Інтенсивна терапія та хірургічна корекція асептичного та інфікованого панкреонекрозу

11,1±0,9**

CD20+, %

I

II

III

16,3±3,2

8,3±3,1

4,5±2,1

21,1±1,1**

13,1±1,4*

8,3±1,4*

IgA, г/л

I

II

III

1,90±0,39

2,31±0,32

1,98±0,32

2,42±0,32

1,89±0,46

2,43±0,23*

Ig M, г/л

I

II

III

1,27±0,33

0,86±0,33

0,76±0,26

0,95±0,34

0,91±0,33

0,89±0,34

Ig G, г/л

I

II

III

13,10±3,50 10,60±4,90

7,31±1,72

10,11±3,40

9,51±3,23

9,07±3,41

ЦИК, у.е.

I

II

III

90,1±6,0

137,4±9,8

77,1±7,8

98,1±4,1

102,1±5,9**

125,4±9,6**

НСТ-тест cп.,

у. е.

I

II

III

137,5±4,0

92,5±4,1

78,0±4,4

124,6±8,4

113,4±5,1**

99,1±6,7**

НСТ-тест cт., у. е.

I

II

III

157,5±11,6

129,8±7,1

93,8±10,3

199,6±8,1**

178,3±9,8**

112,4±11,2

Примітки:

* p<0,01-0,05у порівнянні з початковим значенням;

** p<0,01-0,05 у порівнянні з контролем.

Після проведення ПФ спостерігалось підвищення фагоцитарних реакцій, які проявлялись підсиленням метаболічної активності нейтрофілів у хворих І та ІІ групах та збільшенням показників спонтанної активності нейтрофілів у хворих ІІ та ІІІ основних груп.

Після завершення програмованого ПФ спостерігалось зростання клітин - натуральних кілерів, що характеризувало підвищення загальної кілерної активності організму. Такий показник не був зареєстрований у контрольній групі.

Необхідно відзначити, що тільки в групах хворих із використанням в комплексі інтенсивного лікування ПФ та імуноорієнтованої терапії реєстрували зростання концентрації клітин хелперів/індукторів у поєднанні з динамікою відновлення стабільності імуно-регуляторного індексу, а також збільшення В-лімфоцитів.

Таким чином, дослідженням виявлено, що використання ПФ має чіткий лабораторний та клінічний ефект (за умови призначення його за показами). Він був зумовлений елімінацією циркулюючих в крові токсинів незалежно від їх молекулярної маси; виникненням градієнту концентрації, який дозволяв мігрувати тканинним токсинам в кров; елімінацією прозапальних цитокінів відповідальних за феномен "медіаторної" відповіді та ендотоксинового шоку.

Одержані позитивні показники імунологічних досліджень вказували на високі імуномодулюючі властивості запропонованого методу. Однак, ефективність дії імунної системи, насамперед, залежала від роботи функцій життєвоважливих органів і систем, а саме серцево-судинної та мікроциркуляторної.

З метою аналізу ефективності використання внутрішьноартеріальної інтенсивної терапії (ВАІТ) у комплексному лікуванні пацієнтів з інфікованим некротичним панкреатитом дослідили та порівняли результати лікування у двох групах хворих. У 30 (34,1%) у фазу токсемії у складі консервативної терапії використовували методику ВАІТ, у 58 (65,9%) хворих в склад консервативної програми ВАІТ не входила (табл. 5).

В перші 48 годин від початку захворювання ВАІТ запровадили у 16 хворих (53,33%), а у 14 (46,67%) - після другої доби від початку захворювання. Середній час початку ВАІТ з моменту поступлення хворих в клініку склав 14,5±5,5 годин. Інфузійна терапія проводилася у безперервному режимі протягом 7-10 діб. Середня тривалість курсу серед хворих склала 7,5±1,5 діб. З метою профілактики тромбозу внутрішньоартеріального катетеру у склад ВАІТ включали безперервне введення гепарину із розрахунку 2000 ОД на 500 мл інфузійного розчину.

Виявлено, 2 тактичних варіанти проведення ВАІТ, які залежали від присутності чи відсутності "перфузійного блоку". При збереженні перфузії ПЗ проводилася стандартна запрограмована внутрішньоартеріальна терапія у комплексі з інфузійною програмою (в середньому 70-80 мл/год) з внутрішньоартеріальним форсованим діурезом не нижче 50 мл сечі на добу. Хворим проводилося безперервне введення октреотиду у дозі 900-1200 мг на добу, болісне введення квамателу у добовій дозі 40-80 мг 2 рази на добу, внутріаньоартеріальне введення антибіотиків у болісному режимі.

За наявності "перфузійного блоку" внутрішньоартеріальну терапію починали із спеціалізованого лікування, яке було направлене на відновлення гемоциркуляції у басейні ПЗ. Протягом першої доби в склад стандартної трансфузійної програми включали безперервне внутрішньоартеріальне введення інгібіторів протеаз (контрикал - не менше 200 тис. Од на добу чи гордокс не менше 2 млн. на добу). Дозу постійного внутрішньоартеріального введення гепарину збільшували до 1-2 тис. од на годину ( 24-48 тис.од. на добу), з додаванням активатору фібринолізу - компламіну до 1200 мг на добу. Таким чином, створювали керовану гіпокоагуляцію із часом зо ЛІ-Уайтом 18-23 хвилини. Для зняття спазму та ліквідації мікротромбозу в склад реологічно активної терапії вводили дезагреганти (пентоксифілін до 500 мг) та спазмолітики (верапаміл 5-10 мг). Через 1-2 доби після покращання кровопостачання в басейні ПЗ проводили ВАІТ.

