Сравнительная оценка требований к воде очищенной и к воде для инъекций отечественных и зарубежных фармакопейных статей

Согласно ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций» конечной стадией получения воды для инъекций должна быть дистилляция или обратный осмос. Она должна выдерживать испытания, приведенные в ФС 42-2619-97 «Вода очищенная», быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.

В EP 6-ого изд. 2007 г. требования к воде для инъекций представлены в ФС 0169 «Вода для инъекций» воду для инъекций разрешено получать из воды, соответствующей требованиям на воду питьевую, или из воды очищенной только методом дистилляции в установках, в которых части, контактирующие с водой, выполнены из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла, и устроены таким образом, чтобы избежать уноса капель. Она должна соответствовать требованиям, приведенным в ФС 0008 «Вода очищенная», и иметь дополнительные требования по УЭ, микробиологической чистоте и содержанию БЭ.

Требования BP 2009 г., предъявляемые к воде для инъекций, соответствуют требованиям EP.

В JP 15-ого изд. 2006 г. требования к воде для инъекций изложены в фармакопейной статье раздела Официальных монографий /Вода («Official Monographs).

Согласно JP вода для инъекций может быть получена путем дистилляции воды очищенной или воды, соответствующей требованиям ФС «Вода» («Water»), или с помощью метода обратного осмоса в комбинации с ультрафильтрацией из воды очищенной. В случае если вода для инъекций получена комбинацией методов обратного осмоса и ультрафильтрации, обязательным требованием является обеспечение условий, препятствующих проникновению микроорганизмов в получаемый пермеат через мембраны.

Вода для инъекций должна соответствовать требованиям на воду очищенную и дополнительному требованию по содержанию БЭ. Для воды для инъекций, полученной с помощью метода обратного осмоса в комбинации с ультрафильтрацией определяют содержание общего органического углерода, дополнительные требования по содержанию хлоридов, аммония, кислотности и щелочности.

Согласно USP 30-ого изд. 2007 г. методами получения воды для инъекций, являются дистилляция или метод, эквивалентный или превосходящий дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов, из воды, соответствующей Национальным требованиям к качеству питьевой воды Агентства США по охране окружающей среды или требованиям к питьевой воде Евросоюза, Японии или Руководства ВОЗ по качеству питьевой воды. Требования к качеству воды для инъекций по USP 30-ого изд. 2007 аналогичны требованиям на воду очищенную за исключением дополнительного требования по содержанию БЭ и более строгих требований по микробиологической чистоте. Требование по микробиологической чистоте - не более 10 КОЕ/100 мл, приведенное в ОФС «Вода для фармацевтических целей» (General information/<1231> Water for pharmaceutical purposes), носит рекомендательный характер и является уровнем корректирующих действий.[21]

Таб.3 Требования к воде для инъекций.

6. Хранение и распределение воды для фармацевтических целей

Учитывая современный уровень развития технологии и доступность стандартных установок, вопрос получения воды, соответствующей фармакопейным стандартам, является вполне решаемым.

Как показала практика, гораздо сложнее удержать качество воды в системе распределения и подать на точки потребления воду, которая гарантированно будет соответствовать требованиям фармакопейных статей, а также иметь нужную температуру. Опыт инспекции и валидации показывает, что основные претензии предъявляются именно к системам распределения.

В первую очередь, выше изложенное касается воды для инъекций. Она хранится при высоких температурах, а потребляется при низких, вследствие чего ее распределение представляет собой сложную гидро- и термодинамическую систему, в которой, согласно принципам GMP, необходимо обеспечить выдерживание всех критических параметров процесса. При хранении очищенной воды происходит повторное ее загрязнение ионами, органическими примесями, микроорганизмами и др. Хранясь в резервуаре, вода постепенно загрязняется веществами, выделяемыми самим резервуаром, на стенках емкости образуется бактериальная пленка, в воде растворяется углекислый газ и другие вещества из воздуха. Для этого используются резервуары, сконструированные из материала с минимальным экстрагированием ионов. В конструкции резервуара также необходимо предусмотреть возможность снижения роста бактерий.[10]

Для анализа содержания органических примесей на следовом уровне часто использовалась высокоэффективная жидкостная хроматография. Было обнаружено превышение содержания органических примесей в сверхчистой воде после одного часа хранения ее в пластиковых сосудах. Аналогичный результат был получен и для стеклянной посуды. Посторонние примеси, содержащиеся в конструкции резервуара, снижали качество запасенной воды и вызывали изменение потенциала поверхности.

