Таким образом, в траве черноголовки разрезной установлено наличие 26 элементов, основными по содержанию из которых являются калий, кальций, кремний, магний, фосфор и железо.

2.4 Количественное определение биологически активных веществ надземной части черноголовки разрезной

Таблица 7 - Количественное содержание дубильных веществ в траве черноголовки разрезной

Результаты анализа показывают, что содержание дубильных веществ в траве черноголовки разрезной в пересчёте на танин составляет 8,71±0,1059% (=1,22).

2.4.2 Кислота аскорбиновая

При определении количественного содержания кислоты аскорбиновой использовали методику, описанную в ГФ ХI [5].

Результаты количественного определения аскорбиновой кислоты в траве черноголовки разрезной представлены в таблице 8.

Таблица 8 - Результаты количественного определения аскорбиновой кислоты в траве черноголовки разрезной

Таким образом, количество кислоты аскорбиновой в траве черноголовки разрезной составляет 0,06±0,0023% (=3,68).

2.4.3 Флавоноиды

При разработке методики количественного определения флавоноидов в траве черноголовки разрезной мы опирались на тот факт, что в последние годы в анализе растительного сырья, содержащего флавоноиды, наибольшее распространение получили спектрофотометрические методики, основанные на определении продуктов реакции комплексообразования с алюминия хлоридом [30]. Методики позволяют значительно повысить избирательность определения, проводить анализ растительного сырья без дополнительных трудоемких стадий очистки, а также в присутствии продуктов деструкции. С этой целью нами была изучена возможность использования метода дифференциальной спектрофотометрии для определения флавоноидов в траве черноголовки разрезной.

Изучение УФ спектров извлечений из надземной части черноголовки разрезной показало, что максимумы светопоглошения флавоноидов не проявляются вследствие наложения более интенсивных полос поглощения сопутствующих веществ (лmax=325 нм). Следовательно, использование для количественного определения флавоноидов в надземной части черноголовки разрезной прямой спектрофотометрии оказалось нецелесообразным. Изучение данных литературы показало, что при использовании дифференциальной спектрофотометрии, основанной на реакции комплексообразования с алюминия хлоридом, происходит батохромный сдвиг полосы поглощения флавоноидов от 325 - 350 до 390 - 410 нм [30].

Применение в качестве контроля качества испытуемого раствора без реактива позволяет исключить влияние окрашенных сопутствующих веществ, выделить полосу поглощения комплексов флавоноидов с алюминия хлоридом, значительно повысить избирательность определения.

Дифференциальные спектры различных извлечений из надземной части черноголовки разрезной оказались аналогичными по положению максимума дифференциальному спектру рутина (рисунок 11,12). Поэтому сумму флавоноидов мы посчитали возможным определять в пересчете на РСО рутина (лmax=407±2 нм). Таким образом, проведенные предварительные исследования показали возможность использования дифференциальной спектрофотометрии для количественного определения флавоноидов в траве черноголовки разрезной.

Методика определения флавоноидов в траве. Аналитическую пробу сырья измельчали до размера частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 1мм. Около 1 г (точная навеска) измельченного сырья помещали в колбу со шлифом вместимостью 150 мл, прибавляли 50 мл спирта этилового 70 %. Колбу присоединяли к обратному холодильнику и нагревали на кипящей водяной бане в течение 1,5 часов, периодически встряхивая для смывания частиц сырья со стенок колбы. Горячее извлечение фильтровали через бумажный фильтр в мерную колбу вместимостью 50 мл так, чтобы частицы сырья, не попадали на фильтр.

После охлаждения объем извлечения доводили спиртом этиловым 70 % до метки и перемешивали (раствор А).

В мерную колбу вместимостью 25 мл помещали 5 мл раствора А, 0,5 мл кислоты уксусной 33%, 2 мл раствора алюминия хлорида 2% и доводили объем раствора спиртом этиловым 70 % до метки (раствор Б). Через 45 минут измеряли оптическую плотность раствора Б на спектрофотометре при длине волны 410±2 нм в кювете с толщиной рабочего слоя 10 мм.

Содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин и абсолютно сухое сырье в процентах (Х) вычисляют по формуле 7:

(7)

где А_х - оптическая плотность испытуемого раствора;

А_сm - оптическая плотность раствора стандартного образца;

m_сm - масса стандартного образца рутина, г;

m - масса навески сырья, г;

W - потеря в массе при высушивании сырья, %.

В качестве раствора сравнения использовали раствор, состоящий из 5 мл раствора А, 0,5 мл раствора кислоты уксусной 33% и доведенный спиртом этиловым 70 % до метки в мерной колбе вместимостью 25 мл. Параллельно измеряли оптическую плотность раствора РСО рутина (рисунок 11).

Приготовление раствора РСО рутина.

Около 0,05 г (точная навеска) (ФС 42-2508-96), высушенного при температуре 132-135°С в течение 2-х часов, помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл и растворяли в 70 мл спирта этилового 95%, доводили до метки этим же растворителем (раствор РСО рутина).

2 мл раствора РСО рутина помещали в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляли 10 мл спирта этилового 70 %, 0,5 мл раствора кислоты уксусной 33% и 2 мл раствора алюминия хлорида 2% и доводили объем раствора спиртом этиловым 70 % до метки, перемешивали. Через 45 минут измеряли оптическую плотность полученного раствора относительно раствора сравнения, приготовленного по методике: 2 мл раствора РСО рутина помещали в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляли 10 мл спирта этилового 70 %, 0,5 мл раствора кислоты уксусной 33%, доводили объем раствора спиртом этиловым 70 % до метки и перемешивали.

Раствор устойчив в течение 30 дней при хранении в темном месте в хорошо укупоренной склянке.

Приготовление спиртового раствора алюминия хлорида 2%.

2,0 г алюминия хлорида безводного или 3,6 г алюминия хлорида 6-водного (ГОСТ 3759-75, "ч. д. а. "), растворяют при нагревании на водяной бане в 80,0 мл спирта этилового 95% в мерной колбе вместимостью 100 мл, охлаждают, доводят объем раствора спиртом этиловым 95% до метки и фильтруют. Раствор годен в течение 3-х месяцев [31].

Рисунок 11 - Дифференциальный спектр поглощения РСО рутина

Рисунок 12 - Дифференциальный спектр поглощения суммы флавоноидов спиртового извлечения травы черноголовки разрезной

Статистически обработанные результаты определения суммы флавоноидов в шести сериях травы черноголовки разрезной представлены в таблице 9.

Таблица 9 - Содержание флавоноидов в траве черноголовки разрезной

Результаты анализа показывают, что содержание флавоноидов в траве черноголовки разрезной в пересчёте на рутин составляет 0,73±0,0263% (=3,63).

1. Проведено фармакогностическое исследование травы черноголовки разрезной, позволившее установить основные морфолого-анатомические (диагностические) признаки сырья.

2. Определены общие числовые показатели сырья травы черноголовки разрезной: влажность (7,43±0,0641%), общая зола (6,79±0,1422%), зола, нерастворимая в 10% HCI (0,14±0,0050%), экстрактивные вещества - вода очищенная (28,42±0,3949%), спирт этиловый 40% (28,99±0,3894%), спирт этиловый 70% (26,62±0,3345%), спирт этиловый 95% (7,81±0,2111%).

3. С помощью БХ в траве черноголовки разрезной идентифицированы рутин, кверцетин и кофейная кислота.

4. Методом дифференциальной спектофотометрии в траве черноголовки разрезной определен количественный состав флавоноидов (0,73±0,0263%).

5. С помощью характерных качественных реакций установлено наличие в траве черноголовки разрезной дубильных веществ конденсированной природы. Определено суммарное количественное содержание дубильных веществ в пересчете на танин, составившее 8,71±0,1059%.

6. В траве черноголовки разрезной установлено содержание аскорбиновой кислоты - 0,06±0,0023%.