Таблиця 5

Залежність перебігу НП від методу консервативного лікування

Форма панкреатиту	Консервативна терапія	Консервативна терапія +ВАІТ
	ДНП	КНП	СНП	Всього	ДНП	КНП	СНП	Всього
АНП	19 65,5%	4 20%	_	23* 39,7%	16 100%	4 50%	-	20 66,7%
ІНП	10 34,5%	7 35%	1 11,1%	18* 31%	-	3 37,5%	4 66,7%	7* 23,3%
ПрНП	_	9 45%	8 88,9%	17* 2 9,3%	-	1 12,5%	2 33,3%	3* 10%

При порівнянні результатів клінічного протікання НП та летальності в залежності від масштабу панкреонекрозу виявлено, що в групі хворих з ВАІТ процент інфікування в 1,9 разів нижче ( 33,3% ), ніж в групі без ВАІТ ( 60,3%). Крім того, в групі з ВАІТ спостерігалася менша кількість хворих з прогресуючим перебігом захворювання: 10% проти 29,3% в групі без ВАІТ.

При порівнянні частоти інфікування в залежності від часу початку ВАІТ від моменту захворювання виявлено, що при ранньому використанні ВАІТ ( не пізніше 48 годин), частота інфікування НП в 1,9 разів нижче.

Отриманий диференційний вплив досліджуваних методів лікування пояснюється тим, що в основі одного з головних механізмів дії імуноорієнтованого способу лікування лежить здатність запобігати окисній модифікації білків шляхом стабілізації активних груп і покращення стану мембранних рецепторів, а також активності мембранозв'язаних ферментів.

Призначення антибіотиків при НП, як і всі дослідники, ми розглядали, як обов'язковий компонент інтенсивної терапії важкого ГП (після верифікації ПН). Основним методом АБТ визнавався "деескалаційний підхід", який гарантував пацієнту найкращі результати лікування при найбільш низькому практичному ризику селекції бактеріальної резистентності.

В якості “стартового” антибіотика карбопенеми призначалися у 16,88% випадках. По результатам бактеріологічного дослідження необхідність в їх застосуванні виникла тільки в двох випадках з заміною на цефтазидим в комбінації з метронідзолом.

Якщо лікування хворих починали антибактеріальну терапію з цефтазидима (19,48%), то перехід на іншу схему після верифікації мікрофлори з визначенням чутливості знадобився 5 пацієнтам: в 3 випадках призначали іміпенем/циластатін та в 2 випадках _ кліндаміцин з амікацином. Найбільш часто застосовували цефтріаксон (24,67%), при цьому заміна препарату була виконана у 7 пацієнтів. У 4 випадках препарат змінили на цефтазидим, в 2 випадках на іміпенем/циластатін та в одного пацієнта на офлоксацин.

Цефалоспорин ІV покоління цефепім, як стартовий, був призначений 8 пацієнтам (10,38%), при цьому після отримання результатів бакпосіву пунктату із ПЗ або виділень із дренажів сальникової сумки і заочеревного простору знадобилась заміна тільки в 2 випадках на тієнам та меронем. Офлоксацин призначали 9 хворим (11,68%), але у 4 пацієнтів замінили на левофлоксацин. У 15,58% випадків лікування починали з ципрофлоксацину, який замінили на левофлоксацин у 6 хворих та на цефтазидим у 3 випадках. Таким чином, ротація антибактеріальних препаратів проводилася у 29 пацієнтів.

Аналіз результатів комплексного лікування в групі хворих із некротичним панкреатитом ( НП) показав, що панкреатична інфекція виникла у 38 (35,18% р<0,05) хворих ретроспективної групи, при цьому у 27 випадках (25,00% р>0,05) було зафіксоване інфікування некротично змінених тканин ПЗ та жирової клітковини, а у 11 хворих (10,18%, р<0,05) подальший розвиток захворювання привів до формування абсцесу чепцевої сумки. Інфекція дихальної системи у пацієнтів цієї групи виявлена у 47 пацієнтів, що склало 43,51%. Інфікування органів сечовидільної системи спостерігалось у 43 хворого (39,81% ,р<0,05). Бактеріємія була у 12 пацієнтів (11,11%, р>0,05).

Випадки панкреатичної інфекції в основній групі виявлені у 77 хворих (31,17%) (р<0,05), при цьому інфікований некроз спостерігався у 59 випадках (17,00%) (р<0,05), а формування панкреатичного абсцесу відбулося у 18 пацієнтів, що склало 4,85% (р<0,05).

Найпомітніше зниження інфекційних ускладнень в основній групі у порівнянні з ретроспективною спостерігалось в органах системи дихання та сечовидільних шляхах. Інфікування дихальної системи розвинулося у 51 хворого (20,64%), що було на 22,87% менше, ніж в контрольній групі (р<0,05). Інфекція сечовидільних шляхів в основній групі спостереження була зафіксована у 45 хворих (18,21%), що було на 21,60% менше у порівнянні з контрольною групою, хоча, як і в попередньому випадку, не було статистично достовірної різниці (р<0,05). Бактеріємія спостерігалась у приблизно однаковому відсотку випадків: у 12 хворих (11,11%) контрольної групи та у 27 хворих (10,93%) основної групи (р 0,05).

В проспективній групі, де застосовували протокол призначення антибактеріальних препаратів, розвиток інфекційних ускладнень був зафіксований у меншого відсотка хворих майже по всіх локалізаціях інфекційного процесу, окрім бактеріємії, різниця досягла рівня статистичної достовірності.

Летальність, яка обумовлена місцевими та системними інфекційними ускладненнями важкого ГП, склала 28,2%. Аналіз пізньої летальності, зумовленої інфікуванням ПН і виникненням вторинних вогнищ, показав, що відзначалася залежність летальних випадків від вибору антибактеріальних препаратів.

