Ацетилсалициловая кислота (Аспирин). Антитромбоцитарные средства. Ципрофлоксацин (Ципробай). Противомикробные средства - фторхинолоны. Формотерол (Форадил). Бета-адреномиметики

Размещено на http://www.allbest.ru/

69

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра клинической фармакологии

КОНТРОЛЬНАЯ РАБОТА

по клинической фармакологии

Выполнила: студентка 5 курса 2 группы

Аниканова Мария Тихоновна

КУРСК - 2015

1. Ацетилсалициловая кислота (Аспирин). Антитромбоцитарные средства. Ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда

1.1 Клиническая фармакология (основного лекарственного средства)

1.1.1 Классификация данной группы препаратов

Антитромбоцитарные средства - препараты, препятствующие агрегации и адгезии тромбоцитов. Антитромбоцитарные средства снижают агрегационные способности тромбоцитов, предупреждая тем самым развитие ишемического инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний. Метаанализ исследований, посвященных оценке эффективности антитромбоцитарных средств у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, показал, что длительный (в течение трех лет) прием антитромбоцитарных средств снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти в среднем на 20%.

Классификация антиагрегантов:

1.Эритроцитарные и тромбоцитарные антиагреганты: пентоксифиллин (агапурин, арбифлекс, пентиилин, трентал, трентан, ралофект), алпростадил (вазапростан), клопидогрел (плавикс).

2.Тромбоцитарные антиагреганты: ацетилсалициловая кислота (аспирин, терапин, кардиоаспирин, аспекард и др.), дипиридамол (курантил, персантин), тиклопидин (тиклид, тагрен, аклотин), ксантинола никотинат (теоникол).

Наибольшее внимание в последние годы привлечено к антиагрегантам, блокирующим агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. К антиагрегантам относятся препараты с различным механизмом действия, принадлежащие к разным группам химических соединений.

- Ингибиторы циклооксигеназы (нестероидные противовоспалительные препараты: ацетилсалициловая кислота, индометацин, сульфинпиразон, кетазон, напроксен и т.д.).

- Ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ и аденилатциклазы дипиридамол, тиклопидин, рекорнал, пентоксифиллин).

- Антиоксиданты: ионол, биохинол и т.д.

- Селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы (производные имидазола).

- Стимуляторы синтеза простациклина (производные пиразолина; пентоксифиллин; кальцитонин; ангиотензин II; дериваты кумарина и никотиновой кислоты).

- Антагонисты кальция (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

- Простаноиды (простациклин, в том числе синтетические аналоги, простагландины E2 и D2).

- Ингибиторы высвобождения тромбоцитарных компонентов (вазоактивные препараты: сулоктидил, пирацетам).

Основной мишенью действия этих препаратов является циклооксигеназа, тромбоксан- и простациклинсинтетаза тромбоцитов и сосудистой стенки. Ацетилсалициловая кислота подавляет активность не только циклооксигеназы тромбоцитов, чем обусловлен ее антиагрегационный эффект, но и сосудов, что приводит к снижению синтеза простациклина. Это отрицательное свойство ацетилсалициловой кислоты исчезает при применении меньших доз препарата. Остальные нестероидные противовоспалительные препараты блокируют преимущественно циклооксигеназу тромбоцитов и в меньшей степени сосудов (сульфинпиразон, индометацин, напроксен).

К числу препаратов, обладающих свойствами угнетать агрегацию тромбоцитов, относятся ингибиторы фосфодиэстеразы и аденилатциклазы, тесно связанных с метаболизмом арахидоновой кислоты и синтезом простагландинов. Эту группу составляют дипиридамол (курантил, персантин), тиклопидин (тиклид) и трапемин (трапедил, рекорнал) и пентоксифиллин (трентал). Механизм действия этих препаратов заключается в блокаде агрегации тромбоцитов (на эритроциты действует только пентоксифиллин) и связанном с этим улучшении кровотока. Они применяются при лечении стенокардии, перемежающейся хромоты, хронической цереброваскулярной недостаточности.

Рис. 1. Механизм действия основных антитромбоцитарных средств.

