Таким чином, розвиток гіпертрофії ЛШ та дилатації ЛП, а також дилатації ЛШ зі зниженням систолічної функції у пацієнтів з МС пов'язаний з АГ, ожирінням, ІР та зниженням ХС-ЛПВГ. Структурно-функціональна перебудова серця асоціюється при цьому з активацією системного запалення та коагуляційного гемостазу. Незалежними предикторами гіпертрофії ЛШ за даними багатофакторного аналізу нами визначено ІР (за HOMA-IR), знижений рівень ХС-ЛПВГ та підвищену концентрацію РФМК.

У пацієнтів з МС маркери запалення і зсідання крові вірогідно позитивно корелюють між собою: рівень фібриногену та етанолового тесту, фібриногену та СРП, РФМК і етанолового тесту, СРП та D-димера. Це підтверджує зв'язок між запаленням і гіперкоагуляцією (M.-C. Tataru et al., 1999).

В обстежених пацієнтів визначено 10-річний ризик гострих серцево-судинних ускладнень - важкої ІХС та ішемічного інсульту, а також вивчено зв'язки рівнів ризику з компонентами МС. Встановлено, що 10-річний ризик як ІХС, так і ішемічного інсульту тісно асоціюється, передусім, з активацією коагуляційного гемостазу та запалення, в основному з концентраціями СРП та РФМК (відсоток 10-річного ризику ішемічного інсульту корелює також з рівнем фібриногену) (рис. 8). Серед показників антропометрії з 10-річним ризиком як ІХС, так і інсульту позитивно пов'язувались ОТ, співвідношення ОТ/ОС та ТВЖ. Причому з найбільшою ймовірністю корелює з цим ризиком показник ОТ/ОС. Слід відзначити, що ризик гострих серцево-судинних ускладнень, за нашими даними, не пов'язаний з загальним ожирінням (за ІМТ та ВЖТ). Значуще позитивно корелює 10-річний ризик ІХС з ІР (за HOMA-IR) та концентрацією ТГ.

Десятирічний ризик ішемічного інсульту обернено корелює з «атерогенним індексом» ЗХС/ХС-ЛПВГ. Хоча ризик інсульту істотно не пов'язаний з рівнями ЗХС та ХС-ЛПВГ, але їх співвідношення, яке відображає поєднання зниження ЗХС та зростання ХС-ЛПВГ, може служити маркером ризику ішемічного інсульту. В літературі знайдено дані про пряму асоціацію між підвищенням рівня ХС-ЛПВГ та ризиком інсульту, однак лише в жінок (M.L. Bots et al., 2002). P. Verdecchia et al. (2004) дослідили, що ХС-ЛПВГ, як і ХС-ЛПНГ, є незалежним предиктором ризику серцевих, але не цереброваскулярних ускладнень.

Рис. 8. Кореляційні зв'язки між 10-річним ризиком ішемічної хвороби серця й ішемічного інсульту та антропометричними й метаболічними показниками

Отже, ризик гострих серцево-судинних ускладнень асоціюється з абдомінальним/вісцеральним ожирінням та активацією системного запалення й гемостазу. Ризик важкої ІХС пов'язаний також з ІР та гіпертригліцеридемією, а ризик ішемічного інсульту - із зменшенням співвідношення ЗХС/ХС-ЛПВГ.

Вивчивши стан метаболізму в обстежених пацієнтів з діагностованою НАЖХП, встановлено, що частота окремих компонентів МС та ЦД у них більша порівняно з пацієнтами без НАЖХП (рис. 9).

Рис. 9. Частота ознак метаболічного синдрому в групах пацієнтів, у яких не діагностовано (1 група, n=54) та діагностовано неалкогольну жирову хворобу печінки (2 група, n=74)

У пацієнтів з НАЖХП частота виявлення ІР досягала 89%, спостерігався значущо більший ступінь ожиріння, переважно абдомінального/вісцерального, вищі концентрації глюкози, ТГ, нижчі рівні ХС-ЛПВГ та більша кількість ознак МС. Багатофакторний аналіз показав, що наявність НАЖХП є незалежним предиктором ІР.

Результати проведених досліджень дозволили доповнити предиктори ЦД (ознаки ІР) та серцево-судинного ризику в пацієнтів з МС (H.P. Kohler, 2002) критеріями, доступними (за винятком рівня інсуліну та HOMA-IR) для клінічної практики (табл. 2, 3).

Таблиця 2

Предиктори інсулінорезистентності при метаболічному синдромі*

Підвищені рівні глюкози натще, інсуліну та індекс HOMA-IR
Збільшення ІМТ, ОТ, ОТ/ОС, СДЖ (>26 см **), ТВЖ (40 мм **) та ВЖТ
Знижена активність ПДГ, висока концентрація лактату
Підвищений рівень ТГ**, висока та знижена концентрація ЗХС**
АТ понад 130/85 мм рт. ст. та АГ**
Наявність НАЖХП**
Підвищений рівень фібриногену
Ознаки, пов'язані з ЦД 2-го типу: підвищені рівні глюкози, СРП, фібриногену, поєднання 4-5 критеріїв МС
Примітка. * - за даними моно- та багатофакторного аналізу, **- незалежні предиктори.

Таблиця 3

Предиктори серцево-судинних хвороб при метаболічному синдромі*

Серцево-судинна патологія	Предиктори
ІХС	нижче співвідношення ТГ/ХС-не-ЛПВГ (<0,40), підвищені рівні СРП та D-димера
АГ	ожиріння, вищі рівні глюкози, HOMA-IR, ТГ, ТГ/ХС-ЛПВГ, СРП, фібриногену та D-димера
Гіпертрофія / дилатація / зниження фракції викиду ЛШ	наявність ІХС, ожиріння, підвищені рівні інсуліну та HOMA-IR**, нижчий рівень ХС-ЛПВГ**, підвищення співвідношення ТГ/ХС-ЛПВГ, вищі концентрації СРП та РФМК**
ХСН	ожиріння, вищі рівні СРП, РФМК, D-димера, етанолового тесту
Гострі серцево-судинні ускладнення	ожиріння (ОТ, ОТ/ОС, ТВЖ), підвищення рівнів ТГ, СРП, фібриногену, РФМК, гіпертрофія, дилатація та зниження фракції викиду ЛШ, збільшення HOMA-IR^, кількості компонентів МС^, зниження ЗХС/ХС-ЛПВГ#
Примітка. * - за даними моно- та багатофакторного аналізу, **- незалежні предиктори; ^ - зв'язок лише з 10-річним ризиком важкої ІХС, # - зв'язок лише з 10-річним ризиком ішемічного інсульту.