Так, у групі, де “стартовим” антибіотиком був іміпенем/циластатин, летальність склала 7,70%; у групі цефтазидима з метронідазолом летальність - 13,33%; у групі цефтріаксона в комбінації з метранідазолом летальність - 15,79%. В групі, де стартовим антибіотиком був цефепім в комбінації з метронідазолом летальність - 37,5%. Первинна монотерапія карбапенемами у 13 хворих показала їхню високу ефективність у групі тяжких пацієнтів. Ми застосовували карбапенеми тільки після повноцінної хірургічної санації первинного вогнища, чий індекс тяжкості APACHE -II не перевищував 24 балів. У групі з 13 пацієнтів, пролікованих тієнамом 2г/добу із середнім балом APACHE -II 14,1±0,5 помер 1 хворий (7,7%), у той час як прогнозована летальність складала 31,2%.

АБТ продовжувалася в середньому 11-14 діб, при необхідності - до 20-ї доби і більше. Ефективність АБТ оцінювалася за ступенем регресу ССЗВ (зниження температури тіла, частоти пульсу, нормалізації показників клінічного аналізу крові, поліпшення загального самопочуття).

Аналіз тривалості захворювання до моменту госпіталізації показав, що хворі на асептичний та інфікований панкреонекроз зверталися в середньому на 2-у добу захворювання. Оперативні втручання хворим виконані: при асептичному панкреонекрозі на першому тижні (6,8±0,7), інфікованому - на другому (9,7±1,2), при панкреатичному абсцесі - після 3-х тижнів (28,4 ±5,8 діб) від початку захворювання.

У структурі всіх спостережень 77 хворих прооперовані з приводу різних форм пакреатогенної інфекції із них у 59 - був верифікований інфікований панкреонекроз, а у 18 - інфікований пакреонекроз з панкреатогенним абсцесом.

Тактика хірургічного лікування залежала від варіанту перебігу НП. При асептичній формі НП тяжкого перебігу консервативна терапія використовувалася у 15 пацієнтів (27,77%), консервативна терапія у поєднанні з ендоскопічним втручанням у - 8 (14,81%), консервативна терапія із лапароскопічним дренуванням - у 31 пацієнта (57,40%) із них у 13 (41,93%) лікування було доповнене лапаротомією та закритим дренуванням панкреонекрозу. У 23 хворих (42,59%) використовувалося транскутанне дренування та аспірація, з них у 13 (56,52%) - доводилося провести традиційну дренувальну операцію.

При асептичному панкреонекрозі (АсП) - 54 хворих - оперативне втручання виконувалося при розповсюдженому некротичному ГП, де було враження позаочеревинного простору з прогресуючими явищами ПОН та вираженими ССЗР (табл. 6).

Таблиця 6

Розподіл хворих з асептичним панкреонекрозом за методами лікування

Фаза токсемії	Фаза деструкції	Кількість хворих (n=54)
КЛ	КЛ	15 (27,77%)
КЛ+ЕПТ	КЛ	4 (7,40%)
КЛ+ТД	КЛ+ЕПТ	2 (3,70%)
КЛ+ЛСЧП	КЛ	10 (18,51%)
КЛ+ЛСЧП+ЕПТ	КЛ	2 (3,70%)
КЛ+ТД контроль УЗ	КЛ+ТА контроль УЗ	2 (3,70%)
КЛ+ЛСЧП	КЛ+ТД контроль УЗ	6 (11,11%)
КЛ+ЛСЧП	КЛ+ТД контроль УЗ>ЛТ+ЗДПН	13 (24,07%)

Для верифікації НП біліарної етіології проводили УЗД, ЕГДС, КТ. Ознаки біліарної гіпертензії були виявлені у 14 випадках. Таким хворим виконували РПХГ та ЕПСТ протягом 48 годин після поступлення в стаціонар. Наступним етапом було виконання холецистектомії з дренуванням холедоху через куксу міхурової протоки та чепцевої сумки через Вінслоєвий отвір. Причому у 12 з них лапараскопічно. У 46 пацієнтів з НП біліарної етіології виконали лапараскопічну холецистектомію з холангіографією та дренуванням холедоху через культю міхурової протоки. У всіх випадках при біліарному НП з блоком гепатікохоледоху на першому етапі виконували ЕПСТ з літоекстракцією.

При оцінці категорії тяжкості стану хворих з НП за шкалами Ranson та APACHE II відзначалося, що інфікований НП характеризується розвитком екстраабдомінальних системних порушень, вираженість яких не відрізнялась від таких при асептичному НП.

У нашому дослідженні 42 хворим з ІНП виконали різні за об'ємом малоінвазивні оперативні втручання. З лікувальною метою виконували транскутанні аспірації та дренування. Дренування виконували одноразовим пункційним нефростомічним дренажем наборами по двухмоментній методиці Сельдінгера з постановкою дренажу типу "pig tail". При панкреатогенному абсцесі (ПА) операційний доступ виконували за допомогою телескопічного дилятаційного набору бужів від № 9 Fr до № 34 Fr.

Спектр хірургічних втручань у фазу деструктивних ускладнень при ІНП включав у себе транскутанну аспірацію (ТА) під контролем УЗД апарату із наступним черезшкірним дренування у 15 хворих (21,73%). Ще у 27 пацієнтів (35,06%) провели транскутанну аспірацію під контролем УЗД, але зважаючи у подальшому на важкість стану, доповнили лапаро- чи люмботомією з некрсеквестректомією та "закритим" дренуванням панкреонекрозу. Один випадок у цій серії був летальний. У 27 пацієнтів (35,06%) провели лапаротомію із відкритим дренуванням вогнищ деструкції та програмованими ревізіями, санацією та некрсеквестректомією. Післяопераційна летальність у хворих з СНП становила 16,88% . Крім цього, у 2-х хворих (8,68%) виконали лапаротомію із "закритим" дренуванням з позитивним результатом (табл. 7).

Всього виконано 42 мініінвазивних втручання з лікувальною метою. Серії пункційних втручань виконували при псевдокістах ПЗ розміром не більше 5 см та об'ємом 40 мл. Необхідність санаційного пункційного втручання зумовлена відсутністю можливості безпечного доступу у порожнину кісти для проведення дренажів.