Применение антитромбоцитарных средств настоятельно необходимо при тромболитической терапии. Как известно, фибринолитики растворяют сгусток фибрина, что приводит к различной степени парадоксальной активации коагуляционного каскада во время и после введения препарата за счет высвобождения образовавшегося тромбина из сгустка по мере его лизиса, активации плазмина, возобновления генерации активного тромбина. Эти негативные последствия могут быть устранены с помощью антитромбиновой терапии. Однако возобновление быстрого кровотока через суженный тромбом просвет сосуда повышает стресс сдвига и активирует тромбоциты и лейкоциты. Гиперактивные тромбоциты, в свою очередь, активируют ингибитор активации плазминогена, что в конечном итоге обусловливает образование активного тромбина. Эти пути образования активного тромбина требуют комплексной антитромбоцитарной терапии.

Наиболее применяемым препаратом в настоящее время является ацетилсалициловая кислота (АСК).

1.1.2 Место данного препарата

Ацетилсалициловая кислота. Код ATX: N02BA51 (лат. Acidum acetylsalicylicum, англ. Acetylsalicylic acid, салициловый эфир уксусной кислоты) - лекарственное средство, оказывающее анальгезирующее, жаропонижающее, противовоспалительное и антиагрегационное действие. Синтезирована Феликсом Хоффманом (Bayer AG) в 1897 году.

Фармакологические группы: Антиагреганты. Ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства.

АСК в качестве антиагреганта начала применяться с 60-х годов нашего столетия, однако только с открытием простациклин-тромбоксановой системы стал известен механизм ее антиагрегационного действия. АСК является ингибитором циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, причем средние терапевтические дозы подавляют как синтез проагреганта и вазоконстриктора тромбоксана А2, так и (что является крайне нежелательным) образование антиагреганта и вазодилататора простациклина сосудистой стенкой. Низкие дозы АСК необратимо ингибируют тромбоксансинтетазу тромбоцитов, практически не подавляя сосудистую циклооксигеназу.

До настоящего времени не утихают споры об оптимальной дозе, длительности применения АСК с целью первичной и вторичной профилактики ИБС, а также при лечении острых коронарных синдромов.

Болевой синдром (различного генеза): головная боль (в т.ч. связанная с алкогольным абстинентным синдромом), мигрень, зубная боль, невралгия, люмбаго, грудной корешковый синдром, миалгия, артралгия, альгодисменорея.

В качестве антиагрегантного ЛС (дозы до 300 мг/сут): ИБС, наличие нескольких факторов риска ИБС, безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (для снижения риска повторного инфаркта миокарда и смерти после инфаркта миокарда), повторная преходящая ишемия мозга и ишемический инсульт у мужчин, протезирование клапанов сердца (профилактика и лечение тромбоэмболий), баллонная коронарная ангиопластика и установка стента (снижение риска повторного стеноза и лечение вторичного расслоения коронарной артерии), при неатеросклеротических поражениях коронарной артерии (болезнь Кавасаки), аортоартериит (болезнь Такаясу), клапанные митральные пороки сердца и мерцательная аритмия, пролапс митрального клапана (профилактика тромбоэмболии), рецидивирующие тромбоэмболии легочной артерии, инфаркт легкого, острый тромбофлебит, синдром Дресслера.

В клинической иммунологии и аллергологии: в постепенно нарастающих дозах для продолжительной "аспириновой" десенситизации и формирования стойкой толерантности к НПВП у больных с "аспириновой" астмой и "аспириновой триадой".

1.1.3 Сведения о фармакокинетике (всасывание, транспорт, распределение, метаболизм, выведение)

После приема 1 табл. достоверные концентрации обнаруживаются в крови через 30 мин, Cmax достигается в течение 1-2 ч.

Быстро распределяется по тканям и жидкостям, легко проходит через плацентарный барьер, слабо проникает в спинномозговую жидкость. T1/2 - 2-3 ч.

Выводится почками, лактирующими молочными железами.

1.1.4 Сведения о механизме действия и фармакодинамике

Аспирин - препарат, обладающий антиагрегатными свойствами, НПВП; оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, связанное с неизбирательным торможением активности ЦОГ1 и ЦОГ2, регулирующих синтез Pg. В результате не образуются Pg, обеспечивающие формирование отека и гиперальгезии. Снижение содержания Pg (преимущественно Е1) в центре терморегуляции приводит к снижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и возрастания потоотделения.

Обезболивающий эффект обусловлен как центральным, так и периферическим действием. Уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах.

