Фармакокинетика средств, используемых при анестезиологическом пособии

Барбитураты.

Первая версия о коротком действии тиопентал-натрия была основана на его быстрой элиминации из организма. Однако совершенствование метода определения барбитуратов в крови заставило изменить эту точку зрения. Прежде всего было установлено, что период полувыведения тиопентал-натрия после внутривенной инъекции однократной дозы составляет 4,6 ч, что слишком много для объяснения короткого действия препарата. Как было показано в дальнейшем, хорошая растворимость тиопентал-натрия в липидах в сочетании с высокой интенсивностью мозгового кровотока приводит к быстрому проникновению препарата в ЦНС. Быстрое прекращение его действия было объяснено перераспределением препарата из мозга в жировую ткань, обладающую большим объемом для тиопентал-натрия, но со значительно меньшим, чем в ЦНС, кровоснабжением. Описанная интерпретация течения анестезии тиопентал-натрием была одной из первых и удачных попыток фармакокинетического анализа клинического действия лекарственного препарата.

Успехи аналитической техники позволили уточнить кинетику тиопентал-натрия. Пик концентрации его в плазме после болюсной инъекции наступает уже в течение одного кругооборота крови. Одновременно вступают в действие две фазы распределения. Полупериод быстрого распределения (Т_1/2а) колеблется от 2 до 4 мин, а полупериод медленного распределения (Т₁₂бета) составляет 45-60 мин. С большей долей вероятности можно предположить, что фаза быстрого распределения характеризует уравновешивание центрального сектора, обладающего богатой васкуляризацией, с более медленно уравновешиваемым небольшим сектором (возможно, скелетные мышцы). Именно в этой фазе наступает пробуждение после введения однократной небольшой дозы тиопентал-натрия. Через 12-17 мин начинает преобладать фаза медленного распределения, которая отражает уравновешивание двух упомянутых секторов с третьим, еще более медленно уравновешиваемым (очевидно, жировые депо). Эта фаза длится 2-4 ч до наступления терминальной фазы элиминации.

Как показали исследования, период полувыведения тиопентал-натрия составляет 10-12 ч (для доз, не превышающих 2 г), причем элиминация происходит по типу реакции первого порядка. При дозе выше 2 г элиминация препарата идет по типу процесса нулевого порядка, т.е. скорость ее не зависит от дозы. Эти особенности кинетики тиопентал-натрия могут оказаться важными для понимания продолжительности его действия при использовании его в качестве антигипоксанта в больших дозах.

Из сказанного очевидна важность для характеристики фармакокинетики тиопентал-натрия учета особенностей его элиминации, которая, как и для других лекарственных средств, определяется двумя факторами - клиренсом и объемом устойчивого распределения. Клиренс препарата почти полностью зависит от метаболизма в печени. Данное обстоятельство объясняется тем, что высокая жирорастворимость тиопентал-натрия ведет к энергичной реабсорбции его в почках. С мочой при этом выделяется лишь незначительное количество неизмененного препарата. Установлено, что общий клиренс тиопентал-натрия колеблется от 1,6 до 4,3 мл/ (кг х мин). Происходящие в печени обменные превращения препарата обусловлены главным образом окислением, результатом которого служит образование углекислого тиопентала - фармакологически неактивного соединения. Лишь небольшое количество препарата подвергается десульфуризации с образованием фармакологически активного этаминала, который впоследствии подвергается метаболической инактивации. Через 15 мин после введения 0,5-1,25 г тиопентал-натрия в крови можно обнаружить только небольшое количество этаминала. Однако следует иметь в виду, что использование в течение 2-3 дней больших доз тиопентала (300 - 500 мг/кг) может сопровождаться образованием этаминала в довольно высокой концентрации.

При однократном болюсном введении тиопентал-натрия прекращение его наркотического эффекта связано главным образом с его перераспределением из мозга в мышцы и жир, а не с метаболической трансформацией, которая через 1 мин после инъекции составляет 14%, а через 15 мин - только 18%. Интенсивное распределение тиопентал-натрия объясняется его высокой жирорастворимостью (устойчивый объем распределения составляет от 1,3 до 3,3 л/кг).