У всіх інших випадках ми провели різні варіанти транскутанних дренувань локальних змін септичного НП. Всього виконано 15 дренувань. Дренування № 8-12 Fr у 7 хворих з інфікованими псевдокістами; у 4 - використовувалося постановка 2 дренажів у верхньому та нижньому полюсах кісти з активною аспірацією вмісту. Телескопічне герметичне бужування первинного пункційного каналу до калібру дренажної трубки ( 8-11 мм) у хворих на ПА виконане у 7 хворих.

Таблиця 7

Хірургічна тактика лікування гнійних ускладнень у хворих з інфікованим НП

Хірургічна тактика	Кількість хворих (n=77)	Летальні випадки
ТА під УЗ контролем>ТД під УЗ контролем	15 (21,73%)	-
ТА під УЗ контролем>ФГ>ЛТ+НСЕ+ЗДПН	27 (34,38%)	3 (3,89%)
ЛТ+ВДПН>ПРССЕ	27 (34,38%)	10 (12,98%%)
ЛТ+ЗДПН	8 (8,69%)	-

У групі з псевдокістами ефективними були мініінвазивні втручання з дренуванням (45,4%). Лікувальний ефект при ПА склав 93,2%. При оментобурситі ефективність цієї методики лікування склала 35,9%.

Ефективність серії пункцій поєднання ТА та ТД, ТД під УЗД-контролем склала 18,7%, 26,5%, 35,9% відповідно.

Таким чином, лікування вогнищевих гнійних ускладнень НП, що не містять секвестри (гнійний оментобурсит, панкреатогенний абсцес), транскутаним дренуванням під УЗД-контролем не поступається ефективності традиційним дренуючим операціям. Цей спосіб лікування не супроводжується високою летальністю, а у 81% випадках дозволяє відстрочити відкритий метод санації гнійника.

У свою чергу при лікуванні "ранніх" необмежених осередків гнійної деструкції, транскутанне дренування було неефективне і мало лише допоміжне значення в етапному абсцесі, тому що дозволяло відстрочити проведення традиційного оперативного втручання до більш сприятливих термінів (до повної секвестрації в осередку деструкції).

Таким чином, комбіноване використання транскутанних дренуючих та традиційних "закритих" санаційних втручань дає кращі результати хірургічного лікування "ранніх" необмежених вогнищ деструкції.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання комплексного патогенетичного лікування хворих асептичним та інфікованим панкреонекрозом, яке полягає в розробці і оптимізації лікувально-діагностичного алгоритму, застосуванні індивідуальної комплексної схеми підходу до вибору способу операції, розробці і впровадженні методів лікування.

1. На підставі експериментального дослідження встановлено, що в ранню фазу ГП клітини ПЗ гинуть переважно шляхом апоптозу. Про це свідчить деформація та розпад ядер панкреоцитів, позитивний тест на міжнуклеосомні розриви ДНК. Одночасно з цим встановлено, що ішемічний некроз не є ведучим механізмом в ранню фазу експериментального панкреонекрозу, а пусковим механізмом загибелі ацинарних клітин є генерація вільних радикалів кисню, джерелом яких є мітохондріальний ланцюг панкреоцитів.

2. Імуноорієнтована терапія при гострому експериментальному панкреатиті впливає на субмікроскопічну архітектоніку клітин ПЗ, що виражається активацією репаративних внутрішньоклітинних процесів.

3. Проведення КТ з наступним визначенням томографічного індексу ступеня тяжкості (CTSI) дозволяє достовірно прогнозувати протікання захворювання.

4. Контроль рівня РСТ дозволяє з високою ймовірністю діагностувати інфікування тканин ПЗ. Він виступає достовірним предиктором септичних ускладнень, критерієм адекватності лікування, визначенням показів до релапаротомії, екстракорпоральних методів детоксикації. Чутливість та специфічність PCT із діагностичним порогом більше 10 нг/мл для діагностики інфікування НП склали 88% та 94% відповідно, а з діагностичним порогом
2 нг/мл чутливість, специфічність PCT були 100%, 88%.

5. Найміцніші кореляційні зв'язки визначені між вмістом CD3, CD4, CD45, концентрацією TNFб, IL1в, IL8, ІL4, стимульованим НСТ-тестом та ступенем больового синдрому, величиною інфільтрату у черевній порожнині, симптомами ферментативного перитоніту. Рання імунотерапія ронколейкіном дозволила знизити кількість гнійних ускладнень НП на 12,1%.

6. Плазмаферез в комплексі з імунокорегуючою терапією IL2 сприяв елімінації прогностично несприятливих для ПОН цитокінів TNFб, IL6. В протилежність цьому IL2, що асоціюється з Т-клітинною ланкою імунітету і корелює з показниками виживання у хворих з НП, при плазмаферезі не зменшувався.

7. Адекватна внутрішньоартеріальна терапія та системна антибіотико-терапія, що проводилася за "деескалаційним" принципом у поєднанні з іншими методами лікування асептичного та інфікованого НП, і починалася не пізніше ніж через 48 годин від маніфестації захворювання, дозволила знизити частоту розвитку гнійних ускладнень розповсюдженого НП з 60,3% до 33,3%, загальну летальність з 27,6% до 13,3% (p<0,05).

8. У комплексному хірургічному лікуванні обмеженого та розповсюдженого асептичного НП методом вибору є лапароскопічна санація та дренування черевної порожнини при панкреатогенному ферментативному перитоніті, транскутанне дренування рідинних утворень під контролем УЗД, що дозволило в більшості випадків досягти обмеження та регресії НП, зменшити частоту інфекційних ускладнень на 14,6%.

9. Хворим з асептичним НП та супутнім холедохолітіазом, що ускладнений ферментативним перитонітом у невідкладному порядку виконується ЛХЕ із інтраопераційною холангіографією. За наявності конкрементів в загальній жовчній протоці необхідно виконання ЕПСТ з літоекстракцією та з наступним дренуванням гепатикохоледоху, санацією та дренуванням ЧП.

