Связь структуры и действия лекарственных веществ, относящихся к эстрогенам и гестагенам

1.Тошнота, болезненность молочных желез, кровотечения и отеки связаны с количеством эстрогена в препарате.

2. Возможны изменения белкового состава крови. Повышение вязкости крови является следствием увеличения уровня фибриногена.

3. Возможна незначительная и быстро исчезающая головная боль. Часто имеет место обострение мигрени и увеличение частоты спазмов мозговых сосудов.

4. Возможны кровотечения. Они возникают почти у 25 % больных.

5.Увеличение массы тела.

6. Возможно усиление пигментации кожи, особенно у смуглых женщин. Вероятность этого явления повышается параллельно с длительностью применения: к концу первого года гиперпигментация отмечается у 5 % женщин, а после 8 лет приема препарата - у 40 %. Она усиливается при дефиците витаминов группы В. Эффект часто обратим при прекращении приема препарата, но может исчезать очень медленно.

7. Появление угревой сыпи.

8. Иногда наблюдается расширение уретры, сходное с изменениями при беременности; более часто возникает бактериурия.

9. У больных, принимающих пероральные контрацептивы, чаще обнаруживаются вагинальные инфекции, которые трудно поддаются терапии.

10. Аменорея. После прекращения приема пероральных контрацептивов у 95 % женщин, имевших нормальный менструальный цикл, он восстанавливается, но у некоторых процесс нормализации длится в течение нескольких месяцев и даже лет.

11. Сосудистые нарушения. Первым из описанных и наиболее изученным серьезным нежелательным эффектом является тромбоэмболия.

11.1 Венозная тромбоэмболия. Возникновение данного осложнения связано с эстрогенами и не зависит от возраста, количества родов в анамнезе, небольшого избытка массы и курения. Пониженный венозный кровоток, пролиферация эндотелия вен и артерий, повышенная в результате изменения агрегации тромбоцитов и фибринолитической системы свертываемость крови увеличивают вероятность тромбозов.

11.2 Инфаркт миокарда. Использование пероральных контрацептивов связано с небольшим повышением риска инфаркта миокарда у женщин с ожирением, диабетом. Риск сильно повышается у курящих женщин. При приеме пероральных контрацептивов у некурящих женщин в возрасте 30-39 лет он составляет 4 случая на 100 000 в год в сравнении со 185 случаями на 100 000 много курящих женщин в возрасте 40-44 лет в год.

12. Расстройства желудочно-кишечного тракта. У женщин, получающих прогестинсодержащие препараты, зарегестрировано большое число случаев холестатической желтухи. Наиболее часто она наблюдается в течение первых трех циклов и особенно характерна для женщин, имеющих в анамнезе холестатическую желтуху в период беременности. Через 1-8 недель после прекращения приема препаратов желтуха и зуд исчезают.

13. Депрессия. Депрессия, требующая прекращения приема гормональных контрацептивов, возникает у 6 % пациенток, принимающих некоторые из этих препаратов. [8].

Противопоказания

1. тромбофлебиты и тромбоэмболические болезни включая и их наличие в анамнезе

2. сердечнососудистые заболевания

3. рак грудной железы и злокачественные опухоли репродуктивных органов

4. холестатическая желтуха во время беременности в анамнезе синдром Дабина Джонсана

5. болезни печени, в том числе аденома печени гепатоцеллюлярный рак цирроз

6. карцинома зндометрия эстрогензависимые опухоли

7. маточные кровотечения невыясненной этиологии

8. беременность в том числе и подозреваемая

9. эпилепсия

10. нарушение функции почек

11. ОК не следует назначать курящим женщинам в возрасте старше 35 лет [8].

Полезные эффекты пероральных контрацептивов

Снижение дозы компонентов пероралыных контрацептивов значительно уменьшает вероятность возникновения побочных эффектов, обеспечивая относительно безопасный и удобный метод контрацепции для многих молодых женщин. Снижается риск возникновения кисты яичников, рака яичников и эндометрия и доброкачественных опухолей молочных желез. Реже возникают воспалительные заболевания тазовых органов и внематочная беременность. Понижается риск развития дефицита железа, дуоденальных язв и ревматоидного артрита, а также уменьшается вероятность предменструальных симптомов, дисменореи и эндометриоза. [3].

Гормональные контрацептивы подразделяются:

1. По дозе эстрогена:

- низкодозированные (содержание ЕЕ < 35мкг),

- высокодозированные (содержание ЕЕ > 35мкг).

2. По составу:

2.1 комбинированные ОК:

- монофазные;

- многофазные (двух- и трехфазные);

2.2 чистые прогестагены (мини-пили, депо-препараты, капсулы, вагинальные кольца).

Каждый вид таблеток комбинированных двух и трехфазных ОК отличается от других видов таблеток по цвету. Таблетки ОК принимаются ежедневно перед сном желательно в одни и те же часы интервал между приемами не должен превышать 24 часов.

Монофазные ОК. В этих препаратах доза эстрогена и гестагена постоянная. Наиболее часто используют Ановлар, Марвелон, Дебулен, Овидон, Ригевидон. Монофазные комбинированные ОК принимают в течении 21 дня с 5го дня менструального цикла затем следует перерыв 7 дней.

Двухфазные комбинированные ОК. Первые 1000 таблеток таких ОК содержат только эстроген. Последующие 11 таблеток содержат и эстрогены и гестагены. Наиболее часто используют препараты: Дивина, Антеовин.

Трехфазные комбинированные ОК состоят из таблеток трех видов которые принимаются последовательно в соответствии с фазами менструального цикла. В 1ю фазу цикла в течение 5 дней принимается ежедневно одна таблетка первого вида во 2ю фазу цикла в течение 6 дней принимается ежедневно одна таблетка второго вида в 3ю фазу цикла в течении 10 дней принимается ежедневно одна таблетка третьего вида.

