге, догадывались еще предшественники Гиппократа (Пифагор и Алкмеон), но именно Гиппократ впервые записал, что «надо знать, что ... огорчения, печаль, недовольства и жалобы происходят от мозга... От него мы становимся безумными, нас охватывает тревога и страхи либо ночью, либо с наступлением дня».

Аристотель (384-322 г. до н.э.) задал вопрос, который привел спустя две тысячи лет к созданию в рамках lossofsoul.com рубрики «Великие депрессии или великие в депрессии». Вопрос звучал следующим образом «почему люди, блиставшие талантом в области философии, или в управлении государством, или в поэтическом творчестве, или в занятиях искусством - почему все они по-видимому были меланхоликами? Некоторые из них страдали разлитием черной желчи, как, например, среди Героев - Геракл: именно он, как полагали, был такой меланхоличной природы, а древние по его имени, называли священную болезнь Геракловой. Да, несомненно, а многие другие герои, как известно, страдали той же болезнью... А в позднейшее время также Эмпедокл, Сократ и Платон и многие другие замечательные мужи» (Проблемы XXX,I).

Платон (428-348 г. до н.э.) в своих трудах описывал состояние депрессии и мании. Он описывал состояние мании, как заболевание «правильного» неистовства, происходящего от муз - это дает поэтическое вдохновение и говорит о преимуществе носителя этого заболевания перед обычными людьми с их житейской рассудочностью.

3.3. Древний Рим

Но наиболее близко подобрался к сущности меланхолии в своих «Беседах о Тускулапах» Марк Тулий Цицерон (106-43 г. до н.э.) - римский оратор, политик и писатель. В этих строках, написанные более двух тысяч лет назад, настолько точно и ясно описывается состояние депрессии, что многие исследователи полагают - это мог сделать только человек, который сам пережил приступ тяжелой депрессии. Цицерон писал что «страх и скорбь возникают от мыслей о зле. Именно страх есть мысль о великом зле предстоящем, а тоска - о великом зле уже наличном и к тому же свежем, от которого естественно встает такая тоска, что мучающемуся кажется, что он мучается поделом. Эти то волнения, словно некие фурий напускает на нашу жизнь неразумие человеческое». Он подчеркивает, что «всякое умственное расстройство есть бедствие, скорбь же или печаль подобно настоящей пытке». Если страх вызывает подавленность, то скорбь кроет в себе «изнурение, маразм, мучение, сокрушение, искажение и, наконец, разрушение, разгрызение, уничтожение, уничтожение совсем ума». Он приводит мнение греческого философа Хризиппиуса, называвшем депрессию как бы «растлением самого человека». Цицерон упоминает, что в его время уже многие авторы писали о депрессии, в том числе Гомер, говоривший, что в меланхолии часто ищут уединения. О лечении этого состояния он пишет, что «тело поддается лечению, для души лекарств не имеется». 

Цицерон о том, что часто собственными силами невозможно выйти из глубокой депрессии: «Это не в нашей власти заглушить в себе то, что вообразили злом, затаить или забыть таковое. Оно грызет, пугает, колет, жжет, не дает дышать, а ты приказываешь забыть?» Он упоминает, что лучшим лекарством с древних времен является время. Вместе с тем нельзя полагаться только на время: «не устранив ее полностью нельзя избавиться от этого бедствия». Так же он сделал замечает, что «самое важное при утешении - удалить от скорбящего представление, будто бы скорбя он выполняет справедливый и надлежащий долг». Наилучшим средством излечения от меланхолии Цицерон считал беседы с страдающим, т.е. выражаясь современным языком, он одним из первых предложил использовать психотерапевтические беседы для выхода из депрессии. И конечно же Цицерон говорит о самом главном, о надежде, что человеком «будет выдержано самое острое страдание, если, хотя бы издали, ему видится надежда на что-то доброе».