7. Определен минеральный состав в траве черноголовки разрезной и установлено наличие 26 элементов, основными по содержанию из которых являются калий, кальций, кремний, магний, фосфор и железо.

Глава 3. Разработка состава и технологии капсул на основе сухого экстракта из черноголовки разрезной

3.1 Разработка технологии фитоэкстракта из надземной части черноголовки разрезной

Насыпная плотность капсулируемого материала

Насыпная плотность зависит от фракционного состава, влажности порошка, других показателей и не является постоянной даже при хранении лекарственных веществ в условиях, определённых соответствующей НД. Это объясняется тем, что под влиянием вибрации тары и упаковок, фундамента зданий и т.п. происходит изменение насыпной плотности [26].

Насыпная плотность определяется как масса единицы объёма свободно насыпаемого порошка. Насыпная плотность зависит от формы, размера, плотности частиц порошка, их влажности. По значению насыпной плотности можно прогнозировать размер (объём) твёрдых капсул с крышечкой, то есть их номер, необходимый для заполнения лечебной дозой лекарственного вещества.

Перед измерением насыпной плотности определяли влажность капсулируемой смеси по методике ГФ XI [5].

При этом установлено, что влажность исследуемого материала составляет 3,2%.

Максимальную насыпную плотность порошка измеряли на приборе 545Р-АК - 3.

Для этого 5 г исследуемого порошка в смеси с лактозой, обеспечивающей оптимальную влажность капсулированного материала, взвешенных с точностью до 0,001 г, во избежание уплотнения осторожно небольшими порциями засыпали в измерительный прибор цилиндра. Регулировочным винтом устанавливали амплитуду колебаний цилиндра, равную 35 мм.

После включения прибора следили за отметкой уровня порошка в цилиндре. Когда уровень порошка становится постоянным (через 7 минут), прибор выключали.

Насыпную плотность рассчитывали по формуле 8:

, (8)

где р_н - насыпная плотность, кг/м³;

V - объём порошка в цилиндре после утряски, м³;

m - масса сыпучего материала, кг.

Для определения насыпной плотности проводили 6 определений, данные которых приведены в таблице 12.

Таблица 12 - Результаты определения насыпной плотности

Из данных таблицы следует, что капсулируемая смесь относится к легким сыпучим материалам, плотность которых рн<600 кг/м³и равна 1,15*10~2 кг/м³.

Учитывая полученные результаты можно рассчитать прогнозируемый номер используемых твердых желатиновых капсул с крышечками. Принимая в расчет плотность капсулируемого материала, равную 1,15-10~2 кг/м³, массу порошкообразной смеси, рассчитанную на одну разовую дозу, равную 0,35 г, а также таблицу номеров капсул, приведенную в ГФ XI, находим, что оптимальным номером в нашем случае является фармакопейный №1, средняя вместимость которого равна 0,5 мл.

Таким образом, для заполнения смеси нами использовались твердые желатиновые капсулы с крышечкой №1.

Сыпучесть капсулируемого материала

Сыпучесть является важной характеристикой, отражающей способность сыпучего материала образовывать дискретно - непрерывный устойчивый поток. Её учитывают при выборе всех приборов, устройств и агрегатов, связанных с переработкой, хранением и транспортированием сыпучих материалов. Сыпучесть ещё иногда называют текучестью, отдавая дань аналогии между некоторыми свойствами жидкости и сыпучего материала [27].

Сыпучесть зависит от многочисленных факторов, характеризующих сыпучий материал: гранулометрического состава, насыпной плотности, внутреннего (взаимного) и внешнего трения частиц, удельной поверхности, формы, удельного веса частиц, влажности, температуры и давления, количества пылевидных фракций в общем объёме сыпучего материала.

Оценку сыпучести проводят по следующим показателям: углу естественного откоса, скорости течения порошка, коэффициента сыпучести, коэффициента неоднородности и др.

Углом естественного откоса называют угол между образующей конуса из сыпучего материала и горизонтальной плоскостью. Он изменяется в широких пределах - от 25 до 35° для хорошо сыпучих материалов, до 60 - 70° для связных материалов. Отсюда, чем меньше угол естественного откоса, тем выше сыпучесть.