Слід відзначити, що предиктори ССХ та ЦД 2-го типу пов'язують між собою спільні чинники: ожиріння, АГ, ІР та підвищений рівень ТГ, наявність ЦД 2-го типу. Це вказує на спільні механізми розвитку діабету та ССХ (M. Stern, 1995).

Таким чином, виявлені асоціації відображають основні патогенетичні ланки МС, а встановлені закономірності дозволяють деталізувати механізми розвитку МС (рис. 10). В основі розвитку МС лежить абдомінальне й вісцерального ожиріння, яке супроводжується розвитком ІР. Знижена чутливість до інсуліну, у свою чергу, призводить до підвищення рівня глюкози натще, нетолерантності до неї та ЦД 2-го типу. ІР, поєднуючись із впливом ожиріння й інших чинників, сприяє розвитку гіпертензії та зростанню концентрації ТГ. Зниження рівня ХС-ЛПВГ асоціюється з відносним зменшенням маси периферичного жиру щодо абдомінального. Із персистенцією та прогресуванням ожиріння, ІР, дисліпідемії та гіпертензії розвиваються зміни з боку серця (гіпертрофія, дилатація, дисфункція). Розлади метаболізму та регуляції кровообігу призводять до включення інших ланок патогенезу МС, які спричиняють поглиблення дисліпідемії та підвищене продукування інгібіторів фібринолізу, прокоагулянтів, прозапальних субстанцій. Знижений рівень ХС-ЛПВГ сприяє гіперкоагуляції. Протромботичні порушення наростають із прогресуванням структурно-функціональних змін з боку серця. Дисліпідемія та дисфункція гемостазу призводить до розвитку атеросклерозу, виникнення ССХ та атеротромбозу.

Рис. 10. Схема патогенезу метаболічного синдрому

На основі результатів проведених досліджень пропонується схема діагностичних заходів для виявлення МС та асоційованих з ним розладів та хвороб (табл. 4).

Таблиця 4

Схема послідовного обстеження пацієнтів з метаболічним синдромом

Клініко-анамнестичні ознаки метаболічного синдрому Обтяжена спадковість щодо ЦД 2-го типу, ожиріння, АГ, ІХС та інших ССХ; особливості харчування та фізичної активності, шкідливі звички, а також характер, ступінь та тривалість дії факторів, пов'язаних з формуванням МС. Антропометричні виміри: маса, зріст, ІМТ, ОТ і ОС, їх співвідношення, СДЖ. Обстеження серцево-судинної системи (пульс, АТ, стан периферичних вен тощо) та інших систем.
Скринінгове обстеження Вимірювання ВЖТ методом біоелектричного імпедансу. Вуглеводний обмін: рівень глюкози натще, а за його рівня ?5,6 ммоль/л - ОГТТ, активність ПДГ капілярної крові на 120-й хвилині ОГТТ. Ліпідний обмін: ЗХС, ХС-ЛПВГ, ТГ, вираховування ХС-ЛПНГ, ХС-не-ЛПВГ, співвідношень ЗХС/ХС-ЛПВГ, ТГ/ХС-ЛПВГ, ТГ/ХС-не-ЛПВГ. Системне запалення: СРП, фібриноген, ШОЕ. Стан гемостазу: фібриноген, РФМК, продукти деградації фібрину (етаноловий тест), агрегаційна активність тромбоцитів. Електрокардіограма. Ультразвукова діагностика: ТВЖ, ознаки жирової інфільтрації печінки, ехокардіограма.
Додаткова діагностика Концентрація інсуліну сироватки й індексу HOMA-IR. D-димер фібрину, СРП (кількісний метод). Оцінка інших видів обміну (сечова кислота, функціональні проби печінки тощо).
Комплексна діагностика ускладнень та супутніх хвороб (допплерографія, велоергометрія, коронарографія тощо)
Оцінка прогнозу перебігу хвороби та обрання стратегії і тактики лікування/профілактики

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, яка стосується особливостей патогенезу, перебігу та значення метаболічного синдрому в виникненні цукрового діабету 2-го типу та серцево-судинних хвороб, сформульовано й обґрунтовано нові підходи до його визначення та діагностики.

1. У молодих людей (медіана віку 21 р.) часто виявляються чинники ризику розвитку МС, ССХ та ЦД 2-го типу. Надмірну масу тіла та ожиріння констатовано в 12% випадків. Такі ознаки МС, як збільшення ОТ та підвищення АТ 130/85 мм рт. ст., зустрічаються, відповідно, в 11,1% та 31,9% випадків, а їх поєднання - в 6,6% осіб. Інші чинники ризику спостерігаються в них з такою частотою: знижена фізична активність - 59,4%, збільшення ВЖТ - 40,2%, незбалансована дієта - 56,9%, куріння - 20,8%, вживання алкоголю - 55%, обтяжена спадковість щодо ЦД, ССХ, ожиріння та АГ - 20-60%. Перераховані фактори є частішими в чоловіків, ніж у жінок.

2. У частини пацієнтів з одним-двома критеріями МС наявні предиктори розвитку ЦД 2-го типу та ІХС. Абдомінальне ожиріння найчастіше поєднується в них з АТ понад 130/85 мм рт. ст. та АГ (у 57%), рівень інсуліну, значення HOMA-IR є істотно вищими, ніж у контролі, частота ІР складає 16,7%. У них вищі концентрації ЗХС та холестерину апоВ-вмісних ліпопротеїнів порівняно з контролем, частота дисліпідемій - 21,4%. У частини пацієнтів є підвищений серцево-судинний ризик за збільшеними рівнями прозапальних (СРП >3 мг/л - у 41,7%) та протромботичних (РФМК >4 мг/дл - у 11,5%) маркерів, структурними змінами з боку серця (в 30%), 10-річним ризиком важкої ІХС (помірним - у 39,3%, високим та дуже високим - у 14,3%).