Антиагрегантный эффект сохраняется в течение 7 сут после однократного приема (больше выражен у мужчин, чем у женщин). Снижает летальность и риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии. Эффективен при первичной профилактике заболеваний ССС, особенно инфаркта миокарда у мужчин старше 40 лет, и при вторичной профилактике инфаркта миокарда.

В суточной дозе 6 г и более подавляет синтез протромбина в печени и увеличивает протромбиновое время. Повышает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Учащает геморрагические осложнения при проведении хирургических вмешательств, увеличивает риск развития кровотечения на фоне терапии антикоагулянтами.

Стимулирует выведение мочевой кислоты (нарушает ее реабсорбцию в почечных канальцах), но в высоких дозах. Блокада ЦОГ1 в слизистой оболочке желудка приводит к торможению гастропротекторных Pg, что может обусловить изъязвление слизистой оболочки и последующее кровотечение. Меньшим раздражающим действием на слизистую оболочку ЖКТ обладают лекарственные формы, содержащие буферные вещества, кишечнорастворимую оболочку, а также специальные "шипучие" формы таблеток.

1.1.5 Особенности фармакокинетики и фармакодинамики в зависимости от возраста, пола, состояния органов, участвующих в метаболизме и выведении, сопутствующих заболеваний

Длительность лечения (без консультации с врачом) должна не превышать 7 дней при назначении в качестве анальгезирующего ЛС и более 3 дней в качестве жаропонижающего.

В настоящее время использование АСК в качестве противовоспалительного ЛС в суточной дозе 5-8 г ограничено в связи с высокой вероятностью развития побочных эффектов со стороны ЖКТ (НПВП-гастропатия).

Перед хирургическим вмешательством, для уменьшения кровоточивости в ходе операции и в послеоперационном периоде, следует отменить прием салицилатов за 5-7 дней и поставить в известность врача.

Во время длительной терапии необходимо проводить общий анализ крови и исследование кала на скрытую кровь.

Детям нельзя назначать ЛС, содержащие АСК, поскольку в случае вирусной инфекции они способны увеличить риск возникновения синдрома Рейе. Симптомами синдрома Рейе являются продолжительная рвота, острая энцефалопатия, увеличение печени.

Назначение таблеток после еды, тщательное их измельчение, использование таблеток с буферными добавками или покрытых специальной кишечнорастворимой оболочкой, а также одновременное использование ЛС, нейтрализующих кислотность желудочного сока, снижают раздражающее действие на ЖКТ.

АСК обладает тератогенным влиянием. При применении препарата во время беременности в I триместре приводит к пороку развития - расщеплению верхнего неба у плода. При потреблении препарата беременной В III триместре происходит торможение родовой деятельности (ингибирование синтеза Pg), закрытие артериального протока у плода, что вызывает гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в сосудах малого круга кровообращения.

АСК даже в небольших дозах уменьшает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной развития острого приступа подагры у предрасположенных пациентов. В период лечения следует воздерживаться от приема этанола.

1.1.6 Фармакокинетика (график, кривая), особенности распределения в биожидкостях, фармакодинамика (рисунок)

Фармакокинетика. После приема внутрь достаточно полно всасывается. При наличии кишечно-растворимой оболочки (устойчива к действию желудочного сока и не допускает всасывания ацетилсалициловой кислоты в желудке) абсорбируется в верхнем отделе тонкого кишечника. Во время абсорбции подвергается пресистемной элиминации в стенке кишечника и в печени (деацетилируется). Абсорбированная часть очень быстро гидролизуется специальными эстеразами, поэтому T1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет не более 15-20 мин. В организме циркулирует (на 75-90% в связи с альбумином) и распределяется в тканях в виде аниона салициловой кислоты. Cmax достигается примерно через 2 ч. C белками плазмы крови ацетилсалициловая кислота практически не связывается. При биотрансформации в печени образуются метаболиты, обнаруживаемые во многих тканях и моче. Экскреция салицилатов осуществляется преимущественно путем активной секреции в канальцах почек в неизмененной форме и в виде метаболитов. Выведение неизмененного вещества и метаболитов зависят от pH мочи (при подщелачивании мочи возрастает ионизирование салицилатов, ухудшается их реабсорбция и значительно увеличивается экскреция).

График фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты представлен на рис. 2.

