Зміни властивостей мієлінової оболонки за умов ішемічного ушкодження

Використання BrdU-реєстрації дозволило відстежити реакцію проліферуючих клітин протягом одного тижня після реперфузії, щоб визначити, диференціюються вони в GFP(+)-олігодендроцити, чи ні. Вчені знайшли численні BrdU-клітини в тій же області ішемічного ураження білої речовини, де були знайдені регіони збільшених популяцій GFP(+)-олігодендроцитів [50].

З багатьох GFP(+)-олігодендроцитів менше 5% були BrdU-позитивних. Крім того, спільна локалізація з маркером олігодендроцитів, CC-1, показала, що тільки 11% олігодендроцитів, що знайдені в ішемізованій зоні білої речовини, мічені BrdU. Враховуючи ці дані, то малоймовірно, що молоді проліферуючі клітини відповідають повною мірою за відновлення зрілих олігодендроцитів. Можливо, що дані професора МайАйвер недооцінюють кількість GFP(+)-олігодендроцитів, отриманих з популяцій проліферуючих клітин. Тим не менш, СС-1(+)-олігодендроціти BrdU було виявлено протягом одного тижня після травми спинного мозку з використанням аналогічного режиму дозування. Навіть одного імпульсу BrdU, враховуючи 24 годин після травматизації спинного мозку, було достатньо, щоб відстежувати новостворені олігодендроцити через тиждень [50, 53].

В даний час широко визнається, що дорослі OPCs несуть відповідальність за ремієлінізацію аксонів після ішемічного ушкодження. У моделях демієлінізації було добре показано, що OPCs реагують на втрату олігодендроцитів проліферацією і диференціацією в мієілноутворюючі олигодендроцити. Наприклад, в спинномозкових моделях контузії втрата олігодендроцитів спостерігалася одночасно з підвищенням експресії NG2 і проліферації клітин в ранні терміни після травми, і йшла за рахунок збільшення олігодендроцитів протягом декількох тижнів після травми. У цих дослідженнях, заміна олігодендроцитів чітко простежувалася в сірих і білих областях мозку, що межують з ішемізованою ділянкою, і була пов'язана з функціональним відновленням. Крім того, в моделі демієлінізації, ретровірусні маркування ендогенно проліферуючих клітин показали, що NG2 (+)-попередники сприяли ремієлінізації. Мало уваги приділялося відповіді NG2(+)-клітин-попередників і заміні ними олігодендроцитів після ішемічного ушкодження в мозку дорослого організму, а існуючі дослідження були в основному обмежені розглядом клітинних змін в сірій речовині, де мієлінізація є мінімальною порівняно з білою речовиною. Тим не менше, ці дослідження показали, що залежність часового збільшення NG2-імунореактивності збігається з відновленням олігодендроцитів і мієліну в прилеглих до ішемії зонах мозку на 1-2 тижні реперфузії. У ядрі ішемії, однак, спостерігалася уповільнена втрата NG2 + OPCs, олігодендроцитів і мієліну [50].

Дослідники виявили збільшення NG2-імунореактивності всієї ішемізованої білої речовини, яке зберігалося на 1 тиждень реперфузії. В 48 годин після реперфузії, NG2(+)-клітини виявлялися гіпертрофічними, з високим ступенем мітотичної активності, однак зміненою морфологією. Через 1 тиждень після реперфузії, NG2 клітини відновлювали нормальну морфологію та індукували відновлення GFP(+)-олігодендроцитів. Враховуючи ці дані, цілком імовірно, що більшість відновлених GFP(+)-клітин, розглянутих у даному дослідженні, були отримані не від OPCs, які були інфіковані LV-MBP-EGFP [50].

У моделях травми спинного мозку і демієлінізації, джерела заміни клітин і визначальних чинників проліферації і диференціювання можуть відрізнятися від аналогічних у білій речовині головного мозку. Наприклад, в головному мозку субвентрикулярна зона (SVZ) є локальним джерелом активно проліферуючих клітин нервової ситеми. [55, 56]

Нервові стовбурові клітини в SVZ реагують на ішемічне пошкодження за рахунок збільшення швидкості проліферації і зменшення довжини клітинного циклу. Крім того, МайАйвер виявила збільшення числа BrdU-клітин в SVZ в мозку інтактних тварин, у порівнянні з Sham-контрольними тваринами. Оскільки існує багато доказів того, що клітини субвентрикулярної зони сприяють нейрогенезу в прилеглих до ішемії областях кори шляхом міграції через мозолисте тіло, цілком можливо, що деякі з BrdU-клітин, які вчені знайшли в ішемізованій зоні білої речовини, були нейрогенними [56].