3. МС (три-п'ять критеріїв) слід розцінювати як стан високого ризику розвитку ЦД 2-го типу та ССХ. Частота ІР в пацієнтів з МС досягає 72,2%, дисліпідемій - 75%, гіперфібриногенемії - 38,5%, підвищеного рівня РФМК - 21,2%. У 52,7% пацієнтів виявлено порушену геометрію ЛШ, найчастіше концентричне ремоделювання - 29,1%. Високий та дуже високий 10-річний ризик розвитку важкої ІХС констатовано в 26,9%, а першого ішемічного інсульту - в 30% пацієнтів з МС.

4. Пацієнти з МС складають клінічно неоднорідну групу хворих. Стан організму в хворих з МС, поєднаним з ЦД 2-го типу та ІХС, суттєво різниться від такого в пацієнтів з неускладненим МС. У них, поряд з підвищеним рівнем ТГ та зниженим ХС-ЛПВГ, виявляється зменшене співвідношення ТГ до ХС-не-ЛПВГ, яке свідчить про зростання концентрації апоВ-вмісних ліпопротеїнів. Частота в них маркерів високого серцево-судинного ризику - рівня СРП >3 мг/л та D-димера 120 мкг/л - складає, відповідно, 90,6% та 37,5%. Гіперкоагуляція за підвищеним рівнем РФМК зустрічається в 35,4% випадків. Геометрія ЛШ порушена в 78,6% пацієнтів, у 74,3% хворих встановлено високий і дуже високий 10-річний ризик ішемічного інсульту.

5. Абдомінальне та вісцеральне ожиріння слід розглядати як обов'язковий критерій МС, бо воно з високим ступенем достовірності пов'язане з усіма іншими ознаками МС. Рівень ХС-ЛПВГ обернено корелює лише із співвідношенням ОТ до ОС та прямо - з ОС, що відображає взаємозв'язок між двома протективними щодо атеросклерозу чинниками - ХС-ЛПВГ та периферичним жиром. Стан ІР у пацієнтів з МС характеризують показники, які найвірогідніше асоціюються з нею, а саме: збільшені СДЖ, ТВЖ і дуже високий рівень ВЖТ.

6. Активність ПДГ та концентрація лактату в крові в пацієнтів з МС віддзеркалюють стан чутливості тканин до інсуліну. У хворих з ІР спостерігається істотно нижча активність ПДГ на 120-й хвилині ОГТТ порівняно з пацієнтами, в яких не виявлено ІР. Найвищий рівень лактату визначається в пацієнтів з найбільшими значеннями індексу HOMA-IR.

7. ІР незалежно пов'язана з АГ та з підвищеним рівнем ТГ. Між концентрацією ЗХС та ІР існує U-подібний зв'язок: істотно вищі значення інсуліну та HOMA-IR спостерігаються в пацієнтів як із зниженими (<4,77 ммоль/л), так і з високими рівнями ЗХС (6,4 ммоль/л). Концентрація сечової кислоти не корелює з показниками ІР, хоч у 32% пацієнтів визначається гіперурикемія, яка пов'язана з абдомінальним ожирінням та гіпертригліцеридемією.

8. НАЖХП у пацієнтів з МС є ознакою ІР. Її наявність істотно пов'язана з усіма компонентами МС. Позитивне передбачувальне значення діагностованої НАЖХП для встановлення ІР складає 83%.

9. Маркери гіперкоагуляції (РФМК, D-димер) та системного запалення (СРП, фібриноген) вірогідно прямо пов'язані з ожирінням, ступенем АГ і характерною для МС дисліпідемією, а агрегаційна активність тромбоцитів - з ІМТ. Найістотніший зв'язок простежується між рівнями РФМК та ХС-ЛПВГ. Прогресування МС супроводжується активацією зсідання крові та системного запалення. Прозапальні та протромботичні розлади найбільше виражені в пацієнтів з ЦД 2-го типу та ІХС на фоні МС.

10. Незалежними предикторами гіпертрофії ЛШ є знижений рівень ХС-ЛПВГ, ІР за підвищеним показником HOMA-IR та гіперкоагуляція за підвищеним рівнем РФМК. Порушення структури й функції серця при МС пов'язане, крім гіпертензії та наявності ІХС, також з абдомінальним ожирінням та системним запаленням.

11. Ризик гострих серцево-судинних ускладнень (важкої ІХС та першого ішемічного інсульту) впродовж 10-ти років у пацієнтів з МС асоціюється з абдомінальним та вісцеральним ожирінням, активацією системного запалення та зсідання крові, порушеннями структури й функції серця. Ризик ІХС пов'язаний також з ІР, гіпертригліцеридемією та числом поєднаних ознак МС, а ризик інсульту - із зменшенням співвідношення ЗХС/ХС-ЛПВГ.

12. Встановлені істотні взаємозв'язки між різними ознаками МС свідчать про спільні шляхи їх розвитку та цілісність МС як синдрому ІР. У патогенезі МС центральна роль належить абдомінальному/вісцеральному ожирінню та ІР, яка призводить до ЦД 2-го типу. Існує взаємозалежність між розладами обміну та регуляції АТ, їх взаємопотенціювання, що спричиняє структурно-функціональні зміни серця. Ці порушення призводять до прогресування дисліпідемії, зокрема до підвищення рівня апоВ-вмісних ліпопротеїнів, активації системного запалення, коагуляційного гемостазу та до розвитку атеросклерозу, ССХ та атеротромбозу.

Практичні рекомендації

1. Для уніфікації діагностики МС рекомендовано його ідентифікувати за критеріями Міжнародної федерації з вивчення ЦД (IDF, 2005). З метою уникнення неоднорідності груп пацієнтів з МС доцільно модифікувати визначення МС, вилучивши із його ознак наявність ЦД та окресливши МС як стан предіабету та високого ризику ССХ. У діагноз ожиріння доцільно ввести формулювання МС (за його наявності).

