Общие черты предпатологии радиационной и нерадиационной природы

В качестве примера возможного экспериментального подтверждения указанных положении сошлемся на опыт по изучению эритропоэза. Были получены следующие результаты: у крыс напряженность гемопоэза была более выражена через 4 мес., а не через 2 мес. после облучения. Свидетельством того, что через 4 мес. организм испытывал более выраженный недостаток в гормонах щитовидной железы, может, по-видимому, служить более высокая эффективность 30-суточного введения тиреоидина в малых физиологических дозах через 4 мес. после облучения, чем через 2 мес.

Наблюдения над людьми, перенесшими радиационное воздействие, показывают, что нередко следует говорить лишь о практическом выздоровлении. Различные факторы нерадиационной природы часто служат внешним поводом для проявления отдаленных радиационных последствий. Так, у лиц, подвергавшихся радиотерапии по поводу злокачественных заболеваний, отмечали, что толчком к появлению астенизации иногда служили внешние факторы нерадиационной природы. Они выводили больных из состояния компенсации.

Есть данные о том, что через 9 лет у большинства лиц, перенесших воздействие радиации ядерного взрыва, несмотря на восстановление здоровья, реакция их на всякое напряжение изменяется в сторону возможности появления хронических расстройств. Это связано с тем, что патогенетически более поздние проявления радиационного поражения являются в определенной мере универсальными и их выраженность зависит во многих отношениях от одних и тех же компенсаторно-приспособительных реакций, а срыву компенсации могут способствовать разные факторы.

Взаимно отягощающее влияние разных факторов на состояние щитовидной железы показано и на примере воздействия радиации и инфекции. Значительное повышение функции железы у крыс вызывали раздельно радиацией (через 4 мес. после облучения в дозах 7,5 и 8,5 Гр) и заражением газовой гангреной (исследовали морфологию железы, массу секретирующей тиреоидной ткани, содержание меченого тиреоглобулина в железе, массу железы). У крыс, которых заражали газовой гангреной через 4 мес. после воздействия радиации, гистологическое состояние щитовидной железы указывало на значительное усиление ее функции. Однако оно не сопровождалось увеличением массы железы, а содержание тиреоглобулина в железе было существенно ниже, чем у здоровых животных. Таким образом, инфекция, сама по себе вызывающая у здоровых животных гиперфункцию железы, привела у облученных крыс к состоянию, близкому к ее истощению.

При дефиците гормонов периферических желез (на примере недостаточности щитовидной железы) выявляется временная связь с рядом проявлений как радиационных последствий, так и нарушений, не имеющих отношения к радиации. Высказано мнение, например, о том, что ускоренное разрушение эритроцитов может быть не связано с качеством их, а обусловлено недостатком гормонов в организме. Известно, что при гипотиреозных состояниях продолжительность жизни эритроцитов уменьшается почти в 2 раза по сравнению с продолжительностью их жизни у здорового человека. Клиницисты-гематологи выделяют специальную форму анемии -- тиреоривную анемию, развивающуюся на почве гипотиреоза и микседемы, основным лечением которой является введение в организм тиреоидных гормонов.

При этом для нас важным представляется тот факт, что эритроциты больных микседемой, перелитые здоровым реципиентам, стали иметь нормальную продолжительность жизни. Обнаружено также, что и при ряде других болезней, сопровождаемых укорочением продолжительности жизни эритроцитов, переливание их в здоровый организм обусловливало нормальную продолжительность их жизни (серповидноклеточная анемия, нефриты) и, наоборот, переливание эритроцитов от здоровых людей в организм больных укорачивало продолжительность их пребывания в русле крови (ревматоидный артрит, острые инфекционные процессы).

Все это свидетельствовало о том, что основной и непосредственной причиной укорочения продолжительности жизни эритроцитов в данных случаях было не ухудшение их качества, а не связанные с ними факторы организма. Эти факторы могут быть разными, но в абсолютном большинстве случаев они непосредственно связаны с селезенкой, с гиперфункциоиальным ее состоянием. Для нас важно, что действие этих факторов по времени совпадает с недостаточностью периферических эндокринных желез.

Указанные отдаленные радиационные последствия, в том числе и злокачественные, не отличаются от таких же заболеваний, вызванных другими факторами.