Качество воды анализировалось в лабораториях Франции, Японии и США при различных условиях хранения очищенной воды. Было исследовано влияние всех материалов, контактирующих с водой, на качество запасенной воды и воздействие ультрафиолетового облучения на рост бактерий в резервуарах. Было выявлено, что применяемые в резервуарах пластиковые материалы обычно содержат различные добавки, такие как антиоксиданты, стабилизаторы, пластификаторы, лубриканты, красители и модификаторы, которые вносят повторные загрязнения в очищенную воду.

Системы хранения и распределения воды очищенной и воды для инъекций представляют собой циркуляционный контур, в который включена емкость для хранения. Все поверхности, находящиеся в контакте с водой, должны быть выполнены из материалов, допущенных к контакту с жидкими лекарственными препаратами с соответствующей степенью обработки. Скорость движения воды по трубопроводам должна обеспечивать турбулентность потока. В системах не должно быть застойных зон, способных стать местом концентрации биопленки.

Главными параметрами, по которым можно оценить качество резервуара, являются материал, из которого изготовлен резервуар, его геометрия и структура поверхности.[6]

Объем бака для хранения выбирается на основании сетевого графика потребления, при этом учитываются предельные параметры оборачиваемости воды в баке. Для сообщения с окружающей средой на баке устанавливается стерильный фильтр. Иногда дополнительно устанавливается адсорбер, поглощающий углекислоту. Необходимо принять меры для защиты бака от избыточного давления и вакуума, а также надежно защитить насос от сухого хода. Кроме того, в любой системе хранения и распределения воды, будь она холодной или горячей, необходимо обеспечить термостатирование.

В качестве материала трубопровода предпочтительно использовать нержавеющую сталь AISI 316L, однако иногда допускается применение пластиковых трубопроводов из PVDF (поливинилиденфторида).

Обеззараживание системы ни в коем случае нельзя рассматривать как плановую процедуру. Эти мероприятия проводятся только в случае возникновения внештатных ситуаций, влекущих угрозу для качества воды. Обеззараживание системы означает вмешательство, ведущее к прерыванию производственного процесса. В плане поддержания стабильного качества воды очень эффективны профилактические меры, такие как горячее хранение воды и обработка озоном.

С течением времени на внутренней поверхности резервуара и тяжелым последствием нарушения санитарного равновесия в системе распределения и хранения воды является образование биопленки. Биопленка представляет собой совокупность микроорганизмов, находящихся в мало питательной среде в особом состоянии, в котором они очень устойчивы к действию химикатов. Микроорганизмы в биопленке стойки к действию многих стерилизующих факторов.

Уничтожение биопленки химическими средствами, как правило, малоэффективно. Практика показала, что регулярное применение озона или горячей воды ведет к значительному снижению роста микроорганизмов в системах водоподготовки.

Несмотря на запланированную стадию дезинфекции, в системе распределения воды обязательно следует устанавливать теплообменник: при «горячем» распределении это дает возможность выравнивать колебания температуры, а при «холодном» - удалять тепло, поступающее от насоса и окружающей среды. В обоих случаях снижается опасность образования биопленки.[22] В настоящее время используются резервуары емкостью 30, 60 и 100 л, обладающие следующими характеристиками:

1. Материал резервуара - высокоплотный полиэтилен, светонепроницаемый материал с предельно низким экстрагированием ионов. Светонепроницаемость позволяет существенно снизить рост бактериальной пленки на стенках резервуара.

2. Форма резервуара. Резервуар сконструирован в форме цилиндра с коническим дном, что обеспечивает полную разгрузку резервуара от воды в случае регулярного обслуживания (чистки). Резервуар не имеет острых углов и застойных зон, что позволяет снизить риск роста бактерий. Наполнение резервуара происходит снизу, это предотвращает образование воздушных пузырьков, т.е. загрязнение воды углекислым газом, азотом и кислородом воздуха.

3. Защита от бактерий из воздуха. Вентиляционные отверстия резервуаров защищены специальным трехслойным вентфильтром, не позволяющим проникнуть в воду углекислому газу, бактериям, частицам пыли из воздуха и органическим соединениям.

3. Защита от бактерий в воде. Устройство аварийного перелива в случае переполнения резервуара позволяет направить часть воды в канализацию, при этом вода в обратную сторону не проникает благодаря специальному затвору.