Рис. 2. График фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты

Фармакодинамика. Ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и необратимо тормозит циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокирует синтез ПГ (ПГA2, ПГD2, ПГF2aльфа, ПГE1, ПГE2 и др.) и тромбоксана. Уменьшает гиперемию, экссудацию, проницаемость капилляров, активность гиалуронидазы, ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путем угнетения продукции АТФ. Влияет на подкорковые центры терморегуляции и болевой чувствительности. Снижение содержания ПГ (преимущественно ПГЕ1 ) в центре терморегуляции приводит к понижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и увеличения потоотделения. Обезболивающий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувствительности, а также периферическим противовоспалительным действием и способностью салицилатов снижать альгогенное действие брадикинина. Уменьшение содержания тромбоксана А2 в тромбоцитах приводит к необратимому подавлению агрегации, несколько расширяет сосуды. Антиагрегантное действие сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. В ходе ряда клинических исследований показано, что существенное ингибирование склеиваемости кровяных пластинок достигается при дозах до 30 мг. Увеличивает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Стимулирует выведение мочевой кислоты, поскольку нарушается ее реабсорбция в канальцах почек.

Рис. 3. Механизм антиагрегатного действия кислоты ацетилсалициловой

1.1.7 Комбинированная терапия (вопросы несовместимости лекарств - химической, фармакологической)

Усиливает токсичность метотрексата, снижая его почечный клиренс, эффекты др. НПВП, наркотических анальгетиков, пероральных гипогликемических ЛС, резерпина, гепарина, непрямых антикоагулянтов, тромболитиков и ингибиторов агрегации тромбоцитов, сульфаниламидов (в т.ч. ко-тримоксазола), Т3; снижает эффект урикозурических ЛС (бензбромарон, сульфинпиразон), гипотензивных ЛС, диуретиков (спиронолактон, фуросемид).

ГКС, этанол и этанолсодержащие ЛС увеличивают повреждающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Повышает концентрацию дигоксина, барбитуратов, солей Li+ в плазме.

Антациды, содержащие Mg2+ и/или Al3+, замедляют и ухудшают всасывание АСК.

Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности препарата.

1.1.8 Побочное действие лекарственного средства

Тошнота, снижение аппетита, гастралгия, диарея; аллергические реакции (кожная сыпь, ангионевротический отек, бронхоспазм); нарушение функции печени и/или почек; тромбоцитопения, анемия, лейкопения, синдром Рейе (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности), формирование на основе гаптенового механизма "аспириновой" астмы и "аспириновой триады" (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК и ЛС пиразолонового ряда).

При длительном применении - головокружение, головная боль, рвота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, гипокоагуляция, кровотечения (в т.ч. в ЖКТ); нарушения зрения, снижение остроты слуха, шум в ушах, бронхоспазм, интерстициальный нефрит, преренальная азотемия с повышением содержания креатинина в крови и гиперкальциемией, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, асептический менингит, усиление симптомов ХСН, отеки, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Следует соблюдать осторожность у пожилых больных, у которых интенсивная инфузия жидкости может привести к отеку легких. Не рекомендуется применение ацетазоламида для ощелачивания мочи (может вызвать ацидемию и усилить токсическое действие салицилатов). Гемодиализ показан при уровне салицилатов более 100-130 мг%, у больных с хроническим отравлением - 40 мг% и ниже при наличии показаний (рефрактерный ацидоз, прогрессирующее ухудшение состояния, тяжелое поражение ЦНС, отек легких и почечная недостаточность). При отеке легких - ИВЛ смесью, обогащенной кислородом.

1.1.9 Формы выпуска и дозы - средние разовые, суточные, курсовые

Лекарственная форма: таблетки, таблетки [для детей], таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой, таблетки покрытые оболочкой, таблетки шипучие.

Способ применения и дозы:

Таблетки растворимые: внутрь, предварительно растворив в небольшом количестве воды, - по 400-800 мг 2-3 раза в сутки (не более 6 г). При остром ревматизме - 100 мг/кг/сут в 5-6 приемов.

Таблетки, содержащие АСК в дозах свыше 325 мг (400-500 мг), рассчитаны на применение в качестве анальгезирующего и противовоспалительного ЛС; в дозах 50-75-100-300-325 мг - у взрослых, главным образом в качестве антиагрегантного ЛС.