Более того, они характерны для возрастной патологии и часто возникают только тогда, когда возраст организма приблизился к периодам проявления аналогичной спонтанной патологии (дегенеративно-дистрофические нарушения, склеротические, циррозы печени, нефросклерозы, неопластические заболевания и т. п.). В этот период также наблюдаются определенные возрастные изменения в эндокринной системе. Изложенное породило специальные направления исследований, таких, например, как «Старение, климакс и рак» [Дильман, 1968] и «Эндокринологическая онкология» [Дильман, 1974].

Возрастные изменения и гормональная регуляция

Два обстоятельства в исследовании возрастных изменений обращают на себя внимание: 1) некоторая общность проявлений отдаленной радиационной и возрастной патологии; 2) взаимосвязь многих проявлений возрастной патологии с состоянием эндокринных желез.

Старение -- процесс универсальный, характеризующийся своими внутренними закономерностями и захватывающий все системы организма. Появляется функциональная неполноценность клеток разного типа, уменьшается их число и на оставшиеся ложится повышенная функциональная нагрузка. Существенно изменяются реактивность клеток, их чувствительность к регуляторным влияниям. Возрастные изменения затрагивают процессы генерации энергии и ограничивают ее возможности. На примере мышечных волокон показано, что при старении наступает перераспределение различных путей энергетического обеспечения клеток, все большее значение начинают приобретать гликолитические процессы. Уменьшается число белковых рецепторов на мембране, и изменяется их состояние, зависимое от фосфолипидного окружения.

В.В. Фролькис считает, что частичная дерецепция клеток при старении нарушает межклеточные взаимоотношения и участие клеток в системных, общерегуляторных реакциях, что является важным механизмом расстройства их функции. Многие изменения в клетках в процессе старения сходны со сдвигами в денервированной ткани. Ослабляется нервный и гуморальный контроль деятельности клеток.

Однако в ответ на возрастание изменения и падение способности клеток отвечать адекватной реакцией развиваются в первый период старения достаточно эффективные компенсаторно-приспособительные и адаптивные реакции. Так, известно, что в этот период происходит возрастание чувствительности клеток некоторых органов к катехоламинам, может наблюдаться даже рост содержания в них цАМФ. Тем не менее, общие адаптационные возможности организма и его важнейших систем к старости значительно сужаются. Возрастные изменения в таких системах, как сердечнососудистая, дыхательная и пищеварительная, способствуют развитию явлений кислородного голодания организма и недостатка ряда субстратов обмена. Наиболее ярко видны возрастные изменения в иммунной и эндокринной системах.

Прогрессивное уменьшение массы лимфоидной ткани после рождения и на протяжении всей последующей жизни хорошо известно. Это заметно по уменьшению тимуса, лимфатических узлов, селезенки и числа лимфоцитов в крови. Наблюдения на людях и в экспериментах на животных дали много доказательств связи между болезнями старения и нарушением иммунных функций. В эту группу заболеваний включают воспалительные заболевания, васкулярные и особенно кардиоваскулярные и почечные заболевания, так называемые дегенеративно-сосудистые заболевания, аутоиммунные заболевания, предрасположенность к инфекционным и злокачественным заболеваниям и амилоидоз.

С возрастом лимфоидная ткань частично заменяется грубоволокнистой соединительной тканыо, количество лимфоцитов уменьшается, их пролиферация ослабляется. Тем не менее, увеличивается количество антител к собственным тканям организма. Это четко было показано на примере роста с возрастом мужчин числа комилементсвязывающпх аутоантител к ткани яичка (В.М. Шубник).

Старение характеризуется иммунологической недостаточностью, которая является следствием развития дефектов всех этапов иммуногенеза. Происходит дефицит и клеточного (Т-система лимфоцитов), и гуморального (В-система лимфоцитов) иммунитета. С возрастом постепенно уменьшается пул стволовых клеток в кроветворных тканях, снижается миграция стволовых элементов из костного мозга. Взаимодействие Т- н В-лимфоцитов ухудшается, их пролиферация угнетается (Р.В. Петров).

Однако с возрастом и под влиянием разнообразных внешних воздействий усиливаются аутоиммунные процессы. Усиление аутоиммунных процессов при старении обычно находится в обратной зависимости от способности к нормальному иммунному реагированию. Подчеркивается, что при старении частота возникновения рака значительно возрастает, что совпадает по времени с развитием возрастной иммунологической недостаточности.