2. У клінічний практиці рекомендовано застосовувати класифікацію МС із поділом його перебігу на чотири фази: 1) початкову (немає ознак МС, але наявні спадкові та/або набуті фактори ризику його розвитку, такі як гіподинамія, дієтичний дисбаланс, надмірна маса тіла, підвищення ВЖТ, обтяжена спадковість щодо ожиріння та ЦД 2-го типу), 2) формування (1-2 ознаки МС), 3) розгорнуту (3-5 ознак МС) та 4) пізню (поєднання МС з його наслідками - ССХ та ЦД 2-го типу).

3. Для покращення діагностики МС та поєднаної з ним патології пропонується комплексне обстеження із включенням, крім відомих методів, вимірювання СДЖ, визначення ВЖТ методом біоелектричного імпедансу, ТВЖ та дослідження печінки ультразвуковим методом, визначення активності ПДГ і концентрації лактату в крові, загального холестерину, сечової кислоти, показників тромбоцитарного та коагуляційного гемостазу, запальних маркерів, проведення ехокардіографії. Активність ПДГ запропоновано визначати модифікованим фериціанідним методом.

4. Для характеристики атерогенної дисліпідемії в пацієнтів з ССХ та ЦД на фоні МС, крім співвідношень ЗХС/ХС-ЛПВГ, ТГ/ХС-ЛПВГ, запропоновано вираховувати відношення ТГ/ХС-не-ЛПВГ, зниження якого (нижче 0,40) слід розцінювати як маркер підвищення рівня апоВ-вмісних ліпопротеїнів.

5. Для оцінки протромботичних розладів гемостазу рекомендовано впровадження в практику схеми скринінгового гемостазіологічного обстеження пацієнтів з МС із визначенням рівнів фібриногену, РФМК, D-димера, агрегаційної активності тромбоцитів.

6. Оцінку ризику розвитку ЦД 2-го типу для призначення відповідних профілактичних заходів у пацієнтів з МС слід проводити з урахуванням таких незалежних предикторів ІР, як абдомінальне ожиріння із СДЖ > 26 см, вісцеральне ожиріння із ТВЖ 40 мм, нижчий від 4,77 ммоль/л або високий рівень ЗХС (6,4 ммоль/л), концентрація ТГ 1,7 ммоль/л, наявність АГ та НАЖХП, а також дуже високий рівень ВЖТ, знижена активність ПДГ і високий рівень лактату.

7. Оцінку ризику серцево-судинних хвороб та ускладнень при МС слід базувати на їх предикторах, таких як АГ, ознаки ІР та цукровий діабет 2-го типу, зниження концентрації ХС-ЛПВГ, гіпертригліцеридемія, системне запалення за підвищенням рівнів СРП (>3 мг/л) і фібриногену (>4 г/л), гіперкоагуляція за зростанням концентрації РФМК (>4 мг/дл) та D-димера (120 мкг/л), гіпертрофія, дилатація та систолічна дисфункція серця. Їх виявлення в пацієнтів з МС слід розцінювати як показання для проведення ефективного лікувально-профілактичного комплексу заходів.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Томашевський Я. І. Основи профілактичної діабетології (діагностика прихованих стадій цукрового діабету за піруватуричним, піруватемічним та піруватдегідрогеназним тестами) / Я. І. Томашевський, О. Я. Томашевська. - Львів : НТШ, 1992. - 128 с. (Здобувач - співавтор ідеї, опрацювала методичні підходи, провела частину клінічних досліджень, аналіз та узагальнення результатів, написала чотири розділи монографії).

2. Томашевська О. Я. Методика обстеження населення для виявлення предіабету / О. Я. Томашевська // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 1999. - № 1. - С. 111-116.

3. Томашевська О.Я. Рання діагностика цукрового діабету за допомогою дослідження активності піруватдегідрогенази капілярної крові після вуглеводного навантаження / О. Я. Томашевська // Лабораторна діагностика. - 2000. - №3. - С. 55-58.

4. Коагулологічні аспекти апоптозу кардіоміоцитів при ішемічній хворобі серця / Дзісь Є. І., Томашевська О. Я., Бірка І. І., Вороняк М. І., Монастирський Р. В., Філіпюк А. Л. // Гематологія і переливання крові : міжвід. зб. Вип. 31 : матеріали міжнародного симпозіуму «Гемостаз - проблеми та перспективи», 5-6 листопада 2002 р., м. Київ. - К., 2002. - С. 18-23. (Здобувач - автор концепції, провела огляд літератури, аналіз та узагальнення наукових результатів).

5. Дзісь Є. І. Гемостазіологічні підходи до діагностики тромботичних ускладнень / Є. І. Дзісь, О. Я. Томашевська // Кровообіг та гемостаз. - 2004. ? № 2-3. - С. 27-34. (Здобувач провела огляд літератури, опрацювала діагностичні підходи, провела аналіз наукових даних).

6. Визначення альфа-ліпоєвої (N-вітамінної) та піруватдегідрогеназної недостатності в організмі / Я. І. Томашевський, О. І. Бумбар, Н. Я. Томашевська, О. Я. Томашевська // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2005. ? № 2. - С. 43-47. (Здобувач виконала частину клініко-лабораторних досліджень, провела аналіз результатів).

7. Дзісь Є. І.. Гемостазіологічні аспекти антитромбоцитарної терапії пацієнтів із стабільною стенокардією / Дзісь Є. І., Філіпюк А. Л., Томашевська О. Я. // Гематологія і переливання крові : міжвід. зб. Вип. 33 : матеріали ІІ-го міжнародного симпозіуму «Гемостаз - проблеми та перспективи», 8-9 листопада 2006 р., м. Київ. - К. : Нора-Друк, 2006. - С. 262-267. (Здобувач взяла участь в клінічних дослідженнях, провела аналіз та узагальнення результатів).

8. Томашевська О. Я. Чинники ризику серцево-судинних хвороб у молодих людей / Томашевська О. Я. // Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П. Л. Шупика. - Київ, 2006. - Вип. 15, кн. 1. - С. 465-470.