10. У хворих з асептичним НП біліарного генезу операцією вибору є ЛХЕ з дренуванням холедоху через куксу міхурової протоки на 6-7 добу після зняття гострих явищ. Пацієнтів, з деструктивним холециститом, необхідно оперувати у терміновому порядку. У всіх випадках при біліарному НП з блоком холедоху на І етапі необхідно виконувати ЕПСТ з літоекстрацією.

11. При розповсюдженому інфікованому НП, коли некротичний компонент домінує над рідинним, методом вибору є: абдомінізація підшлункової залози, декомпресія та некрсеквестреектомія у всіх відділах враженої заочеревинної клітковини з наступним формуванням ретроперітонеостоми та проведення етапних програмованих санацій. При локальних гнійних ускладненнях НП, що не містять секвестри (гнійний оментобурсит, панкреатогенний абсцес) виконували транскутанне дренування під контролем УЗД. Це дозволило у 81% відкласти відкритий метод санації.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Обов'язкове проведення КТ-обстеження із визначення томографічного індексу тяжкості (CTSI) дозволить достовірно встановити діагноз та прогнозувати перебіг захворювання.

2. На діагностичному етапі слід проводити РСТ-тест з метою ранньої диференціації асептичного та септичного перебігу, визначення масштабу ураження ПЗ, визначення показів до екстракорпоральної детоксикації. Прокальцитоніновий тест не тільки не поступається у точності методу діагностичних пункцій, але й характеризується швидкістю, малою інвазивністю, безпекою, простотою у виконанні, не потребує участі спеціального персоналу та складного устаткування.

3. У лікувальному алгоритмі доцільно призначати імунокоригуючу патогенетичну терапію (ронколейкін 500 000 Од на 1 мл фіз. розчину п/шк через 24 години тричі)

4. Антибіотикотерапію за принципом "деескалаційного підходу". При тяжкому НП - починати тільки з карбопенемів, які мають найбільшу тропність до тканин ПЗ.

5. В якості екстракорпоральної детоксикації слід використовувати плазмаферез з попередньою імунокорекцією, так як при цьому методі детоксикації не виводяться цитокіни, що асоціюються з Т-клітинною ланкою імунітету і корелюють з показниками виживання у хворих з НП.

6. Показами до лапароскопічної санації ЧП при асептичному панкреонекрозі є ферметативний перитоніт і кількість вільної рідини в черевній порожнині перевищує 500 мл. Відкрите оперативне втручання є оптимальним тільки при інфікованому некротичному панкреатиті.

7. У пацієнтів з біліарним некротичним панкреатитом першим етапом лікування повинні бути ЕПСТ з літоекстракцією. При поєднанні із ферментативним перитонітом в невідкладному порядку необхідно виконувати лапароскопічну санацію, ЛХЕ, інтраопераційну холангіографію та одномоментну ЕПСТ з літоекстракцією. Завершувати операцію слід дренуванням загальної жовчної протоки через куксу d.cysticus та дренуванням черевної порожнини.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Застосування регіонарної медикаметозної терапії при ускладнених формах гепатохолецистопанкреатиту / І.І. Мітюк, М.І. Покидько, В.М. Шостак, О.А. Камінський, В.В. Петрушенко // Шпитальна хірургія.- 2004.- №4.- С.47-49. (здобувач зробила аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного матеріалу, аналіз фактичного лабораторного матеріалу, обробку та аналіз результатів дослідження).

2. Петрушенко В.В. Ранній гострий післяопераційний холецистит після оперативних втручань на шлунку та дванадцятипалій кишці // Хірургія України.- 2005. - № 3.- С.65-68.

3. Петрушенко В.В. Покази до оперативного лікування асептичного та септичного панкреонекрозу // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2006.- Т.10(2). - С. 121-125.

4. Смирнова О.В., Петрушенко В.В. Хирургическое лечение острого деструктивного панкреатита и его органопротективное анастезиологическое обеспечение // Biomedical and anthropology science.- 2006.- №7.- С. 63-66. (здобувач виконала аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного матеріалу, аналіз фактичного лабораторного матеріалу, обробку та аналіз результатів дослідження, здобувач є співавтором ідеї, здійснені оперативні втручання при панкреатиті).

5. Дренування при гострому панкреатиті / О.Є. Каніковський, Т.А. Кадощук, О.І. Бондарчук, В.В. Петрушенко // Науковий вісник Ужгородського університету: Серія "Медицина". - 2006. - №29. - С.36-37. (здобувачем виконано аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного матеріалу, аналіз фактичного лабораторного матеріалу, обробку та аналіз результатів дослідження).

6. Петрушенко В.В. Місце комп'ютерної томографії та ультразвукового дослідження у діагностиці та лікуванні хворих на гострий панкреатит // Клінічна хірургія.- 2006. - №4-5.- С. 49.

7. Сучасні підходи до діагностики та лікування хворих з асептичним панкреонекрозом / М.Ю. Ничитайло, О.П. Кондратюк, В.Є. Крижевський, В.В. Петрушенко // Клінічна хірургія.- 2007.- №9.- С. 94-97. (здобувачем зроблено аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного матеріалу, аналіз фактичного лабораторного матеріалу, обробку та аналіз результатів дослідження, здобувач є співавтором ідеї, здійснені оперативні втручання і опрацьований лапароскопічний спосіб дренування парапанкреатичної клітковини при гострих рідинних утвореннях при панкреонекрозі).

8. Ничитайло М.Ю., Петрушенко В.В., Снопок Ю.В. Сучасні погляди на етіопатогенез, діагностику та медикаментозну профілактику інфікованого пакреонекрозу // Вісник морфології. - 2007.- №11(1/2). - С.446-452. (здобувачем особисто проведено обробку та аналіз результатів дослідження, здобувач є співавтором ідеї).