Необходимо также подчеркнуть некоторые общие особенности иммунной системы:

1) иммунологическая система является очень чувствительной к возрастным изменениям и внешним воздействиям;

2) восстановление нарушений в системе иммунитета происходит с большими затруднениями, неполноценно и в очень отдаленные сроки;

3) основным источником, определяющим клеточное содержание системы иммунитета, является поступление коммутированных в сторону лимфопоэза кроветворных клеток;

4) высокая чувствительность системы иммунитета к возрастным изменениям и повреждающим воздействиям, затруднения в ее восстановлении могут быть связаны с недостаточным пополнением пула предшественников лимфопоэза, что обусловлено приматом дыхательной функции крови над функцией иммунологической защиты.

Материал показывает также, что в первичных процессах канцерогенеза система иммунитета непосредственного участия, по-видимому, не принимает. Ее функции в этом плане сводятся к уничтожению малигнизированных клеток и недопущению их прогрессии. В случае ослабления функции иммунологического надзора приобретается предрасположенность к опухолевой прогрессии.

Однако возрастное увеличение аутоагрессии против собственных клеток и тканей, как будет показано далее, может быть элементом цепи событий, создающих условия, также способствующие тому, чтобы клетки изменялись в сторону приобретения черт злокачественности.

На связь многих проявлений отдаленной радиационной патологии с состоянием эндокринной системы мы уже также обращали внимание. Воздействие радиации ускоряет и увеличивает вероятность развития возрастной патологии, включая злокачественные заболевания. Связь многих проявлений возрастной патологии с эндокринологическими изменениями наиболее обстоятельно изучена В.М. Дильмапом. Он обратил внимание на закономерное повышение порога чувствительности гипоталамуса к периферическим гормонам и глюкозе на протяжении всей жизни человека. Отмечено изменение с возрастом числа рецепторов инсулина на плазматической мембране клеток гипоталамуса. В.М. Дильмапом считает, что сохранение эффективно работающего механизма обратной связи возможно только в том случае, если параллельно происходит и компенсаторное усиление периферического звена системы гомеостата. Соответственно в энергетической системе гомеостата (регуляция энергетического обмена организма) компенсация осуществляется за счет повышения продукции инсулина в поджелудочной железе, в репродуктивной системе гомеостата -- за счет увеличения суммы классических и неклассических стероидов в яичниках, в адаптационной системе гомеостата -- за счет увеличения продукции кортизона корон надпочечников. Гормоны периферических эндокринных желез участвуют в торможении соответствующих центров гипоталамо-гипофизарпон системы и уменьшают тем самым выделение тройных гормонов гипофиза, регулирующих активность периферических желез.

Вследствие развития с возрастом этих реакций компенсации происходят нарушения гормонально-метаболического равновесия. Среди них: ослабление торможения глюкозой секреции гормона роста, понижение чувствительности к действию инсулина, компенсаторная гиперин-сулипемия, увеличение массы тела, снижение толерантности к глюкозе, повышение в крови уровня жирных кислот, холестерина, триглицеридов, относительное увеличение продукции оксистероидов, повышение секреции тотальных гонадотропинов и тотальных фенолстероидов и др. Так, в течение каждого десятилетия жизни у женщин наблюдается примерно двукратное увеличение выделения гонадотропинов по сравнению с предыдущим десятилетием. Многие из этих признаков нарушения гомеостата организма обнаруживаются и у больных с различными видами злокачественных заболеваний.

Предполагают, что такой гормонально-метаболический фон формирует условия, обеспечивающие развитие возрастной патологии, и способствует возрастному нарастанию частоты многих видов рака. В особую группу патологии выделяют болезни компенсации, связанные с повышением гипоталамического порога, целый ряд заболеваний и состояний: возрастную гиперхолестеремию и атеросклероз, ожирение, гипертоническую болезнь, некоторые формы сахарного диабета, болезнь Иценко--Кушинга, базедову болезнь, аменорею, полигормональные кровотечения, гипофизарный экзофтальм, полицитемию и некоторые формы злокачественных заболеваний. Эта обширная группа патологических процессов характеризуется отчетливой возрастной динамикой, частым сочетанием ряда признаков у одних и тех же лиц, лечебным действием средств, ингибирующих гипоталамо-гипофизарную систему.

В.М. Дильман отмечает, что эндогенный механизм возрастного повышения порога чувствительности гипоталамуса формирует с той или иной скоростью болезни компенсации независимо от степени влияния факторов внешней среды. В то же время он указывает на то, что многие внешние воздействия, способствующие развитию возрастной патологии (стресс, избыточность питания, частично ионизирующая радиация и канцерогены), оказывают свое патогенное воздействие путем интенсификации механизма повышения гипоталамического порога (сам механизм остается нераскрытым). Поэтому в реальных условиях создается интегральное влияние внутренних и внешних факторов формирования болезней компенсации и на их основе ряда злокачественных заболеваний. Синдром понижения сопротивляемости к инфекции возникает как в процессе нормального старения, так и под влиянием тех внешних воздействий, защита от которых осуществляется через напряжение адаптационного гомеостаза.