9. Томашевська О. Я. Метаболічний синдром: підходи до діагностики, лікування та реабілітації / О. Я. Томашевська, Є. І. Дзісь // Журнал Академії медичних наук України. - 2006. - Т. 12, № 2. - С. 282-295. (Здобувач провела огляд літератури, клінічне обстеження хворих, опрацювала методичні підходи, аналіз та узагальнення результатів).

10. Холестерин, С-реактивний протеїн і ехокардіографічні показники функції та структури міокарда лівого шлуночка у хворих з серцевою недостатністю / Ю. Панчишин, О. Королюк, О. Томашевська, К. Форманчук, М. Панчишин // Проблеми військової охорони здоров'я : збірник наукових праць Української військово-медичної академії / за ред. В. Я. Білого. - Київ, 2006. - Вип. 15. - С. 295-304. (Здобувач провела набір та обстеження частини хворих, аналіз та узагальнення результатів).

11. Томашевська О. Я. Особливості стану системи гемостазу в пацієнтів з метаболічним синдромом / О. Я. Томашевська, Є. І. Дзісь, А. Л. Філіпюк // Кровообіг та гемостаз. - 2006. - №4. - С. 44-48. (Здобувач провела клінічне обстеження хворих, аналіз та узагальнення результатів).

12. Томашевська О. Я. Клініко-лабораторні показники в пацієнтів із метаболічним синдромом залежно від рівня загального холестерину в крові / О. Я. Томашевська // Український медичний часопис. - 2007. - № 2. - С. 66-71.

13. Томашевська О. Я. Дисліпідемія та гіперурикемія при метаболічному синдромі / О. Я. Томашевська // Acta Medica Leopoliensia. - 2007. - Т. 13, № 1-2. - С. 102-107.

14. Томашевська О. Я. Ехокардіографічні показники та їх зв'язок в параметрами вуглеводного обміну при метаболічному синдромі / Томашевська О. Я. // Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П. Л. Шупика. - Київ, 2007. - Вип. 16, кн. 2. - С. 306-311.

15. Томашевська О. Я. Маркери запалення та протромботичний стан у пацієнтів із метаболічним синдромом / О. Я. Томашевська // Буковинський медичний вісник.- 2007. ? № 3. - С. 86-90.

16. Томашевська О. Я. Протромботичні розлади гемостазу та ризик гострих серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із стабільною стенокардією та метаболічним синдромом / Томашевська О. Я., Філіпюк А. Л., Дзісь Є. І. // Український медичний альманах. - 2007. - Т. 10, № 4. - С. 177-181. (Здобувач - частина клінічних досліджень, аналіз результатів).

17. Томашевська О. Я. Кореляції показників інсулінорезистентності з антропометричними параметрами та рівнями ліпідів крові при метаболічному синдромі / О. Я. Томашевська // Архів клінічної медицини. - 2007. ? № 2. - С. 49-51.

18. Томашевська О. Я. Показники структури і функції серця та їх зв'язок з параметрами ліпідного обміну при метаболічному синдромі / Томашевська О. Я. // Галицький лікарський вісник. - 2007. ? № 3. - С. 72-74.

19. Томашевська О. Я. Показники інсулінорезистентності при метаболічному синдромі / О. Я. Томашевська // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2007. - № 3. - С. 78-82.

20. Томашевська О. Я. Асоціації між параметрами антропометрії та ехокардіографії при метаболічному синдромі / О. Я. Томашевська // Практична медицина. - 2007. - Т. 13, № 3. - С. 35-39.

21. Томашевська О. Я. Асоціації маркерів запалення та активації тромбоцитарного й коагуляційного гемостазу з показниками антропометрії, ехокардіографії, вуглеводного і ліпідного обміну в пацієнтів з метаболічним синдромом / О. Я. Томашевська, Є. І. Дзісь // Кровообіг та гемостаз. - 2007. ? № 3. - С. 18-23. (Здобувач провела клінічне обстеження, аналіз результатів).

22. Томашевська О. Я. Неалкогольна жирова хвороба печінки на тлі метаболічного синдрому / О. Я. Томашевська // Крымский терапевтический журнал. - 2007. - Т. 1, № 2. - С. 55-59.

23. Томашевська О. Я. Цукровий діабет 2-го типу та ішемічна хвороба серця в пацієнтів з метаболічним синдромом / О. Я. Томашевська // Acta Medica Leopoliensia. - 2007. - Т. 13, № 3. - С. 10-15.

24. Томашевська О. Я. Сучасні погляди на метаболічний синдром як на постпрандіальну хворобу / О. Я. Томашевська, Є. І. Дзісь // Кровообіг та гемостаз. - 2005. ? № 2. - С. 57-63. (Здобувач провела огляд літератури).

25. Томашевська О. Я. До патогенезу метаболічного синдрому / Томашевська О. Я. // Український медичний альманах. - 2005. ? Т. 8, № 2. - С. 194-198.

26. Томашевська О. Я. Методологічні аспекти визначення піруватдегідрогеназної активності крові / О. Я. Томашевська // Матеріали XIV з'їзду терапевтів України. - Київ, 1998. - С. 563-564.

27. Томашевська О. Я. Рівень пірувату і активність піруватдегідрогенази в ході тесту на толерантність до глюкози / О. Я. Томашевська // Матеріали XIV з'їзду терапевтів України. - Київ, 1998. - С. 564-565.

28. Дзісь Є. І. Гемостазіологічні підходи до діагностики тромботичних ускладнень / Є. І. Дзісь, О. Я. Томашевська // Тромбози в клінічній практиці: профілактика, діагностика, лікування : матеріали І-ї Української конференції з міжнародною участю (Київ, 27-28 травня 2004 р.). - К. : ІВЦ АЛКОН, 2004. - С. 52-54. - (Додаток до журналу «Кровообіг та гемостаз»). (Здобувач опрацювала схему обстеження, провела аналіз наукових даних).

29. Томашевська О. Я. Діагностика гіперінсулінізму та інсулінорезистентності у загальній популяції / Олександра Томашевська // Лікарський збірник. Нова серія. - Львів ; Чікаґо : НТШ, 2000. - Т. 8. - С. 138-140.