9. Петрушенко В.В., Шапринський В.О.,Тактика лікування хворих на тяжку форму гострого деструктивного панкреатиту // Університетська клініка.-2007.- Т.3, № 1.- С. 93-97. (здобувач зробила аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного матеріалу, аналіз фактичного лабораторного матеріалу, обробку та аналіз результатів дослідження, здобувач є співавтором ідеї, здійснені оперативні втручання при панкреатиті).

10. Петрушенко В.В. Внутрішньоартеріальна терапія як метод лікування некротичного панкреатиту // Університетська клініка.- 2007.- Т.3, № 2.- С. 88-90.

11. Шапринський В.О., Петрушенко В.В., Камінський О.А.Хірургічне лікування псевдокіст підшлункової залози // Клінічна хірургія.- 2007.- № 2-3. - С.105 - 106. (здобувач провела аналіз фактичного лабораторного матеріалу, обробку та аналіз результатів дослідження, здобувач є співавтором ідеї, здійснені оперативні втручання і опрацьований транскутанний спосіб дренування кіст при панкреонекрозі).

12. Шапринський В.О., Петрушенко В.В., Міронішен Ю.А. Діагностика та лікування хворих із синдромом обтураційної жовтяниці // Харківська хірургічна школа.- 2007.- № 4.- С. 166-168. (здобувач провела аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного матеріалу, аналіз фактичного лабораторного матеріалу, обробку та аналіз результатів дослідження, здобувач є співавтором ідеї, здійснені оперативні втручання при панкреатиті).

13. Петрушенко В.В. Апоптоз після імуномодуляції синтетичним IL-2 у хворих на гострий деструктивний панкреатит // Biomedical and anthropology science. - 2008.-№10.- С. 87-88.

14. Петрушенко В.В. Клінічне значення нових маркерів септичного панкреонекрозу // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2008.- Т.12, №1.- С. 104-106.

15. Петрушенко В.В. Екстракорпоральна детоксикація в лікуванні некротичного панкреатиту // Клінічна та експериментальна патологія. - 2008.- Т.7, №2. - С.87-91.

16. Петрушенко В.В. Зміни панкреоцитів при експериментальному гострому панкреатиті // Вісник морфології.- 2008.- №1.- С. 40-42.

17. Петрушенко В.В. Профілактика інфікування некрозу у хворих на асептичний некротичний панкреатит // Вісник проблем біології і медицини .-2008.- №3.- С. 41-44.

18. Петрушенко В.В. Антибактеріальна терапія інфікованого панкреонекрозу // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2008. - Т.3, № 1. - С.41-44.

19. Петрушенко В.В. Активність панкреатичних ферментів в умовах раннього експериментального панкреатиту // Вісник наукових досліджень. - 2008. - №2. - С. 50-52.

20. Петрушенко В.В. Мініінвазивні оперативні втручання у лікуванні інфікованого некротичного панкреатиту // Український журнал екстремальної медицини ім. Т.О. Можаєва. - 2008. - Т.9, №1. - С. 24-27.

21. Петрушенко В.В. Експресія цитокінів у хворих на гострий некротичний панкреатит // Архів клінічної та експериментальної медицини. - 2008. - Т.17, №1. - С. 11-14.

22. Петрушенко В.В. Цитокінотерапія гострого некротичного панкреатиту // Шпитальна хірургія. - 2008.- №.2 -С. 15-17.

23. Патент № 22938, Україна, МКЛ 7А 61 В 31/00 Спосіб корекції імунної недостатності у хворих на гострий некротичний панкреатит / Петрушенко В.В. - №200701199; Заявл.05.02.2007; Опубл.25.04.2007, Бюл. №5.

24. Імунна дисфункція та її корекція при гострому деструктивному панкреатиті / В.В. Петрушенко, В.О. Шапринський, В.Ф. Білощицький, Л.М. Малик, В.В. Шапринський // Актуальні питання медицини: Зб. наук. робіт до 90-річчя Вінницької обллікарні ім. М.І. Пирогова.- Вінниця, 2007.- С. 208-210. (здобувач є автором ідеї, зробила аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного матеріалу та аналіз результатів дослідження).

25. Ничитайло М.Е., Медвецкий Е.Б. Петрушенко В.В. Принципи антибиотикопрофилактики и антибактериальной терапии при панкреонекрозе // Острые неотложные состояния.- 2007.- №1. - С. 68-72. (здобувач зробила аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного матеріалу, аналіз фактичного лабораторного матеріалу, обробку та аналіз результатів дослідження).

26. Петрушенко В.В. Алгоритм діагностики та лікування некротичних форм гострого панкреатиту // Мат. доп. ХІХ наук.-практ. конф. вищих мед. закладів освіти Вінницького регіону.- Київ-Вінниця, 2003.- С. 55-58.

27. Кадощук Т.А., Каниковський О.Е., Андросов С.И, Петрушенко В.В. Хирургическая тактика при атипичных формах холедохолитиаза // Анналы хирургической гепатологии.- Москва, 2006.- Т. 11, №3.- С. 88. (здобувач зробила аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного матеріалу, аналіз фактичного лабораторного матеріалу, обробку та аналіз результатів дослідження).

28. Кадощук Т.А., Каниковский О.Е., Бондарчук О.И., Петрушенко В.В. Лечение полиорганной недостаточности при остром деструктивном панкреатите // Анналы хирургической гепатологии.- Москва, 2006.- №3.- С. 205(здобувач зробила аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного матеріалу, аналіз фактичного лабораторного матеріалу, обробку та аналіз результатів дослідження).