Некоторые другие препараты, используемые для внутривенной анестезии, также имеют большой объем распределения (кетамин - 3 л/кг, фентанил и морфин - 3-5 л/кг).

Тиопентал-натрий обладает умеренной способностью к связыванию с белками, особенно альбуминами (свободная фракция составляет 15-25%). С одной стороны, увеличение свободной фракции (в частности, при уменьшении количества альбуминов или захвате их связей другими лекарственными средствами) соответственно акцентирует его фармакологический эффект (на мозг) и побочные действия (на сердечно-сосудистую систему). С другой стороны, при увеличении свободной фракции препарата усиливается его перераспределение из мозга в другие ткани и укорачивается анестезия. Понимание описанных особенностей фармакокинетики тиопентал-натрия позволяет усилить или изменить его действие на фоне сопутствующих заболеваний (например, потребность в меньшей дозе для достижения того же эффекта на фоне гипопротеинемии, при нарушениях функции печени, у больных пожилого возраста и т.д.).

Фармакокинетика гексенала определяется практически теми же факторами, что и тиопентал-натрия, и отличается лишь в небольшой степени. Так, период полувыведения гексенала составляет 4,5-5,5 ч, клиренс - 3,3 - 3,6 мл/ (кг х мин), объем устойчивого распределения - 1 - 1,25 л/кг. Сопутствующие заболевания оказывают на фармакодинамику гексенала то же влияние, что и на фармакодинамику тиопентал-натрия.

Пропанидид.

Этот препарат - известный пример анестетика с коротким действием, широко используемого для проведения небольших операций (например, малых гинекологических вмешательств). Выход из состояния анестезии после однократного применения или инфузии препарата обусловлен превращением его под действием псевдохолинэстеразы плазмы в метаболиты, не обладающие наркотической активностью. Однако некоторые данные позволяют считать, что часть препарата все же может подвергаться метаболическим превращениям другим путем или выделяться в неизмененном виде. Распределение препарата играет незначительную роль в прекращении его действия. Скорость метаболизма пропанидида прямо пропорциональна его концентрации, т.е. подчиняется реакции первого порядка.

Кетамин.

Популярность этого анестетика выдвинула его на одно из первых мест по частоте использования как при кратковременной, так и при длительной общей анестезии. Препарат отличается высокой растворимостью в жирах, превышающей этот показатель тиопентал-натрия в 5 - 10 раз, что обеспечивает его быстрое проникновение в ЦНС. Этому способствует и вызываемая кетамином стимуляция кровообращения. Удаление препарата из ЦНС также происходит быстро. Основной причиной прекращения центрального действия кетамина является быстрое перераспределение препарата из мозга в другие ткани.

Биотрансформация кетамина осуществляется путем диметилирования печеночными микросомальными ферментами с образованием норкетамина. Затем наступают гидроксилирование ароматического циклогексиламинового кольца в двух различных позициях и "сопряжение", экскреция или дегидратирование до дегидроноркетамина. Известны и другие пути метаболических превращений. Диазепам блокирует некоторые этапы метаболизма кетамина, что может несколько удлинить его действие.

После внутривенной инъекции анестетик быстро распределяется по тканям и концентрация его в плазме резко падает (Т_1/2 составляет 10-15 мин). Альфа-фаза завершается примерно через 30 мин. В дальнейшем концентрация падает медленно, о чем свидетельствует длительная бета-фаза (Т_1/2 = 150-170 мин), которая зависит главным образом от метаболизма кетамина. Препарат только в небольшом количестве (около 2% введенной дозы) выделяется в неизмененном виде с мочой; остальную часть выводимых веществ составляют метаболиты кетамина. После длительной капельной внутривенной инфузии действие препарата прекращается также достаточно быстро.

Бензодиазепины находят широкое применение в анестезиологии. Разнообразие препаратов (их число приближается к двадцати) дает возможность анестезиологу выбрать препарат в зависимости от специфических требований и условий. Бензодиазепины имеют незначительные различия в химической структуре, которые, однако, обусловливают существенную разницу физико-химических свойств, фармакологического действия и фармакокинетического поведения.