Сыпучесть материала определяют на приборе ВП-12А. В приборе предусмотрена вибрация конусной воронки.

Определение сыпучести проводят по следующей методике: 50 г порошка, взвешенного с точностью до 0,01 г, засыпают в воронку, включают устройство тумблера при закрытой заслонке и одновременно включают электромагнит и секундомер. После 20 секунд утряски открывают заслонку и наблюдают за истечением сыпучего материала из воронки в приёмный стакан. Точность отсчёта времени истечения до 0,2 секунд.

Сыпучесть рассчитывают по формуле 9:

где - сыпучесть, кг/с;

m - масса навески, кг;

t-полное время опыта, сек;

20 - время утряски, сек.

С помощью прибора ВП - 12А определяется также угол естественного откоса. Для определения этого показателя предварительно устанавливают объём порошка, который должен заполнить кольцо с образованием горки. Затем полученный объём порошка засыпают в воронку, включают устройство и открывают заслонку. К образовавшейся горке подводят угломер, определяя по шкале угол естественного откоса.

Кроме того, по полученным данным рассчитывают коэффициент сыпучести, используя следующую формулу 10:

, (10)

где - коэффициент сыпучести;

г - радиус отверстия воронки, мм;

m - масса сыпучего материала.

Данные по расчету коэффициента сыпучести и угла естественного откоса приведены в таблице 13.

При расчетах учитывали, что радиус воронки равен 7 мм, масса сыпучего материала равна 30г.

Таблица 13 - Результаты определения сыпучести порошка

Из данных таблицы 13 следует, что сыпучесть капсулируемой смеси можно охарактеризовать как очень хорошую.

Кроме того, полученные экспериментальные данные близки к рассчитанным по уравнению, предлагаемому для определения угла естественного откоса (формула 11):

у₀ = 55,23 - 2V_C, (11)

где Vо - угол естественного откоса, град;

Vc - сыпучесть, г/сек.

Исходя из полученных данных, можно рекомендовать проводить заполнение капсул предлагаемой смесью с помощью роторных, шнековых, а также вибрационных устройств для заполнения калсул сыпучим материалом.

Для заполнения капсул подготовленной смесью фитоэкстрактом надземной части черноголовки разрезной нами использовался ручной способ. При этом гранулы насыпали в донышки капсул, которые затем закрывали крышечками. После заполнения капсулы во избежание соскакивания крышечки герметически закупоривали, заклеивая их 2% раствором поливинилового спирта. Для этого использовали выпускаемую через иглу инъекционного шприца струю раствора поливинилового спирта.

Описанные капсулы затем сушили при комнатной температуре в течение 4 часов.

3.3.3 Технологическая схема производства капсул

Производство лекарственных средств в капсулированной форме состоит из следующих основных стадий [27].:

· приготовление желатиновой массы;

· получение (формирование) капсул;

· наполнение капсул, закрывание;

· сушка и обработка капсул;

· бракераж и оценка качества готовой продукции.

Для производства капсулированного фитоэкстракта нами использовались готовые твёрдые желатиновые капсулы с крышечками №1.

Порошок по составу композиции №2 готовили по правилам изготовления сложных порошков. Для этого отвешивали 5,0 г сухого экстракта (в расчёте на 50 капсул) и смешивали с предварительно отвешенными и измельчёнными количествами аэросила (2,5 г), крахмала (10,0 г) в ступке №4 в течение 3,5 мин. Для получения однородного порошка, периодически соскабливая его со стенок ступки и с пестика специальным скребком так, чтобы порошок находился в центре ступки.

После смешивания порошковую массу проверяли на однородность смешивания. Для этого весь порошок собирали на дно ступки и, легко надавив пестиком на вершину конуса порошка, определяли невооружённым глазом с расстояния 25см отсутствие отдельных частичек.