29. Кадощук Т.А., Каниковский О.Є., Бондарчук О.И., Петрушенко В.В. Профилактика инфицирования асептического панкреонекроза // Анналы хирургической гепатологии.- Москва, 2006.- №3.- С. 205-206. (здобувач зробила аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного матеріалу, аналіз фактичного лабораторного матеріалу, обробку та аналіз результатів дослідження, здобувач є співавтором ідеї, здійснені оперативні втручання при панкреатиті).

30. Кадощук Т.А., Каниковский О.,Е. Петрушенко В.В. Хирургическое лечение некротического панкреатита, осложнённого гнойным параколитом // Анналы хирургической гепатологии.- Москва, 2006.- №3.- С. 206. (здобувач зробила аналіз літературних джерел, здійснила набір і аналіз клінічного матеріалу, аналіз фактичного лабораторного матеріалу, обробку та аналіз результатів дослідження, здобувач є співавтором ідеї, здійснені оперативні втручання при панкреатиті).

31. Петрушенко В.В. Сучасні технології у лікуванні некротичного панкреатиту// Мат. конф. молодих учених ВНМУ.- Вінниця, 2006.- С. 28-29.

32. Петрушенко В.В. Профілактика інфікування асептичного панкреонекрозу// Мат. конф. молодих учених ВНМУ.- Вінниця, 2007- С. 56-57.

33. Petrushenko V.V. Inflammation in patients with acute and chronic pancreatitis: the role of tumor-necrosis factor, interleukins 4 and 10// The Official Journal of the Hepato Pancreato Biliary Association.- Oxford, England, 2007.- Vol. 9, Suppl. 2.- P. 64.

34. Petrushenko V.V. Treatment of septic suppurative complications of necrotizing pancrestitis // Official Journal of the Hepato Pancreato Biliary Association.- Oxford, England, 2008.- Vol. 10, Suppl. 1.- P. 148.

Анотація

Петрушенко В.В. Інтенсивна терапія та хірургічна корекція асептичного та інфікованого панкреонекрозу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю - 14.01.03 - хірургія. Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова МОЗ України, Вінниця, 2008.

Дисертацію присвячено вдосконаленню методів лікування хворих з асептичним та інфікованим панкреонекрозом шляхом визначення нових патогенетично обґрунтованих діагностичних та лікувально-тактичних підходів. В роботі, яка базується на аналізі лікування 391 хворого на ГП визначені дві групи пацієнтів, серед яких хворі з асептичним локальним, великовогнищевим, розповсюдженим панкреонекрозом та інфікованим НП.

Для визначення оптимальної лікувальної тактики та для діагностики інфікування НП розроблені рекомендації по клінічному застосуванню прокальцитоніну (РСТ), який визначалися за допомогою PCT^®-Q тесту. У науковій роботі представлено результати клінічного дослідження вмісту цитокінів (інтерлейкінів 1в, 6, 8, 1, фактору некрозу пухлин б, антагоніста рецепторів інтерлейкіну 1).

Вивчення особливостей та ефективності методів лікування дозволило побудувати лікувально-діагностичний алгоритм з індивідуалізацією тактики в залежності від розповсюдженості деструктивного процесу, асептичного чи інфікованого панкреонекрозу, патології біліарної системи, оцінки тяжкості стану пацієнтів. На основі цього обґрунтовано комплексне застосування імунокоригуючої інтенсивної терапії та хірургічного втручання. Оперативне лікування включало малоінвазивні, ендоскопічні та вдосконалені лапароскопічні методи. Послідовне виконання лікувально-діагностичного алгоритму дозволило зменшити кількість хворих із прогресуючим перебігом захворювання: з 29,3% до 10,3% (р<0,05) та летальність з 27,6% до 13,3% (р<0,05).

Ключові слова: асептичний панкреонекроз, інфікований панкреонекроз, інтенсивна терапія, хірургічне лікування.

АННОТАЦИЯ

Петрушенко В.В. Интенсивная терапия и хирургическая коррекция асептического и инфицированного панкреонекроза (клинико-экспериментальное исследование) - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.03 - хирургия. Винницкий национальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова, Винница, 2008.

Диссертация посвящена усовершенствованию методов лечения асептического и инфицированного панкреонекроза. В работе, базирующейся на анализе лечения 391 пациента, выделили 2 группы больных среди которых больные с асептическим локальным, крупноочаговым, распространенным панкреонекрозом и инфицированным панкреонекрозом (локальным, крупноочаговым, распространённым).

В эксперименте на 32 животных изучен механизм гибели панкреоцитов в условиях острого экспериментального панкреатита. У 100 % животных наблюдались однонаправленные нарушения иммунной системы, что выражалось угнетением Т-клеточного звена Изучены механизмы иммунокоррегирующей терапии рекомбинантным человеческим IL-2. Клинический опыт подтвердил результаты этих исследований. По данным нашего исследования при некротическом панкреатите возникает, или усиливается клеточный апоптоз вследствие нарушения процессов его регуляции, приема и передачи стимулирующих и ингибирующих сигналов.

Установлено, что при включении в комплексную терапию больных острым некротическим панкреатитом синтетического IL-2 происходит снижение интенсивности процесса запрограммированной гибели клетки. Это, в свою очередь, приводит к возрастанию срока жизни иммунокомпетентных клеток и позитивно влияет на прогноз исхода заболевания.

Концентрация РСТ была выше у пациентов с инфицированным панкрео-некрозом, чем у пациентов со стерильным панкреонекрозом (2,63±0,31 и 0,42± 0,04 нг/мл соответственно). Наш опыт позволяет считать РСТ высокочувстви-тельным и специфичным маркером инфицированного панкреонекроза.

С целью изучения цитокинопосредованных механизмов развития острого некротического панкреатита проведена оценка уровня TNFa, IL-1Rб, IL-1в, и IL-8 IL-1Rб/ TNFa у 92 пациентов с панкреонекрозом. Исследования проводили на 1, 2, 6 и 14 сутки от начала заболевания. Определяли концентрацию TNFa, IL-1Rб, IL-1в, и IL-8 IL-1Rб/ TNFa в сыворотке крови. Отмечено, что интенсивный выброс IL-8, IL-1в коррелировали с тяжестью процесса. У пациентов с некротическим панкреатитом отмечался дисбаланс изученных цитокинов. Критериями обострения и тяжести рецидивирующего панкреатита следует считать TNFa, IL-1в, которые целесообразно определять в динамике.