В.М. Дильман рассматривает варианты гомеостатической недостаточности, в основе которых -- повышение порога чувствительности гипоталамуса. Для нас важно, что изменение эффективности и искажение регуляторных связей между разными органами создают предпосылки для развития ряда патологических состояний. Часто в их основе лежат реакции компенсации и сверхкомпенсации в ответ на ослабление или искажение межсистемных взаимодействий. Имеются яркие примеры развития не только возрастных, но и опухолевых процессов.

Так, Ю.И. Москалев и В.Н. Стрельцова, анализируя возможные механизмы развития злокачественных опухолей щитовидной железы после воздействия ионизирующих излучений, рассматривают следующую последовательность событий: радиационное воздействие -»- радиационное повреждение щитовидной железы->-снижение секреции тиреоидных гормонов->-понижение уровня тиреоидных гормонов в крови - гиперфункция гипофиза и избыток выработки тиреотропного гормона-гиперплазии сохранившейся ткани щитовидной железы->-гормонозависимая аденома щитовидной железы-«-гормононезависимая (злокачественная) опухоль щитовидной железы.

В указанной последовательности событий опухоль вызывается не воздействием радиации и не радиационно-генетическим повреждением тканей железы, а непосредственной избыточной стимуляцией ее тиреотропным гормоном гипофиза. Возникшая гиперплазия оставшейся функционально способной ткани железы и стала главным фактором, приведшим к опухолевому процессу.

Такую последовательность событий подтверждают и массовые опыты на чистопородных собаках, которых облучали в очень малых дозах (0,16 пли 0,83 Гр) перед или в ближайшие сроки после рождения. Ряд авторов проследили все этапы развития, начиная с атрофии железы с последующими очагами гиперплазии фолликулярных клеток до неоплазии и образования эктопических опухолей тиреоидной ткани в отдаленные сроки после облучения. Вот последовательности событий, отмеченные этими авторами:

1) введение в организм больших доз радиоактивного йода->-концентрация йода в щитовидной железе-»-ингибирование функций щитовидной железы - напряжение тиреотропной функции гипофиза->-опухоль гипофиза;

2) локальное облучение яичников->-фолликулярные кисты яичников->-дисгормональные опухоли матки, молочной железы.

Заключение

Во всех указанных случаях неопластические процессы возникали из клеток, непосредственно не подвергавшихся, воздействию радиации.

Материалы позволили предполагать повышение пострадиационного порога чувствительности органов-мишеней для гормонов периферических желез, что снижает эффективность действия этих гормонов и влечет за собой цепь последующих изменений. Среди них -- компенсаторное повышение функциональной активности этих желез, чреватое переходом в патологическую гиперактивность или истощение. Следовательно, и в этих случаях можно говорить о возможном развитии болезней компенсации и об увеличении частоты возрастной патологии. При этом главное внимание мы обращали на исследование скрытой патологии со стороны системы крови.

Таким образом, изменение порога чувствительности к соединениям, осуществляющим прямую и обратную связь, с возрастом или под влиянием внешних воздействий может возникать не только в гипоталамусе, но и в периферических тканях органов-мишеней для действия гормона. По-видимому, они могут возникать в любом звене общей гомеостатической системы: гипоталамусе, гипофизе, периферических эндокринных железах и в тканях органов-мишеней. Так, снижение эффективности действия гормона вследствие меньшей чувствительности воспринимающих тканей показано как следствие воздействия радиации на примере чувствительности репродуктивной системы к гонадотропному гормоиу. Реакция щитовидной железы на введение тиреотропного гормона гипофиза с возрастом существенно понижается.

В таком случае снимается уникальность гипоталамуса как единственного звена гомеостатической системы, в котором происходит повышение (в более общем виде -- изменение) порога чувствительности. Однако гипоталамус занимает верховное иерархическое положение в системе гомеостата, и потому изменения в нем будут иметь наибольшие последствия.

Молекулярные механизмы неотвратимого возрастного или ускоренного под влиянием внешних воздействий изменения порога чувствительности элементов системы гомеостата организма совершенно неизвестны. Совокупность имеющихся данных позволяет предполагать их связь с различными особенностями нарушений клеточного цикла пролиферирующих тканей и ошибок синтеза белка в активно функционирующих тканях.