5. Дополнительно резервуар может быть оборудован модулем санитизационной обработки, который представляет собой ультрафиолетовую лампу (длина волны 254 нм) с электронным управлением и жидкокристаллическим монитором для дополнительной защиты от бактерий.[7]

Хранение и распределение воды очищенной, воды сверхочищенной и воды для инъекций зачастую отличается выбором температурного режима. Системы воды очищенной и сверхочищенной работают, в большинстве случаев, в холодной режиме, а системы воды для инъекций - всегда в горячем режиме. Горячее хранение воды для инъекций отвечает требованиям FDA и нормам GMP.

7. Разработка ФС «Вода очищенная» и «Вода для инъекций» для ГФ XII

Требования к качеству воды для фармацевтических целей изменились по ряду причин: методы оценки качества воды стали устаревшими, полуколичественными; одни методы определяют одни и те же или взаимосвязанные показатели; другие - не обладали достаточной чувствительностью; методы не позволяли постоянно контролировать процесс получения и текущее качество воды; отсутствие автоматизации методов, длительное время проведения анализа и соответственно задержка в получении результатов. В связи с этим возникает проблема повышения качества воды.[8]

Сравнительный анализ требований отечественной и зарубежных фармакопеи свидетельствует о необходимости ужесточения требований к производству, качеству, хранению и распределению воды для фармацевтического использования. Решение этой проблемы возможно, если условия получения воды необходимого качества (т.е. технологический процесс) будут максимально приближены к требованиям Правил GMP. Официальные требования к воде для фармацевтического использования содержатся в различных фармакопеях с указанием допустимых пределов отдельных примесей. На основании экспертизы монографий Европейской, Британской, Американской фармакопей, ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» и ФС 42 2620-97 «Вода для инъекций», а также разработанной ранее общей фармакопейной статьи «Электропроводность» в подготовленные стандарты качества на воду очищенную и воду для инъекций введен новый показатель качества «Удельная электропроводность». Определение последнего должно проводиться как в потоке, так и в стационарных условиях с помощью сертифицированного оборудования - кондуктометров, внесенных в Государственный реестр средств измерений. По аналогии с требованиями зарубежных фармакопей, наряду с определением рН воды, введен показатель «Кислотность или щелочность». Методики испытаний на допустимые пределы примесей хлорид-, сульфат-, кальций-аммоний-, нитрат- и нитрит-ионов, а также ионов тяжелых металлов основаны на традиционном использовании пределов чувствительности реакций.[9]

При разработке проектов фармакопейных статей на воду очищенную и воду для инъекций для включения в ГФ XII учтены требования, предъявляемые на современном этапе к качеству воды очищенной и воды для инъекций ведущими зарубежными фармакопеями, а также сохранены национальные требования.

Заключение

Сравнительный анализ требований отечественной и зарубежных фармакопеи свидетельствует о необходимости ужесточения требований к производству, качеству, хранению и распределению воды для фармацевтического использования. Решение этой проблемы возможно, если условия получения воды необходимого качества, т.е. технологический процесс будут максимально приближены к требованиям Правил GMP.

Официальные требования к воде для фармацевтического использования содержатся в различных, фармакопеях с указанием допустимых пределов отдельных примесей.

Большой проблемой на сегодняшний день остается разноголосица в нормативных требованиях к воде, используемой в фармацевтическом производстве. В более чем 130 странах действует Американская фармакопея, на сегодняшний день это USP 31, вышедшая 1 мая 2008г. Европейская фармакопея, 6-е издание которой вышло в 2007г., имеет несколько принципиальных отличий от USP. Существуют также и ряд других стандартов, например, Фармакопеи Японии, Индии, Китая и др. В России действуют Фармакопейные статьи ФС 42 2619-97 «Вода очищенная» и ФС 42 2620-97 «Вода для инъекций», которые имеют ряд общепризнанных недостатков, поэтому большинство отечественных фармпроизводителей, которые ориентируются на требования GMP, контролируют воду также на соответствие Европейской Фармакопее.