В отличии от Саула, который страдал от необъяснимых приступов тоски, что современная медицина характеризовала бы как эндогенную депрессию, характерен депрессивный эпизод, описанный Плутархом (46-120 г.н.э), который можно было охарактеризовать как психогенную депрессию. Юный царевич Антиох страдал от сильной депрессии, испытывая давящее чувство вины, отказывается от пищи и угасает прямо на глазах. Придворный врач Эразистат заподозрил, что причина меланхолии - тайная любовь. Он положил руку на сердце юноши, в то время как все женщины, жившие во дворце, по очереди подходили к нему. Когда порог переступила молодая мачеха царевича - прекрасная Стратоника - сердце юноши забилось, он задрожал, на лице выступили капли пота. Эразистат сообщает причину болезни отцу, и тот готов отдать жену и половину царства, лишь бы избавить сыны от черной меланхолии, которая вот-вот сведет его в могилу. Эта история послужила темой для картин известных итальянских художников Паоло Веронезе и Берретини. 

Авл Корнелий Цельс, живший в Риме в 1 веке н.э. во времена Тиберия не был врачом, но он составил потомкам огромную энциклопедию по всем областям знаний древних римлян, из которых только медицина занимает 8 томов. «Меланхолия определяется как безумие, которое овладевает человеком на долгое время, начинается почти без лихорадки, а потом дает легкие припадки последней. Эта болезнь состоит из печали, которая по видимому причиняется разлитием черной желчи.

Римский врач Асклепиад(128-56 до н.э) советовал лечить меланхолию теплыми ваннами, смачиванием головы холодной водой, слабительным, массажем, умеренной гимнастикой, воздержанием от жирного мяса и вина, предостерегая оставлять человека в меланхолии в полном одиночестве и, когда наступят улучшения, советовал отправиться в путешествие.

Аретей Каппадокийский (вторая половина 2 века н.э.) в своих трактатах соглашался с древними, что «черная желчь, заливая диафрагму, проникая в желудок, и вызывая там тяжесть и вздутие, расстройство психической деятельности дает таким образом меланхолию. Но помимо этого она может возникнуть и чисто психическим путем: какое-нибудь угнетающее представление, печальная мысль вызывает совершенно аналогичное расстройство». Он так и определяет меланхолию: «Угнетенное состояние души, сосредоточившееся на какой-либо мысли». Сама по себе печальная идея может возникнуть как без каких-либо внешних причин, как может быть следствием какого-либо события. По его мнению длительная затяжная меланхолия приводит к равнодушию, полному отупению человека, который утрачивает способность правильно оценивать обстановку.

3.4. Средние века

Великий врач Востока Авиценна (980-1037 г.) писал, что «меланхолия - есть уклонение мнений от естественного пути в сторону расстройства, страха и порчи. Меланхолия определяется по чрезмерной задумчивости, постоянные наваждения, взгляд неизменно устремленный на что-нибудь одно или в землю». На это также указывает грустное выражение лица, бессонница и задумчивость. 

В 11 веке Константин Африканский написал трактат «О меланхолии», в котором скомпилировал данные из арабских и римских источников. Он определяет меланхолию как состояние, при котором человек верит в наступление лишь неблагоприятных событий. Причина болезни в том, что пары черной желчи поднимаются к мозгу, затемняя сознание. Такая наклонность формируется не у всех, а лишь лиц, имеющим к этому особую предрасположенность. 

У Энагрия Понтиака(346-399 г.), Иоанна Кассиана (360-435 г.) описана чистая, беспричинная меланхолия отшельников, селившихся в пустынных местах. Она одолевает этих одиноких людей в полдень, потому то называется «бесом полуденным». Она составляет основной симптом acedia (вялость, лень), которая в средние века была синонимом старого понятия «меланхолия». Монах, находящийся во власти acedia, испытывает непреодолимое желание покинуть келью и искать исцеление где-то в другом месте. Он исступленно оглядывается, надеясь увидеть кого-то, кто идет навестить его. В своем тоскливом беспокойстве он находится под угрозой впасть в состоянии апатии или, наоборот, пуститься в неистовое бегство. Acedia, являвшаяся для отшельников «повальной напастью, которая наводит порчу в полдень», обычно связывалась с 90 псалмом. Она парализовала способность к концентрации внимания и молитве. Энагрий Понтиак говорил своим собратьям, что не следует поддаваться меланхолии и покидать своих мест.