В фармакокинетике бензодиазепинов большую роль играют метаболические превращения препаратов. Биотрансформация этих соединений происходит в печени, и от ее скорости зависит общий клиренс большинства бензодиазепинов. В ряде случаев обменные превращения препаратов, не обладающих фармакологической активностью, приводят к образованию фармакологически действующих метаболитов. Результатом биотрансформации активных бензодиазепинов может быть возникновение активных метаболитов, эффект которых важен для суммарного фармакологического действия. В биотрансформации бензодиазепинов принимают участие два основных пути метаболизма - окислительно-восстановительные реакции и реакции сопряжения (конъюгации).

В соответствии с принятой в настоящее время классификацией производные бензодиазепина подразделяются на три группы в зависимости от периода полувыведения. К соединениям, характеризующимся длительной элиминацией (Т_1/2бета более 24 ч), относятся хлозепид (хлордиазепоксид, элениум), диазепам (седуксен, реланиум, сибазон), мезапам (рудотель), нитразепам (эуноктин, родедорм). В группу препаратов со средней длительностью элиминации (Т_1/2бета=5 - 24 ч) входят нозепам (оксазепам, тазепам) и проходивший в клиническую апробацию флунитразепам. Наконец, представителем препаратов с коротким периодом полувыведения (Г_1/2бета менее 5 ч) является завоевавший популярность в западных странах мидазолам.

Наркотические анальгетики занимают важное место в арсенале средств, используемых в анестезиологии, что, естественно, повышает интерес к фармакокинетике этих препаратов. Изучение их действия осложняется рядом обстоятельств (многообразие путей введения, несовершенство методов определения концентрации анальгетиков и др.), что позволяет представить картину лишь ориентировочно. Мы сосредоточим основное внимание на внутривенном пути введения как наиболее целесообразном при использовании этих средств с целью анестезии.

Для иллюстрации кинетики анальгетиков выбраys наиболее популярные препараты - морфин и фентанил.

Определенные различия в фармакокинетике препаратов объясняются их жирорастворимостью. Обладающий высокой растворимостью в липидах фентанил быстро проникает через мембраны в ЦНС и столь же быстро ее покидает, что проявляется присущим этому анальгетику кратковременным эффектом. Морфин, будучи менее липофильным, проникает в ЦНС медленнее, хотя некоторые центральные проявления действия препарата (например, угнетение дыхания) становятся заметны почти сразу же после внутривенной болюсной инъекции. Вместе с тем хорошая растворимость фентанила в жирах (соотношение жир/плазма для фентанила составляет 35: 1, а для морфина только 0,8:

1) обусловливает его длительное депонирование в жировых депо, из которых он выделяется довольно медленно. В связи с этим он имеет относительно длительный период полуэлиминации (T_1/2бета 2 - 5 ч).

Необходимо учитывать влияние на фармакокинетику наркотических анальгетиков еще одного фактора - ионизации. Будучи слабыми основаниями, они подвергаются заметной ионизации (морфин при рН 7,4 ионизирован на 23%, а фентанил - на 9%). Более высокая степень ионизации снижает жирорастворимость, уменьшает связывание с белками (свободная фракция морфина в плазме составляет 70%, а фентанила только 9%), влияет на распределение между плазмой и другими жидкостными секторами организма, уменьшает реабсорбцию в почках и этим способствует выделению части препарата в неизмененном виде. Однако влияние на фармакокинетику всех перечисленных физико-химических свойств анальгетиков в определенной степени ослабляется высоким объемом распределения (V_D).

Биотрансформация наркотических анальгетиков в печени служит наиболее важным механизмом их элиминации, причем метаболиты выводятся главным образом почками. Так, конъюгация морфина с глюкуроновой кислотой обусловливает основной путь его метаболических превращений. Это соединение фармакологически мало активно и довольно легко выделяется почками. Однако при почечной недостаточности морфина глюкуронат накапливается в организме, может проникать и депонироваться в ЦНС и давать некоторый фармакологический эффект. В отличие от морфина метаболиты фентанила не обладают фармакологической активностью. Фентанил может быть использован без каких-либо последствий у больных с почечной недостаточностью.

Мышечные релаксанты