Клітини мікроглії також знайдені у межах цієї зони та смугастому тілі і може грати допоміжну роль в нейрогенезі. Хоча команда МакАйвер неуважно вивчила поширення мікроглії при ішемічному ураженні білої речовини, проте у дослідників спостерігалося збільшення імунореактивності для маркеру мікроглії, Iba-1. Ємність SVZ-клітин, отриманих для генерації олігодендроцитів, продемонстрована в демієлінізуючих ураженнях мозолистого тіла [55].

Відновлення функції білої речовини зазвичай відбувається у випадках з людським інсультом, а в тваринних моделях інсульту він пов'язаний з проростанням аксонів. Це буде дуже корисно при з'ясуванні ендогенних шляхів, що ведуть до відновлення олігодендроцитів після ішемічної демієлінізації, так як ці механізми можуть також сприяти відновленню функцій білої речовини після інсульту [50].

Команда МакАйвер та інші дослідники наводять докази, що підтверджують здатність до регенерації білої речовини, яке залежить від кількості відновлених клітин і збереження процесів мієліногенезу. Лентівірусні вектори не тільки підвищують візуалізацію морфологічних змін олігодендроцитів у відповідь на пошкодження, а й забезпечують ефективний метод для оцінки потенційних захисних ефектів нової трансгенної експресії. Це може бути корисним підходом для діагностики багатьох захворювань, при яких активація процесів ремієлінізації ушкоджених після травми ділянок мозку є терапевтичною метою.

мозок мієлін ішемія олігодендроцит

Висновки

На основі розглянутого у роботі літературного огляду можна зробити наступні висновки:

1) Мієлінові мембрани - обов'язкова складова нервової тканини, ключовою функцією яких є інтеграція передачі нервового збудження. Обмін білково-ліпідних компонентів мієліну постійно змінюється протягом онтогенезу.

2) Структура мієлінової оболонки може порушуватися за умов різних патологічних станів нервової системи або всього організму в цілому. При руйнуванні мієлінової оболонки відбувається накопичення у тканинах мозку основного білка мієліну (ОБМ). Між концентрацією ОБМ і ступенем деструкції (дезагрегації) мієліну існує пряма залежність.

4) За умов ішемічного ураження білої речовини мозку спостерігаюється суттєві зміни властивостей мієлінової оболонки. HIF-1б у високих концентраціях може блокувати життєдіяльність олігодендроглії, що, у свою чергу, припиняє мієліногенез. Специфічні пептидази та сфінгомієлінази в цих умовах руйнують мієліновий каркас, тим самим порушуючи проведення нервового імпульсу.

5) Деякі нейротропні препарати (енцефабол, пікрозид, б-кетоглутарат тощо) позитивно впливають на відновлення олігодендроглії, модулюючи мієліногенез (мієлінізацію).

6) Використання вірусних векторів, зокрема, лентівірусних рекомбінантів, дозволяє підвищити візуалізацію морфологічних змін олігодендроцитів у відповідь на ішемічне ушкодження, і забезпечити ефективний метод для діагностики нейродегенеративних захворювань нервової системи, наприклад, ішемічного інсульту.

Список бібліографічних посилань

1. Virchow, R. Ьber das ausgebreitete Vorkommen einer dem Nervenmark analogen Substanz in den tierischen Geweben / R. Virchow // Virchows Arch. Pathol. Anat. - № 6. - Р. 562-572.

2. Основной белок миелина. Строение, свойства, функции, роль в диагностике демиелинизирующих заболеваний / В.П. Чехонин, О.И. Гурина, Т. Б. Дмитриева и др. // Вопросы медицинской химии. - 2000. - N 6. - С. 549-563.

3. Boggs, J.M. Myelin basic protein: a multifunctional protein / J.M. Boggs // Cell Mol. Life Sci.- 2006. - Vol. 63. - N 17. - Р. 1945-1961.

4. Arroyo, E.J. On the molecular architecture of myelinated fibers / E.J. Arroyo, S. S. Scherer // Histochem. Cell Biol. - 2000. - Vol. 113. - N 1. - Р. 1-18.

5. Baumann, N. Biology of oligodendrocyte and myelin in the mammalian central nervous system / N. Baumann, D. Pham-Dinh // Physiol Rev.- 2001. - Vol. 81. - N 2. - Р. 871-927.

6. Myelin basic protein-diverse conformational states of an intrinsically unstructured protein and its roles in myelin assembly and multiple sclerosis / G. Harauz, N. Ishiyama, C.M. Hill [et al.] // Micron. - 2004. - Vol. 35. - N 7. - Р. 503-542.