Внутрь, при лихорадочном и болевом синдроме взрослым - 0.5-1 г/сут (до 3 г), разделенных на 3 приема. Продолжительность лечения должна не превышать 2 нед. Шипучие таблетки растворяют в 100-200 мл воды и принимают внутрь, после еды, разовая доза - 0.25-1 г, принимают 3-4 раза в сутки. Длительность лечения - от однократного приема до многомесячного курса. Для улучшения реологических свойств крови - 0.15-0.25 г/сут в течение нескольких месяцев.

При инфаркте миокарда, а также для вторичной профилактики у больных, перенесших инфаркт миокарда, - 40-325 мг 1 раз в сутки (чаще 160 мг). В качестве ингибитора агрегации тромбоцитов - 300-325 мг/сут длительно.

При динамических нарушениях мозгового кровообращения у мужчин, церебральных тромбоэмболиях - 325 мг/сут с постепенным увеличением максимально до 1 г/сут, для профилактики рецидивов - 125-300 мг/сут. Для профилактики тромбоза или окклюзии аортального шунта - 325 мг каждые 7 ч через интраназально установленный желудочный зонд, затем перорально - 325 мг 3 раза в сутки (обычно в сочетании с дипиридамолом, который отменяют через неделю, продолжая длительное лечение АСК).

При активном ревматизме назначали (в настоящее время не назначают) в суточной дозе 5-8 г для взрослых и 100-125 мг/кг - для подростков (15-18 лет); кратность применения - 4-5 раз в сутки. После 1-2 нед лечения детям уменьшают дозу до 60-70 мг/кг/сут, лечение взрослых продолжают в той же дозе; продолжительность лечения - до 6 нед. Отмену производят постепенно в течение 1-2 нед.

1.2 Доказательная клиническая фармация: уровень доказанности, класс рекомендаций применения препарата

Важным аспектом доказательной медицины является определение степени достоверности информации: результатов исследований, которые берут за основу при составлении систематических обзоров. Центр доказательной медицины в Оксфорде разработал следующие определения степени достоверности представляемой информации:

A. Высокая достоверность -- информация основана на результатах нескольких независимых клинических испытаний (КИ) с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах.

B. Умеренная достоверность -- информация основана на результатах по меньшей мере нескольких независимых, близких по целям КИ.

C. Ограниченная достоверность -- информация основана на результатах одного КИ.

D. Строгие научные доказательства отсутствуют (КИ не проводились) -- некое утверждение основано на мнении экспертов.

Согласно мнению Шведского совета по методологии оценки в здравоохранении, достоверность доказательств из разных источников не одинакова и убывает в следующем порядке:

1) рандомизированное контролируемое КИ;

2) нерандомизированное КИ с одновременным контролем;

3) нерандомизированное КИ с историческим контролем;

4) когортное исследование;

5) исследование типа «случай--контроль»;

6) перекрестное КИ;

7) результаты наблюдений;

8) описание отдельных случаев.

Уровень убедительности доказательств А.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ при применении ацетилсалициловой кислоты в таких низких дозах отмечают относительно нечасто, а с появлением кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты эти осложнения почти исчезли. Существуют некоторые противопоказания, к которым относят активную пептическую язву, локальное кровотечение или геморрагический диатез. Проявления аллергии наблюдаются редко. Учитывая это, ацетилсалициловую кислоту рекомендуют назначать всем пациентам с подозрением на острый коронарный синдром при отсутствии противопоказаний (уровень доказательности А) и в дальнейшем для длительного лечения (уровень доказательности А).

1.3 Роль и место, фармакотерапевтические особенности данного препарата и всей группы в лечении ИБС, острого инфаркта миокарда

1.3.1 Этиопатогенетические механизмы патологии - мишени для препарата

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - патологическое состояние, характеризующееся абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий сердца.

Ишемическая болезнь сердца представляет собой обусловленное расстройством коронарного кровообращения поражение миокарда, возникающее в результате нарушения равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы. Иными словами, миокард нуждается в большем количестве кислорода, чем его поступает с кровью. ИБС может протекать остро (в виде инфаркта миокарда), а также хронически (периодические приступы стенокардии).

ИБС - очень распространённое заболевание, одна из основных причин смертности, а также временной и стойкой утраты трудоспособности населения в развитых странах мира. В связи с этим проблема ИБС занимает одно из ведущих мест среди важнейших медицинских проблем XX века.