30. Ferensovych N. Y. Biochemical markers of genetic predisposition to diabetes mellitus / Natalia Ferensovych, Oleksandra Tomashevska, Yarema Tomashevsky // Annales Universitatis Mariae Curie-Skіodowska. Sectio DDD : pharmacia. - Lublin, 2002. - Vol. 15, № 17. - P. 345-347. (Здобувач взяла участь у клінічних дослідженнях, аналізі результатів).

31. Томашевська О. Я. Роль піруватдегідрогеназної системи мітохондрій та циклу Корі у механізмі регуляції вуглеводного обміну / О. Я. Томашевська // Мітохондріальний діабет. Піровиноградний діабет. Цукровий діабет / за ред. Я. І. Томашевського. - Львів : НТШ, 2003. - С. 18-29.

32. Томашевська О. Я. Епідеміологічні дослідження у діабетології / О. Я. Томашевська // Мітохондріальний діабет. Піровиноградний діабет. Цукровий діабет / за ред. Я. І. Томашевського. - Львів : НТШ, 2003. - С. 46-58.

33. Томашевська О. Я. Нові методологічні підходи стосовно вивчення порушень вуглеводного обміну у загальній популяції / О. Я. Томашевська // Мітохондріальний діабет. Піровиноградний діабет. Цукровий діабет / за ред. Я. І. Томашевського. - Львів : НТШ, 2003. - С. 58-88.

34. Томашевська О. Я. Дослідження кореляції функціональних станів бета-клітин панкреатичних острівців та піруватдегідрогеназної системи мітохондрій лейкоцитів / О. Я. Томашевська // Мітохондріальний діабет. Піровиноградний діабет. Цукровий діабет / за ред. Я. І. Томашевського. - Львів : НТШ, 2003. - С. 89-96.

35. Dziњ E. І. Podejњcie do rehabilitacji pacjentуw z zespoіem metabolicznym / Eugeniush Dziњ, Aleksanda Tomaszewska // Zamojskie studia i materiaіy : fizjoterapia. - Zamoњж, 2005. - T. 7, zeszyt 2. - S. 47-58. (Здобувач опрацювала методичні підходи, провела клінічне обстеження хворих, аналіз результатів).

36. Dzis E. I. Hemostazjologiczne aspekty rokowania powiklaс zakrzepowych u chorych na dіawicк piersiow№ stabiln№ / Eugeniush Dzis, Aleksanda Tomaszewska, Anїeіa Filipjuk // Zamojskie studia i materiaіy : fizjoterapia. - Zamoњж, 2006. - T. 8, zeszyt 4. - S. 107-113. (Здобувач здійснила клінічні дослідження, аналіз та узагальнення результатів).

37. Королюк О. Я. Особливості ураження серця у хворих на цукровий діабет ІІ типу за різного рівня холестерину в крові / Королюк О. Я., Томашевська О. Я., Панчишин Ю. М. // Матеріали XV з'їзду терапевтів України, 21-23 квітня 2004 р. - Київ, 2004. - С. 57. (Здобувач провела обстеження частини хворих, аналіз та узагальнення результатів).

38. Розлади гемостазу при гіпо-, гіпер- та нормохолестеринемії у хворих на стабільну стенокардію / Філіпюк А. Л., Дзісь Є. І., Федорів Я. М., Томашевська О. Я., Петрищак М. О. // Матеріали VII Національного конгресу кардіологів України : тези наук. доп. - Дніпропетровськ, 2004. - С. 195. (Здобувач - участь у клінічних дослідженнях, аналіз результатів).

39. Tomashevska O. Y. The Metabolic Syndrome and cardiovascular disease: inflammation, lipids, carbohydrates, and haemostasic disorders / O. Y. Tomashevska, A. L. Filipyuk, Y. I. Dzis // Diabetes und Stoffwechsel. - 2005. - Suppl. 1. - P. 50. - (The Metabolic Syndrome - a postprandial disease : a Satellite Symposium of the 1^st International Congress on “Prediabetes and the Metabolic Syndrome”, Dresden, April 16-18, 2005 : final programme and list of abstracts). (Здобувач здійснила клінічне обстеження, узагальнення результатів).

40. Філіпюк А. Л. Аналіз порушень деяких показників обміну та гемостазу у пацієнтів на ішемічну хворобу серця з метаболічним синдромом / Філіпюк А. Л., Томашевська О. Я., Дзісь Є. І. // Ювілейний VIII з'їзд ВУЛТ, присвячений 15-річчю організації (1990-2005 рр.), (м. Івано-Франківськ, 21-22 квітня 2005 р.) : тези доп. - К., 2005. - С. 89-90. - (Укр. мед. вісті. - 2005. - Т. 6, ч. 1-2). (Здобувач здійснила клінічне обстеження частини хворих, брала участь в аналізі результатів).

41. Томашевська О. Я. Ліпідний, вуглеводний обмін, гострофазові показники, маса тіла та клінічні синдроми атеросклерозу при цукровому діабеті 2-го типу / Томашевська О. Я., Королюк О. Я. // Ліки України. - 2005. - Додаток.- С. 91-92. (Збірка наукових праць І Національного конгресу лікарів внутрішньої медицини, м. Київ, 19-21 травня 2005 р.). (Здобувач провела обстеження частини хворих, аналіз та узагальнення результатів).

42. Дзісь Є. І. Стосовно класифікації метаболічного синдрому / Є. І. Дзісь, О. Я. Томашевська // Пробл. старения и долголетия. - 2005. - Т. 14, прилож. - С. 105-106. - (IV Національний конгрес геронтологів і геріатрів України, Київ, 11-13 жовтня 2005 р. : тези). - (Здобувач опрацювала методичні підходи на основі власного клінічного матеріалу).

43. Дзісь Є. І. Модифікація скринінгового обстеження системи гемостазу / Є. І. Дзісь, О. Я. Томашевська, І. Є. Дзісь // Укр. журн. гематології та трансфузіології. - 2005. ? № 5 (додатковий). - С. 13. - (Актуальні питання гематології та трансфузійної медицини : матеріали науково-практичної конференції, присвяченої 65-річчю заснування інституту патології крові та трансфузійної медицини, Львів, 29-30 листопада 2005 р. - Львів, 2005). (Здобувач опрацювала схему дослідження гемостазу на основі її клінічного застосування).