Далее из полученной смеси готовили гранулы и заполняли капсулы. Для этого капсулируемую смесь развешивали на разовые дозы и заполняли капсулы ручным способом. Заполненные капсулы заклеивали 2% раствором поливинилового спирта и высушивали при комнатной температуре в течение 4 часов.

Поверхность заполненных капсул очищали от остатков налипшего порошка, промывая их в изоамиловом спирте. Затем капсулы повторно высушивали при комнатной температуре (под тягой) в течение 30 мин.

Заполненные капсулы с гранулами подвергали бракеражу, отбраковывая треснувшие, неровные и расклеившиеся капсулы.

Готовые капсулы с гранулами анализировали в соответствии с требованиями ГФ XI издания по следующим показателям: определение средней массы и отклонения от неё, распадаемости капсул, растворения, механической прочности [5]. Общая технологическая схема получения капсул из фитоэкстракта черноголовки разрезной представлена на рисунке 13.

Рисунок 13 - Технологическая схема производства капсул из фитоэкстракта черноголовки разрезной

3.3.4 Оценка качества капсул

Определение средней массы капсул

Для определения средней массы взвешивали 20 невскрытых капсул и определяли среднюю массу капсул, разделив массу 20 капсул на 20. Затем взвешивали каждую капсулу отдельно и сравнивали со средней массой капсулы [5].

Результаты определения приведены в таблице 14.

Таблица 14 - Определение средней массы капсул с гранулами и отклонения от нее

Из данных таблицы следует, что отклонение в массе капсул от средней массы не превышает ±3,60%, что соответствует требованиям ГФ XI.

Определение средней массы содержимого капсул

Определение средней массы содержимого капсул проводили по методике ГФ XI издания [5]. Для этого осторожно вскрывали те же 20 капсул, удаляли содержимое капсул и взвешивали каждую оболочку. Определяли среднюю массу содержимого, разделив разницу между массой полных капсул и пустых оболочек на 20.

Результаты определения приведены в таблице 15.

Таблица 15 - Определение средней массы содержимого капсул

Из данных таблицы следует, что капсулы с гранулами отвечают требованиям ГФ XI по определению средней массы содержимого капсул, поскольку отклонение составляет не более ±4,32%.

Определение распадаемости капсул

Распадаемость капсул с гранулами фитоэкстракта из надземной части черноголовки разрезной определяли по методике ГФ XI [5] на приборе "качающаяся корзинка" при температуре воды очищенной 37±2°С. Для проведения испытаний использовали 6 готовых капсул. Установлено, что капсулы распадаются полностью за время от 12 до 15 минут.

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что капсулы с гранулами отвечают требованиям ГФ по распадаемости.

Определение растворимости капсул

Растворимость капсул с гранулами определяли в соответствии с ГФ XI [5] на "вращающейся корзинке" по методике, описанной выше. Данные определения свидетельствуют о том, что 94,84% капсул растворяется за 45 минут.

Следовательно, по растворимости капсулы с гранулами отвечают требованиям ГФ по данному показателю.

Определение механической плотности капсул

Определение механической прочности капсул проводили путём испытания прочности на нагрузку. Для этого на капсулы помещали груз массой 2 кг и засекали время, в течение которого они оставались целыми.

Установлено, что при воздействии груза массой 2 кг капсулы оставались целыми в течение 5 - 7 секунд, что отвечает требованиям, предъявляемым к твёрдым желатиновым капсулам с крышечками [5].

Количественное определение флавоноидов в капсулах

Методика определения флавоноидов в капсулах. Случайным образом на анализ нами отбиралось пять капсул. Взвешивали массу сухого экстракта. Навеску вносили в мерную колбу на 25 мл и добавляли порциями спирт этиловый 70%. Полученный раствор (раствор А) отфильтровывали.

В мерную колбу вместимостью 25 мл помещали 2 мл полученного раствора, 0,5 мл кислоты уксусной 33%, 2 мл раствора алюминия хлорида 2% и доводили объем раствора спиртом этиловым 70 % до метки (раствор Б). Через 45 минут измеряли оптическую плотность раствора Б на спектрофотометре при длине волны 410±2 нм в кювете с толщиной рабочего слоя 10 мм.

Содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин и абсолютно сухое сырье в процентах (Х) вычисляют по формуле 12:

(12)

где А_х - оптическая плотность испытуемого раствора;

А_сm - оптическая плотность раствора стандартного образца;

m_сm - масса стандартного образца рутина, г;

m - масса навески сухого экстракта, г;

W - влажность, %.

В качестве раствора сравнения использовали раствор, состоящий из 2 мл раствора А, 0,5 мл раствора кислоты уксусной 33% и доведенный спиртом этиловым 70 % до метки в мерной колбе вместимостью 25 мл. Параллельно измеряли оптическую плотность раствора РСО рутина.

Таблица 16 - Содержание флавоноидов в капсулах

Результаты анализа показывают, что содержание флавоноидов в капсулах в пересчёте на рутин составляет 0,56±0,0197% (=3,55).

1. На основании технологических показателей разработана технология фитоэкстракта из надземной части черноголовки разрезной.

2. Для экстрагирования использовали метод бисмацерации, в соотношении фаз 1: 5.

3. Установлено, что оптимальным экстрагентом является спирт этиловый 70%.

4. Эффективность предлагаемого метода экстрагирования травы черноголовки разрезной составляет 73,3%.

5. Установлены технологические характеристики фитоэкстракта из надземной части черноголовки разрезной: фракционный состав, насыпная плотность, сыпучесть и другие, необходимые для заполнения капсул, при получении лекарственной формы.

6. Был установлен наиболее оптимальный состав капсул.

7. Разработана технологическая схема производства гранул и капсул, основой которой послужили изученные технологические характеристики.

8. Проведена оценка качества капсул: средняя масса капсул 0,3341г; средняя масса содержимого капсул 0,2569 г; капсулы распадаются полностью за время от 12 до 15 минут; 94,84% капсул растворяется за 45 минут; при воздействии груза массой 2 кг капсулы оставались целыми в течение 5 - 7 секунд; содержание флавоноидов в капсулах составляет 0,56±0,0197% (=3,55).

Общие выводы

1. На основании проведенных комплексных исследований выявлена возможность использования отечественного сырья - травы черноголовки разрезной.

2. Определены характерные морфолого-анатомические признаки травы черноголовки разрезной, позволяющие установить подлинность сырья.

3. Определены общие числовые показатели сырья травы черноголовки разрезной: влажность (7,43±0,0641%), общая зола (6,79±0,1422%), зола, нерастворимая в 10% HCI (0,14±0,0050%), экстрактивные вещества - вода очищенная (28,42±0,3949%), спирт этиловый 40% (28,99±0,3894%), спирт этиловый 70% (26,62±0,3345%), спирт этиловый 95% (7,81±0,2111%).

4. Изучен химический состав черноголовки разрезной. Установлено содержание: аскорбиновой кислоты (0,06±0,0023%), дубильных веществ (8,71±0,1059%). Минеральный состав травы черноголовки разрезной был представлен 26 элементами, основными по содержанию из которых являются: калий, кальций, кремний, магний, фосфор и железо.

5. Методом БХ, в траве черноголовки разрезной идентифицированы следующие соединения: рутин, кверцетин и кофейная кислоты.

6. Модифицирована методика определения суммы флавоноидов в траве черноголовки разрезной. Методом дифференциальной спектофотометрии в траве черноголовки разрезной определена сумма флавоноидов, что составило 0,73±0,0263%.

7. Разработана технология получения капсул с гранулами из фитоэкстракта черноголовки разрезной.

8. Установлены технологические характеристики фитоэкстракта из надземной части черноголовки разрезной: фракционный состав, насыпная плотность, сыпучесть и другие, необходимые для заполнения капсул, при получении лекарственной формы.

9. Определены показатели качества капсул: средняя масса капсул (0,3341г); средняя масса содержимого капсул (0,2569г); распадаемость; растворимость; прочность; содержание флавоноидов в капсулах (0,56±0,0197%).