В 80-е гг. проявилась тенденция к снижению смертности от ИБС, но, тем не менее, в развитых странах Европы она составила около половины общей смертности населения при сохранении значительной неравномерности распределения среди контингентов лиц разного пола и возраста. В США в 80-е гг. смертность мужчин в возрасте 35-44 лет составляла около 60 на 100 000 населения, причём соотношение умерших мужчин и женщин в этом возрасте было примерно 5:1. К возрасту 65-74 лет общая смертность от ИБС лиц обоего пола достигла более 1600 на 100 000 населения, а соотношение между умершими мужчинами и женщинами этой возрастной группы снижалось до 2:1.

Судьба больных ИБС, составляющих существенную часть контингента, наблюдаемого врачами, во многом зависит от адекватности проводимого амбулаторного лечения, от качества и своевременности диагностики тех клинических форм болезни, которые требуют оказания больному неотложной помощи или срочной госпитализации.

По статистике в Европе ИБС и мозговой инсульт определяют 90% от всех заболеваний сердечно-сосудистой системы, что характеризует ИБС как одно из самых часто встречающихся заболеваний.

Классификация

Используется классификация ИБС по клиническим формам, каждая из которых имеет самостоятельное значение ввиду особенностей клинических проявлений, прогноза и элементов терапевтической тактики.

1. Внезапная коронарная смерть (первичная остановка сердца).

- Внезапная коронарная смерть с успешной реанимацией

- Внезапная коронарная смерть (летальный исход)

2. Стенокардия

- Стабильная стенокардия напряжения (с указанием функционального класса).

- Коронарный синдром Х

- Вазоспастическая стенокардия

- Нестабильная стенокардия

§ прогрессирующая стенокардия

§ впервые возникшая стенокардия

§ ранняя постинфарктная стенокардия

3. Инфаркт миокарда

4. Кардиосклероз

5. Безболевая форма ИБС

Недопустимо формулировать диагноз ИБС без расшифровки формы, поскольку в таком общем виде он не даёт реальной информации о характере заболевания. В правильно сформулированном диагнозе конкретная клиническая форма заболевания следует за диагнозом ИБС через двоеточие, например: «ИБС: впервые возникшая стенокардия напряжения»; при этом клиническая форма указывается в обозначении, предусмотренном классификацией данной формы.

Также на сегодняшний день существует более современная классификация. Это - классификация ИБС ВОЗ.

1. Внезапная коронарная смерть (первичная остановка сердца)

- Внезапная коронарная смерть с успешной реанимацией

- Внезапная коронарная смерть (летальный исход)

2. Стенокардия

- Стенокардия напряжения

§ Впервые возникшая стенокардия напряжения

§ Стабильная стенокардия напряжения с указанием функционального класса

- Нестабильная стенокардия (в настоящее время классифицируется по Браунвальду)

- Вазоспастическая стенокардия

3. Инфаркт миокарда

4. Постинфарктный кардиосклероз

5. Нарушения сердечного ритма

6. Сердечная недостаточность

В настоящее время для определения степени тяжести нестабильной стенокардии используют классификацию Браунвальда, разработанную в конце 80 годов.

Факторы риска развития ИБС

Факторы риска ишемической болезни сердца - это обстоятельства, наличие которых предрасполагает к развитию ИБС. Эти факторы во многом сходны с факторами риска атеросклероза, поскольку основным звеном патогенеза ишемической болезни сердца является атеросклероз коронарных артерий.

Для классификации множества факторов риска, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в эпидемиологических исследованиях предлагаются различные модели. Показатели риска можно классифицировать следующим образом.

Биологические детерминанты или факторы:

- пожилой возраст;

- мужской пол;

- генетические факторы, способствующие возникновению дислипидемии, гипертензии, толерантности к глюкозе, сахарному диабету и ожирению.

Анатомические, физиологические и метаболические (биохимические) особенности:

- дислипидемия;

- артериальная гипертензия;

- ожирение и характер распределения жира в организме;

- сахарный диабет.

Поведенческие (бихевиоральные) факторы, которые могут привести к обострению ИБС:

- пищевые привычки;

- курение;

- недостаточная двигательная активность, или физические нагрузки превышающие адаптационные возможности организма;

- потребление алкоголя;

- поведение, способствующее возникновению заболеваний коронарных артерий.

Вероятность развития коронарной болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается при увеличении числа и «мощности» этих факторов риска.