44. Дзись Е. И. Скрининг протромботических расстройств гемостаза / Е. И. Дзись, О. Я. Томашевська, И. Е. Дзись // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2006. - № 1. - С. 26. ? (Материалы съезда гематологов и трансфузиологов «Совершенствование гематологии и трансфузиологии в современных условиях», г. Москва, 11-13 апреля 2006 г. - Москва, 2006). - (Здобувач опрацювала послідовність обстеження пацієнтів на основі клінічного аналізу та узагальнення результатів).

45. Томашевська О. Я. Спадкові й набуті серцево-судинні чинники ризику в молодих осіб / Томашевська О. Я. // XI конґрес СФУЛТ, 28-30 серпня 2006 р., м. Полтава : тези доп. - Полтава ; Київ ; Чікаґо, 2006. - С. 311-312.

46. Tomashevska O. Y. Disturbances of hemostasis in the metabolic syndrome / O. Y. Tomashevska, Y. I Dzis // The 1^st world congress on Controversies in Obesity, Diabetes and Hypertension : program and abstracts. - Berlin, 2006. - P. 85-A. (Здобувач провела клінічне обстеження хворих, аналіз та узагальнення результатів).

47. Tomashevska O. Y. Some laboratory parameters depending on total plasma cholesterol levels in patients with the metabolic syndrome / O. Y. Tomashevska // The 1^st world congress on Controversies in Obesity, Diabetes and Hypertension : program and abstracts. - Berlin, 2006. - P. 68-A-69-A.

48. Томашевська О. Я. Гемостатичні показники та ризик первинного ішемічного інсульту в пацієнтів з метаболічним синдромом та стабільною стенокардією / Томашевська О. Я., Філіпюк А. Л., Дзісь Є. І. // Метаболічний синдром в практиці кардіолога : матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, 14-15 листопада 2006 р., Харків. - Х. : ПФ «Антіква», 2006. - С. 74-75. (Здобувач - участь у дослідження, аналіз результатів).

49. Рівень холестеролу та показники ехокардіограми у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю / М. В. Панчишин, Ю. М. Панчишин, О. Я. Томашевська, О. О. Королюк // Хвороби цивілізації та медична практика : тези доп. Південно-Української наук.-практ. конф., 11 квітня 2007 р. - Одеса : Шефмайстер, 2007. - С. 53. (Здобувач провела обстеження частини хворих, аналіз та узагальнення результатів).

50. Томашевська О.Я., Дзісь Є.І. Клініко-лабораторні показники у пацієнтів з метаболічним синдромом, ішемічною хворобою серця та цукровим діабетом 2 типу в залежності від рівня загального холестерину в крові / О. Я. Томашевська, Є. І. Дзісь // Ендокринологія. - 2007. - Т. 12, додаток. - С. 288. - (Матеріали VII з'їзду ендокринологів України, Київ, 15-18 травня 2007 р.). (Здобувач здійснила збір первинного матеріалу, аналіз та узагальнення результатів).

51. Дзісь Є. І. Основи гемостазіології : [навчальний посібник] / Дзісь Є. І., Томашевська О. Я. - К. : Гідромакс, 2006. - 138 с. (Здобувач опрацювала принципи та апробувала схему гемостазіологічного дослідження, написала розділи посібника).

АНОТАЦІЯ

Томашевська О.Я. Зв'язок між метаболічним синдромом та виникненням цукрового діабету й серцево-судинних хвороб: клініко-лабораторні та функціональні предиктори. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. - Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України. - Львів, 2008.

Дисертація присвячена вивченню зв'язків між порушеннями обміну, системи гемостазу, функціонування серця та виникненням цукрового діабету (ЦД) 2-го типу й серцево-судинних хвороб (ССХ) при метаболічному синдромі (МС). Обстежено 180 пацієнтів з абдомінальним ожирінням та МС, а також 1271 особа молодого віку. Деталізовано патогенетичні взаємозв'язки між ознаками МС, виявлено асоціації між ними та ехокардіографічними параметрами, прозапальним і протромботичним станом. Виділено клініко-лабораторні ознаки інсулінорезистентності, які є предикторами розвитку ЦД 2-го типу. Визначено ознаки ризику ССХ у пацієнтів з МС. Обґрунтовано клінічну неоднорідність групи пацієнтів з МС. Виявлено значну частоту факторів ризику МС, ЦД та ССХ в осіб молодого віку. Результати дослідження дозволили окреслити особливості перебігу та прогресування МС, а також запропонувати комплекс обстежень для діагностики МС та асоційованих з ним розладів.

Ключові слова: метаболічний синдром, абдомінальне ожиріння, інсулінорезистентність, цукровий діабет 2-го типу, серцево-судинні хвороби, ліпідний обмін, гемостаз, ехокардіографія.

АННОТАЦИЯ

Томашевская А.Я. Связь между метаболическим синдромом и возникновением сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний: клинико-лабораторные и функциональные предикторы. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого МЗ Украины. - Львов, 2008.

Дисертация посвячена изучению связей между нарушениями обмена, системы гемостаза, функционирования сердца и развитием сахарного диабета (СД) 2-го типа или сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при метаболическом синдроме (МС). Обследовано 180 пациентов с абдоминальным ожирением и МС, а также 1271 лицо молодого возраста. Детализированы патогенетические взаимосвязи между признаками МС, виявлены ассоциации между ними и эхокардиографическими параметрами, провоспалительным и протромботическим состоянием. Выделены клинико-лабораторные признаки инсулинорезистентности, являющиеся предикторами развития СД 2-го типа. Определены признаки риска ССЗ у пациентов с МС. Обоснована клиническая неоднородность группы пациентов с МС. Выявлена значительная частота факторов риска МС, СД и ССЗ у лиц молодого возраста. Результаты исследования позволили очертить особенности течения и прогрессирования МС, а также предложить комплекс обследований для диагностики МС и ассоциированных с ним нарушений.

Ключевые слова: метаболический синдром, абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, липидный обмен, гемостаз, эхокардиография.