Литература

1. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. М.: Универсум, 1993. 400 с.

2. Бондаренко, О.М. Фенольные соединения черноголовки / О.М. Бондаренко, В.И. Литвиненко, П.П. Баланда // Современные проблемы фармацевтической науки и практики. - Киев, 1972. - С.730-731.

3. Вергейчик, Т.Х. Токсикологическая химия/ Т.Х. Вергейчик. Под ред. проф.Е.Н. Вергейчика. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 400 с.

4. Государственная фармакопея СССР X изд. М.: Медицина, 1968. 1079 с.

5. Государственная фармакопея СССР XI изд. - вып.1,2. - М.: Медицина, 1987. - 336с., 398с.

6. Девяткина, И.А. Изучение влияния фармацевтических факторов на высвобождение лекарственных веществ из лекарственных форм. Учебно-методическая разработка. / И.А. Девяткина, Н.К. Бабанова, Т.В. Лебеденко. М.: Изд. ММА, 1992, №6. 42 с.

7. Дикорастущие полезные растения России / Под. ред.А.Л. Буданцева, Е.Е. Лесиовской. - СПб.: Издательство СПХФА, 2001. - 663 с.

8. Дмитрук, С.И. Противовоспалительные свойства, антибактериальная и антифунгальная активности экстракта из надземной части Prunella vulgaris L. / C.И. Дмитрук // Растит. ресурсы. - 2001. - вып.4. - С.92-96.

9. Мичник, О.В., Ушаков, В.Б., Осман, М. Исследования по разработке технологии сухого экстракта из травы верблюжьей колючки, произрастающей в Афганистане // В сб.: Изыскание и изучение новых фармакологических средств. - Пермь, 1989. - С.13.

10. Молчанов, Г.И. Интенсивная обработка сырья/ Г.И. Молчанов. - М.: Медицина, 1981. - 20 с.

11. Молчанов, Г.И. Ультразвук в фармации/ Г.И. Молчанов. - М.: Медицина, 1980. - 116 с.

12. Муравьев, И.А. Технология лекарств.3-е изд. / И.А. Муравьев. - М.: Медицина, 1980. Т1. - 391с. Т2. - 703 с.

13. Муравьев, И.А., Пшуков, Ю.Г. Способ расчета основных параметров непрерывного противоточного экстрагирования в батарее диффузоров // Фармация. - 1980. - №1. С.28-29.

14. Муравьев, И.А., Пшуков, Ю.Г. Теоретические основы производства жидких экстрактов методом реперколяции с законченным циклом. Методические рекомендации/ И.А. Муравьев, Ю.Г. Пшуков. - Пятигорск, 1985. - 48с.

15. Погорелов, В.И., Мичник Л.А., Мичник О.В. Производство лекарственных препаратов в условиях крупных и малых фармацевтических предприятий (8семестр) / В.И. Погорелов [и др.]. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2012. - 428 с.

16. Погорелов, В.И., Мичник Л.А., Мичник О.В. Фитоэкстракционные препараты. Растворы: учебное пособие по фармацевтической технологии (7 семестр) / В.И. Погорелов [и др.]. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2012. - 372 с.

17. Пономарев, В.Д. Экстрагирование растительного лекарственного сырья/ В.Д. Пономарев. - М.: Медицина, 1976. - 240 с.

18. Попа, Д.П. Высшие терпеноиды растений сем. губоцветных / Д.П. Попа. - Кишинев, 1976. - 148 с.

19. Попова, Н.В. Лекарственные растения мировой флоры / Попова Н.В., Литвиненко В.И. - Харьков: СПДФЛ, 2008. - 510 с.

20. Разработка и стандартизация лекарственных фитокомплексов с содержанием различных групп действующих веществ / Э.Ф. Степанова, О.В. Мичник, Ю. Бекеле и др. // В сб.: Материалы респуб. науч. конф. по фармации и фармакологии "Проблемы фармации, подготовки и использования провизорских кадров". - Пятигорск, 1993. - С.121-122

21. Растительные дубильные вещества / С.М. Мавлюнов [и др.] / Химия природ. соединений. - 2001. - № 1. - С.3 - 22.