7. Givogri, M.I. New insights on the biology of myelin basic protein gene: the neural-immune connection / M.I. Givogri, E.R. Bongarzone, A.T. Campagnoni // J. Neurosci. Res.- 2000. - Vol. 59. - N 2. - Р. 153-159.

8. Характеристика генів зі зниженою експресією в гліомах людини - потенційних пухлиносупресорних генів / В. В. Дмитренко, О. І. Бойко, К. О. Шостак та ін. // Біополімери і клітина. - 2007. - 23, № 4. - С. 347-362.

9. Protein tyrosine phosphatase receptor type z negatively regulates oligodendrocyte differentiation and myelination / К. Kuboyama, А. Fujikawa, М. Masumura [et al.] // PLoS One.- 2012. - Vol. 7. - N 11. - Р. 1-11.

10. Wunderlich, M.T. Release of neurobiochemical markers of brain damage is related to the neurovascular status on admission and the site of arterial occlusion in acute ischemic stroke / M.T. Wunderlich, C.W. Wallesch, M. Goertler // J. Neurol. Sci. - 2004. - Vol. 227. - N 1. - Р. 49-53.

11. Protein S-100B, neuron-specific enolase (NSE), myelin basic protein (MBP) and glial fibrillary acidic protein (GFAP) in cerebrospinal fluid (CSF) and blood of neurological patients / K.J. Lamers, P. Vos, М. М. Verbeek [et al.] // Brain Res. Bull. - 2003. - Vol. 61. - N 3. - Р. 261-264.

12. Bedell, M.A. Good genes in bad neighbourhoods / M.A. Bedell, N.A. Jenkins, N.G. Copeland // Nat. Genet. - 1996. - Vol. 12. - N 3. - Р. 229-232.

13. Cerebral white matter injury and damage to myelin sheath following whole-brain ischemia / Y. Chen, Q. Yi, G. Liu [et al.] // Brain Res.- 2013. - N 1495. - Р. 11-17.

14. Planas A.M. Signalling pathways mediating inflammatory responses in brain ischaemia/ A.M. Planas, R. Gorina, A. Chamorro //Biochem. Soc. Trans. - 2006.- №34.- Р.1267-1270.

15. Гусев Л.И. Квантовая терапия в кардиологии и ангиологии. Методическое пособие для врачей [Текст] / Л.И. Гусев, Т.Ю. Барскова. - М.: ЗАО «МИЛТА-ПКП ГИТ», 2006. - Рус. - 31с.

16. Гусев Е.И. Клинические рекомендации. Неврология и нейрохирургия [Текст] / Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, А.Б. Гехт. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 510 с.

17. Румянцева С.А. Энцефабол в терапии больных с энцефалопатиями различного генеза. Інтернет-ресурс: http://www.rmj.ru/.

18. Cerebral ischemia or intrauterine inflammation promotes differentiation of oligodendroglial precursors in preterm ovine fetuses: possible cellular basis for white matter injury / R. Kitanishi, Т. Matsuda, S. Watanabe [et al.] // Tohoku J. Exp. Med. - 2014. - Vol. 234. - № 4. - Р. 299-307.

19. Fern, R.F. White matter injury: Ischemic and nonischemic / R.F. Fern, С. Matute, Р.К. Stys // Glia. - 2014. - Vol. 62. - № 11. - Р. 1780-1789.

20. MicroRNAs participate in the murine oligodendroglial response to perinatal hypoxia-ischemia / D. Birch, В.С. Britt, S.C. Dukes [et al.] // Pediatr. Res. - 2014. - Vol. 76. - № 4. - Р. 334-340.

21. Oligodendrocyte pathophysiology and treatment strategies in cerebralischemia / G. Mifsud, С. Zammit,R. Muscat [et al.] // CNS Neurosci Ther. - 2014. - Vol. 20. - № 7. - Р. 603-612.

22. Neuroprotective effects of neuregulin-1 Я on oligodendrocyte type 2 astrocyte progenitors following oxygen and glucose deprivation / Z. Linying, W. Wei, - W. Minxia [et al.] // Pediatr. Neurol. - 2014. - Vol. 50. - № 4. - Р. 357-362.

23. Oligodendrocytedegenerationandrecoveryafterfocalcerebral ischemia / S.R. McIver, M. Muccigrosso, E.R. Gonzales [et al.] // Neuroscience. - 2010. - Vol. 169. - № 3. - Р. 1364-1375.

Размещено на Allbest.ru