SUMMARY

Tomashevska O.Y. Associations between the metabolic syndrome and development of diabetes mellitus and cardiovascular disease: clinical, laboratory and functional predictors. - Manuscript.

The dissertation for the scientific degree of Doctor of Medical Science on speciality 14.01.02 - Internal Diseases. - Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Ministry of Public Health of Ukraine. - Lviv, 2008.

The dissertation is dedicated to study of peculiarities of clinical and laboratory parameters in the metabolic syndrome (MS), with the aim to improve its diagnosis and to elaborate predictors of cardiovascular disease (CVD) and type 2 diabetes mellitus (DM).

It was examined 1271 students to reveal occurrence of cardiovascular risk factors in young age. Such features of MS as overweight/obesity and blood pressure above 130/85 mm Hg occurred in 12% and 32% of cases, respectively. Frequency of other risk factors was the following: decreased physical activity - 59%, increased percent body fat - 40%, imbalanced diet - 57%, smoking - 21%, alcohol consumption - 55%, family history of obesity, CVD and DM - 20-60%. In general, listed factors occurred more commonly in males than in females. These results substantiated necessity for measures of early prevention of MS, DM and CVD.

In 180 patients with abdominal obesity and MS, it was studied parameters of anthropometry, echocardiography, carbohydrate and lipid metabolism, hemostasis, proinflammatory markers, and 10-year risk of acute vascular events. Established significant associations between different components of MS confirm common pathways of their development. It was revealed that features of abdominal obesity correlated with all other components of MS and its presence should be the obligatory MS criterium. Insulin resistance was characterized by increased sagittal abdominal diameter and visceral fat thickness, triglyceride (TG) concentrations, both high and decreased total cholesterol (TC) levels, decreased pyruvate dehydrogenase activity and high lactate levels, presence of arterial hypertension and nonalcoholic fatty liver disease. Basing on these data, predictors of DM were described.

Components of MS correlated with markers of systemic inflammation and hypercoagulability. The most significant proinflammatory and prothrombotic condition was present in patients with type 2 DM and CVD in association with MS. It was revealed that increased fibrin-monomers, decreased high density lipoprotein cholesterol (HDL-ch) levels and presence of insulin resistance are the independent predictors of left ventricle hypertrophy. In patients with MS, features of cardiovascular risk were formulated.

In patients with 1-2 criteria of MS, combination of abdominal obesity with increased blood pressure (in 57%) was the most common, insulin levels and HOMA-IR values were significantly higher in comparison with control, occurrence of insulin resistance was 17%. They had higher TC and apoB-containing lipoprotein cholesterol levels versus control, occurrence of dyslipidemia was 21%. In the part of patients, there was increased cardiovascular risk according to increased proinflammatory and prothrombotic markers, structural heart changes, moderate (in 39%), high and very high category (in 14%) of 10-year risk of hard ischemic heart disease (IHD).

In patients with MS (3-5 criteria), insulin resistance occurred in 72%, dyslipidemia - in 75%, hyperfibrinogenemia - in 38%, increased fibrin monomer levels - in 21% of cases. In 53% of patients, there was disturbed left ventricle (LV) geometry, most commonly concentric remodeling (in 29%). High and very high category of 10-year risk of IHD was established in 27% and 10-year risk of first ischemic stroke - in 30% of patients.

In patients with MS in association with DM and IHD, there was decreased TG/nonHDLch ratio, along with increased TG and decreased HDL-ch levels. It reflects increased concentrations of apoB-containing lipoproteins. Occurrence of such markers of high cardiovascular risk as levels of C-reactive protein above 3 mg/L and D-dimer above 120 мg/L was 91% and 38%, respectively. LV geometry was disturbed in 79% of cases, high and very high category of 10-year risk of ischemic stroke occurred in 74% of patients.

It can be concluded that DM and CVD risk rises with increased MS components number and presence of associated diseases. It reflexes clinical heterogenecity of the cohort of patients with MS that should be avoided by exclusion of DM from the diagnostic criteria of MS.

According to received data, it is reasonably to distinguish four phases in MS course: initial phase (presence of risk factors), forming phase (1-2 features of MS), full-blown phase (MS with 3-5 components) and late phase (association of MS with CVD/DM).

Basing on results of the study, it was proposed a complex of diagnostic measures to establish MS and associated disorders.

Key words: the metabolic syndrome, abdominal obesity, insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, cardiovascular disease, blood lipids, hemostasis, echocardiography.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ -артеріальна гіпертензія

апоВ - аполіпопротеїн В

АТ - артеріальний тиск

ВЖТ - відсоток жиру в тілі

ЗХС - загальний холестерин

ІМЛШ -індекс маси лівого шлуночка

ІМТ - індекс маси тіла

ІР інсулінорезистентність

ІХС - ішемічна хвороба серця

ЛП - ліве передсердя

ЛШ - лівий шлуночок

МС - метаболічний синдром

НАЖХП - неалкогольна жирова хвороба печінки

ОГТТ - оральний глюкозотолерантний тест

ОС - окружність стегон

ОТ - окружність талії

ПДГ - піруватдегідрогеназа

РФМК - розчинні фібрин-мономерні комплекси

СДЖ - сагітальний діаметр живота

ССХ - серцево-судинні хвороби

ТВЖ - товщина вісцерального жиру

ТГ - тригліцериди

ФВ - фракція викиду (лівого шлуночка)

ХС-ЛПВГ - холестерин ліпопротеїнів високої густини

ХС-ЛПНГ - холестерин ліпопротеїнів низької густини

ХС-не-ЛПВГ - холестерин не ліпопротеїнів високої густини

ХСН -хронічна серцева недостатність

ЦВХ - цереброваскулярна хвороба

ЦД - цукровий діабет

ШОЕ - швидкість осідання еритроцитів

ATP ІІІ - Adult Treatment Panel III (Панель лікування дорослих ІІІ)

СРП - C-реактивний протеїн

HOMA-IR - Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance (Оцінка моделі гомеостазу для інсулінорезистентності)

IDF - International Diabetes Federation (Міжнародна федерація з вивчення діабету)

NCEP - National Cholesterol Education Program (Національна освітня програма з холестерину США)