Проанализированы результаты использования плазмафереза и иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении пациентов с панкреонекрозом. Отмечено, что только в группах больных, где исспользовался в комплексе интенсивной терапии плазамаферез с иммуноориентированной терапией наблюдалось увеличение концентрации клеток хелперов/индукторов в сочетании с динамикой восстановления стабильности иммунорегуляторного индекса.

В лечебном процессе использовалась многокомпонентная поливекторная инфузионная терапия с антимикробной защитой некротического очага. Обоснована эффективность использования карбопенемов, фторхинолонов в антибактериальной терапии некротического панкреатита. Отмечено, что использование этих антибиотиков у пациентов с некротическим панкреатитом способствует уменьшению летальности (до 7,7 % в группе карбопенемов и 16,6% - фторхинолонов).

Оперативное лечение локального панкреонекроза осуществлялось малоинвазивными, эндоскопическими вмешательствами, а при показаниях выполнением лапароскопического дренирования брюшной полости, сальниковой сумки, лапароскопической холецистэктомии. Наши данные показали, что транскутанное дренирование позволило в 81% отсрочить открытое оперативное вмешательство. В показаниях к операции учитывали распространённость некротического процесса, его инфицированность, сроки заболевания и степень тяжести.

Хирургический этап лечения распространенного инфицированного панкреонекроза обеспечивался проведением "открытого" дренирования через ометобурсостому или люмбостому с последующей этапной секвестрэктомией и при необходимости программированной ревизией, санацией. Использование в таком случае транскутанных дренирующих операций для отсрочки оперативного вмешательства мы считали неоправданным. В 100% случаев они способствуют генерализации инфекции и развития полиорганной недостаточности.

Последовательное выполнение лечебно-диагностического алгоритма позволило уменьшить количество больных с прогрессирующим панкреонекрозом больных: с 29,3% до 10,3% (р<0,05) и летальность с 27,6% до 13,3% (р<0,05).

Ключевые слова: асептический панкреонекроз, инфицированный панкреонекроз, интенсивная терапия, хирургическое лечение.

SUMMARY

Petrushenko V.V. Intensive Care and Surgical Correction in Steril and Infected Pancreonecrosis (clinic-experimental examination).- Manuscript.

The thesis for the Degree of Doctor of medical Sciences on speciality 14.01.03 - Surgery. Vinnytsia National Pirogov Medical University, Vinnitsya, 2008.

The Thesis is devoted the improvement and elaboration the treatment of aseptical and infected pancreonecrosis. The clinical part of one was described the results of treatment 391 patients. Two groups of patients have been singled out, to which different therapeutical-diagnostical measures should be applied, those are patients with aseptic local, spread pancreanecrosis and its infected local, spread pancreonecrosis. The optimal semiquantitative concentrations of procalcitonin (PCT ®-Q test) for diagnosis of infected pancreatic necrosis and sepsis were defined. The results of the clinical investigation IL-1в, IL-1Ra, IL8, TNFб, IL-1Ra/TNFa, CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD45 blood concentration in patients with pancreonecrosis of the different types are represented. The study of peculiarities of the disease course and of the theraputical methods efficiency has made it possible to create a therapeutical-diagnostical algorithm with individualized strategy depending on the spreading of necrotic process, on aseptical or infected pancreanecrosis, on the biliary system pathology, on the seriousness of the patient's state.. On the basis of this, complex applying of intensive immunocorrective therapy and of surgical intervention has been grounded. Operative treatment includes miniinvasive, endoscopic and improved laparoscopic methods, applying the system of mini-accesses, stomas with subsequent drainage by means of the proposed drainage devices and programmed sanitations. Successive fulfillment of therapeutic-diagnostical algorithm has substantially reduced the number of progressive spreading type (from 29,3% до 10,3% (р<0,05) and lethality from27,6% to 13,3% (р<0,05).

Key words: aseptic pancreonecrosis, infected pancreonecrosis, intensive care, surgical treatment.

Перелік умовних скорочень

СТSI _ томографічний індекс тяжкості

НСТ-тест _ нитросиній тетразолій

IL-1Rб _ інтерлейкін-1Rб

IL1в _ інтерлейкін-1в

IL4 _ інтерлейкін-4

IL8 _ інтерлейкін-8

АЛТ _ аланінамінотрансфераза

АНП _ асептичний некротичний панкреатит

АСТ _ аспартаамінотрансфераза

ВДПН - «відкрите» дренування панкреонекрозу

ГЕП _ гострий експериментальний панкреатит

ГП _ гострий панкреатит

ДНП _ дрібновогнищевий некротичний панкреатит

ЕПТ - ендоскопічна папілосфінктеротомія

ЗДПН - «закрите» дренування панкреонекрозу

КЛ _ консервативне лікування

КНП _ крупно вогнищевий некротичний панкреатит

КТ _ комп'ютерна томографія

ЛСЧП - лапароскопічна санація та дренування черевної порожнини

ЛТ _ лапаротомія

МДА _ малоновий диальдегід

НП _ некротичний панкреатит

НСЕ _ некресеквестректомія

ПЗ _ підшлункова залоза

ПОН _ поліоганна недостатність

ПРССЕ - програмована ревізія, санація, секвестректомія

РСТ _ прокальцитанін

СНП _ субтотальний некротичний панкреатит

ССЗВ _ синдром системної запальної відповіді

ТА - транскутана аспірація

ТД - транскутанне дренування

ФГ - фістулографія

ЦІК _ циркулюючі імунні комплекси