Всем хорошо известны два основных типа воды для фармацевтического использования - вода очищенная и вода для инъекций. Основным отличием является апирогенность воды для инъекций. В международных стандартах, кроме того, требования по концентрации микроорганизмов в 1000 раз жестче для воды для инъекций, относительно воды очищенной. Согласно нашим нормам на сегодняшний день требования по содержанию микроорганизмов одинаковы для воды очищенной и воды для инъекций, впрочем, такие же требования у нас и для питьевой воды - 100 КОЕ/мл. Остаточное содержание примесей в международных требованиях характеризуется электропроводностью, в наших - сухим остатком. Причем при сухом остатке 10 мг/мл, что является критерием наших фармацевтических статей, содержание примесей может быть намного больше, чем при электропроводности воды 4,3 мкСм/см (критерий для воды очищенной в Европейской фармакопее) и тем более 1,1 мкСм/см (критерий для инъекционной воды). Аргумент о неготовности материально-технической базы наших предприятий иметь в своем арсенале «дорогостоящие» приборы для контроля электропроводности воды в наши дни звучит просто смешно. Даже приборы для он-лайн контроля общего органического углерода в воде стали уже намного более доступными, чем 5-10 лет назад.[10]

Вода в фармацевтическом производстве является одним из ключевых элементов системы обеспечения качества конечной продукции и используется на разных стадиях технологического процесса и для разных целей. Поскольку от качества используемой воды в итоге зависит и качество конечного продукта, для отечественного фармацевтического производства будет целесообразным пересмотреть нормативную документацию по получению, хранению и распределению вод для фармацевтических целей и максимально приблизить требования к качеству воды к требованиям ведущих фармакопей мира (USP, EP) и требованиям правил GMP. В связи с этим в настоящее время ведется разработка ФС «Вода очищенная» и «Вода для инъекций» для ГФ XII.

Список литературы

1. Государственная фармакопея Российской Федерации / М-во здравоохранения и социал. развития Рос. Федерации [и др.] - М. : Науч. центр экспертизы средств мед. применения, - Ч. 1 .- 12-е изд., 2007. - 696с.

2. Фармакопея США. Национальный формуляр = The United States pharmacopoeia : USP 30. The national formulary : NF 25 : [сборник стандартов], 2007.

3. Фармакопейная статья ФС 42 2619-97 «Вода очищенная».

4. Фармакопейная статья ФС 42 2620-97 «Водя для инъекций».

5. Закотей М.В. Качество воды - один из важных факторов успешной работы фармацевтического предприятия. // Провизор. - 2004г. -№5 - 13-14с.

6. Яловега В. Условия хранения воды очищенной // Ремедиум. - 2005.-№11.- 62-64с.

7. ХарченкоА. Современная технология получения и хранения воды очищенной // Ремедиум. - 2008.- №7. - 45-48 с.

8. Пятигорская Н.В. Вода для инъекций // Фармация.- 2010. - №5. - 3-7 с.

9. Самылина И.А. Вода очищенная // Фармация.-2010. - № 2. - 3-6 с.

10. Мовсесов С.Р. Что нового в фармацевтической водоподготовке? Новая антикризисная линейка оборудования // Чистые помещения и технологические среды. - 2009. - №3-4. - 78-85 с.

11. Валевко А., Приходько А.Е. Контроль качества воды для фармацевтических целей // ЭКВАТЭК-2002. Вода: экология и технология: Тез. докл. 5-ого междунар. конгр. - М., 2002. - 619с.

12. Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use // The European Agency for the Evaluation of Medical Products. - 2001.

13. Мовсесов С.Р. Вопросы обеспечения водой фармацевтических предприятий // Чистые помещения и технологические среды. - 2004. - №4. - 13-16с.

14. European Pharmacopoeia 6.0. Edition - Европейская фармакопея 6-ое изд-ие.

15. Japanese Pharmacopoeia XV - Японская фармакопея 15 изд-ие.

16. Приходько А. Е., Пантелеев А.А. Предварительная подготовка и получение воды очищенной // Производство лекарств по GMP. - М.: Издательский дом «Медицинский бизнес», 2005. - 116-123с.

17. Методические рекомендации МУ 78-113. Медицинские иммунобиологические препараты. Приготовление воды очищенной и воды для инъекций. Утверждено Департаментом санэпиднадзора Минздрава России 22 мая 1998г.

18. Вирц П., Файгенвинтер Э., Штарк К. Ультрафильтрация, как метод производства апирогенной воды // Чистые помещения и технологические среды. - 2005. - № 4. - 36-39 с.

19. http://prom-water.ru

20. http://kata-log.ru

21. Приходько А. Е. Современные требования к качеству воды для фармацевтических целей // Чистые помещения и технологические среды. - 2005. - №4. - 21-27 с.

22. Цендер М. Хранение и распределение воды для фармацевтических целей - холодная или горячая система? // Чистые помещения и технологические среды. - 2005. - №3. - 26-28 с.

Размещено на Allbest.ru