22. Растительные ресурсы России: Дикорастущие цветковые растения, их компонентный состав и биологическая активность; Семейство Caprifoliaceae - Lobeliaceae. - СПб.; М.: Товарищество научных изданий КМК, 2011. - Т.4. - 630 с.

23. Справочник ВИДАЛЬ Лекарственные препараты в России. М.: Астра Фарм Сервис. 1995. 1168 с.

24. Тахтаджян, А.Л. Система магнолиофитов / А.Л. Тахтаджян - Л.: Наука, 1987. - 439 с.

25. Тенцова, А.И., Ажгихин, И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А.И. Тенцова, И.С. Ажгихин. М.: Медицина, 1974. 336 с.

26. Технология лекарственных форм: в 2 т. / Под ред. проф. Т.С. Кондратьевой и Л.А. Ивановой. - М.: Медицина, 1991. Т 1. - 495 с. Т.2. - 544 с.

27. Фармацевтическая технология / Под. ред. проф.В.И. Погорелова. Ростов-на-Дону: Феникс, 2002. 543 с.

28. Хакимова, Д.Р. Унификация метода стандартизации флавоноидов: Автореф. дис… канд. фармац. наук / Д.Р. Хакимова. - М., 1994. - 23 с.

29. Цагарейшвили, Г.В. Технологические аспекты повышения биологической доступности действующих веществ из лекарственных средств/ Г.В. Цагарейшвили. Тбилиси: Мецниереба, 1968. 168 с.

30. Челомбитько, В.А. Количественное определение флавоноидов в надземной части волжанки обыкновенной (Aruncus vulgaris Rafin) / Челомбитько В.А., Айрапетова А.Ю., Шамилов А.А. // VI съезд Фитофарм 2002: Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: Материалы… - СПб., 2002. - С.324 - 326.

31. Шамилов, А.А. Макро - и микроэлементный состав волжанки обыкновенной (Aruncus vulgaris Rafin.), произрастающей во флоре Северного Кавказа / Шамилов А.А., Челомбитько В.А. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы 59 Межрегион. конф. по фармации и фармагологии - Пятигорск, 2004. - С.63.

32. Capsugel AG, Basel: The Naw Capsule ColoursAppearanceand Effect, BAS-88, 1988.

33. Du, D. A. A new unusual delta11 (12) - oleane triterpene and anti-complementary triterpenes from Prunella vulgaris spikes / Du D. A., Cheng Z., Chen D. // Nat Prod Commun. - 2012 Apr. - Vol.7, № 4. - P.501-505.

34. Factors of Compositions Preparing and Treatment That Influence Solid Capsules' Ability for Disintegration/Naicloo N. // Drug Dev. and Ind. Pharm. - 1989. 15. № 9. P.1329-1339.

35. Gelatinen kapselnmiteinem Wassereinsaugenstoff und hydrophilendem Anfueller und ihreHerstellungsverfahren/Shere R. P., Patent 4804542, BRD, anmeld.09.04.87, № 36311, publ.14.02.89, IPK A61K9/64.

36. Markovб, H. Prunella vulgaris L. - a rediscovered medicinal plant / Markovб H., Sousek J., Ulrichovб J. // Ceska Slov Farm. - 1997 Apr. Vol.46, № 2. - P.58-63.

37. Mixtures of Gelatins and Fibrous Materials for Capsule Shells/Jones B., Lilli Ind., patent 311255, UK, appl.11.09.87, № 37/21455, publ.12.04.89, IPC А61К9/48.

38. Quickly Disintegrating Solid Gelatin Capsules/Nippon Eranco Со., patent 61-15831, Japan, appl.29.06.84, № 59-135846, publ.23.01.86, IPC А61К9/48.

39. Информационный ресурс: http://ru. wikipedia.org

40. Информационный ресурс: http://www.lisyz.ru

Размещено на Allbest.ru