В таблетках первого и третьего видов доза эстрогена одинаковая но в таблетках второго вида она несколько выше. Доза гестагена от таблеток первого вида к таблеткам третьего вида ступенчато возрастает. Прием трехфазных ОК сопровождается изменениями концентрации эстрогенов и гестагенов в крови характерными для нормального менструального цикла. Трехфазные комбинированные ОК: Триквилар, Тризистон. [3].

Современные КОК разделяются преимущественно по прогестагенному компоненту:

* 1 поколение: норэтинодрел этинодиола ацетат;

* 2 поколение: норэтистерон, норгестрел, левоноргестрел (микрогинон, ригевидон, триквилар, три-регол и т.д.);

* 3 поколение: - гестоден (содержат фемоден, логест); - дезогестрел (содержат марвелон, мерсилон, новинет, регулон); - норгестимат (содержит силест).

Чистые прогестины. Чаще всего применяют таблетки Постинор которые содержат 175 мг левоноргестрела. Чистые эстрогены. Применяют не позднее 24 часов после незащищенного полового акта. Обычно используют высокие дозы этинилэстрадиола или диэтилстилбэстрола на протяжении 5 дней.

Прием 1 таблетки необходимо произвести не позднее чем через 1 час после незащищенного полового акта однократно. Более 4 раз в месяц применять этот метод контрацепции не рекомендуется т.к. возможны тяжелые метроррагии и нарушения цикла. [3].

Антагонисты прогестиновых рецепторов. Если с момента полового акта прошло менее 72 ч, однократно принимают 600мг Мефипристона. Если прошло более 72 ч, приём Мефипристона в дозе 600мг продолжают 4 дня. [3].

В последние десятилетия наблюдаются две основные тенденции в развитии методов планирования семьи. Это - совершенствование уже существующих и создание принципиально новых. Некоторые из направлений в создании новых контрацептивов представлены:

Для женщин

Индукция отторжения эндометрия за счет применения антипрогестинов, антиэстрогенов и ингибиторов энзимов, участвующих в синтезе стероидных гормонов.

2. Препятствие транспорту сперматозоидов через цервикальный канал за счет изменения свойств цервикальной слизи.

3. Подавление овуляции за счет применения комбинации агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов и стероидных гормонов.

4. Нарушение процессов оплодотворения или имплантации оплодотворенного ооцита в эндометрий при помощи различных вакцин.

Для мужчин

1. Подавление сперматогенеза путем инъекции комбинированных препаратов (прогестинов-андрогенов).

2. Нарушение процессов созревания сперматозоидов за счет ингибирования функции эпидидимуса.

3. Предотвращение оплодотворения ооцитов путем назначения препаратов, вызывающих преждевременное высвобождение энзимов, отвечающих за пенетрацию зоны пеллюцида. [4].

Гормональная контрацепция у мужчин основана на подавлении сперматогенеза за счет назначения высоких доз тестостерона и его аналогов и синтетических прогестинов. Для подавления сперматогенеза требуется в 10 раз более высокие дозы синтетических прогестинов, чем их содержится в ОК. Это приводит к подавлению либидо и потенции. В связи с этим необходимо добавление в схему андрогенов. Примером может служить схема с применением МДПА в дозе 300 мг с добавлением тестостерона энантата в форме подкожных имплантов из расчета 6 мг/день.

Последние годы ведутся интенсивные исследования по созданию оральной формы мужского контрацептива, так называемой "мужской пилюли", содержащей прогестаген. Так, группа американских и английских исследователей недавно сообщила об успешном испытании "пилюли", содержащей дезогестрел, на 30 добровольцах, отметив наступление азооспермии у 95 % из них. Для снижения побочных эффектов в схему добавляется тестостерон, который пока назначается в виде инъекций или подкожных имплантов. [4].

Заключение

Таким образом, при назначении контрацептивных средств следует учитывать эффективность, возможный риск осложнений и полезное влияние на здоровье женщины. Прием оральных контрацептивов связывали с осложнениями со стороны сердечнососудистой системы, такими как нарушение мозгового кровообращения, тромбоз и эмболия вен, острый инфаркт миокарда и гипертензия. Однако эти эффекты имели место на фоне высоких доз эстрогена, и преимущественно при применении местранола, тогда как низкодозированные таблетки, содержащие этинилэстрадиол, приводят к повышению свертывания крови преимущественно при одновременном курении, либо при наличии генетических дефектов системы гемостаза. У женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, эрозии шейки матки отмечаются чаще, чем у женщин, не применяющих эти лекарственные средства; однако связь с предраковыми изменениями и раком шейки матки не доказана.

Список использованной литературы

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: Высшая школа, 1985.- С. 670-687.

2. Бертрам Г. Катцунг Базисная и клиническая фармакология: в двух томах.- Т. 2 / Пер. с англ.- М.- СПб.: Бином-Невский Диалект, 1998.- 670с., с ил.

3. Воронов Г.Г., Захаренко А.Г. Учебное пособие по клинической фармакологии.- Витебск, 2003.- С. 204-212.

4. Клиническая фармакология: Учебник/ Под ред. В.Г. Кукеса.- М.-: Издательский дом «ГЭОТАР-МЕД», 2004.- С. 576-591.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005.- с.498-514.

6. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Выпуск 10.- М.: ООО «РЛС-2003», 2003.- 1503с.

7. Родионова Р.А., Якутович В.Г., Куликов В.А. Курс лекций Фармацевтичемкая химия.- Витебск, 2003.- С. 295-304.

8. Харкевич Д.А. Фармакология.- Москва: Издательский дом «ГЭОТАР-МЕД», 2003.- С. 450-457.