Для врача, определяющего характер и объём профилактических и терапевтических вмешательств, важны как распознавание факторов риска на индивидуальном уровне, так и сравнительная оценка их значимости. В первую очередь, необходимо выявление атерогенной дислипопротеинемии хотя бы на уровне обнаружения гиперхолестеринемии (отклонение концентрации холестерина в крови в сторону увеличения по сравнению с нормой). Доказано, что при содержании холестерина в сыворотке крови от 5.0-5,2 ммоль/л риск смерти от ИБС сравнительно невелик. Число случаев смерти от ИБС в течение ближайшего года возрастает от 5 случаев на 1000 мужчин при уровне холестерина в крови 5,2 ммоль/л до 9 случаев при уровне холестерина в крови 6,2-6,5 ммоль/л и до 17 случаев на 1000 населения при уровне холестерина в крови 7,8 ммоль/л. Указанная закономерность характерна для всех людей в возрасте 20 лет и старше. Мнение о повышении границы допустимого уровня холестерина в крови у взрослых с увеличением возраста как нормальном явлении оказалось несостоятельным.

Гиперхолестеринемия относится к важным элементам патогенеза атеросклероза любых артерий; вопрос о причинах преимущественного формирования атеросклеротических бляшек в артериях того или иного органа (мозга, сердца, конечностей) или в аорте изучен недостаточно. Одной из возможных предпосылок образования стенозирующих атеросклеротических бляшек в венечных артериях может быть наличие мышечно-эластической гиперплазии их интимы (толщина её может превышать толщину медии в 2-5 раз). Гиперплазию интимы венечных артерий, выявляемую уже в детском возрасте, можно отнести к числу факторов наследственной предрасположенности к ишемической болезни сердца.

Патогенез

Согласно современным представлениям, ишемическая болезнь сердца - это патология, в основе которой лежит поражение миокарда, обусловленное недостаточным его кровоснабжением. Нарушение баланса между реальным кровоснабжением миокарда и потребностями его в кровоснабжении может произойти из-за следующий обстоятельств:

1. Причины внутри сосуда:

- атеросклеротическое сужения просвета венечных артерий;

- тромбоз и тромбоэмболия венечных артерий;

- спазм венечных артерий.

2. Причины вне сосуда:

- тахикардия;

- гипертрофия миокарда;

- артериальная гипертензия.

Понятие ИБС является групповым. Оно объединяет как острые, так и хронические состояния, в том числе рассматриваемые как самостоятельные нозологические формы, в основе которых лежит ишемия и вызванные ею изменения миокарда (некроз, дистрофия, склероз); но лишь в тех случаях, когда ишемия обусловлена сужением просвета венечных артерий, связанным с атеросклерозом, либо причина несоответствия коронарного кровотока метаболическим потребностям миокарда не известна.

Формирование атеросклеротической бляшки происходит в несколько этапов. Сначала просвет сосуда существенно не изменяется. По мере накопления липидов в бляшке возникают разрывы её фиброзного покрова, что сопровождается отложением тромбоцитарных агрегатов, способствующих локальному отложению фибрина. Зона расположения пристеночного тромба покрывается вновь образованным эндотелием и выступает в просвет сосуда, суживая его. Наряду с липидофиброзными бляшками, образуются почти исключительно фиброзные стенозирующие бляшки, подвергающиеся кальцинозу.

По мере развития и увеличения каждой бляшки, возрастания числа бляшек повышается и степень стенозирования просвета венечных артерий, во многом (хотя и необязательно) определяющая тяжесть клинических проявлений и течение ИБС. Сужение просвета артерии до 50 % часто протекает бессимптомно. Обычно чёткие клинических проявления заболевания возникают при сужении просвета до 70% и более. Чем проксимальнее расположен стеноз, тем большая масса миокарда подвергается ишемии в соответствии с зоной кровоснабжения. Наиболее тяжёлые проявления ишемии миокарда наблюдаются при стенозе основного ствола или устья левой венечной артерии.

В происхождении ишемии миокарда часто могут играть роль резкое повышение его потребности в кислороде, коронарный ангиоспазм или тромбоз. Предпосылки к тромбозу в связи с повреждением эндотелия сосуда могут возникнуть уже на ранних стадиях развития атеросклеротической бляшки, тем более что в патогенезе ИБС, и особенно её обострении, существенную роль играют процессы нарушения гемостаза, прежде всего активация тромбоцитов, причины которой установлены не полностью. Тромбоцитарные микротромбозы и микроэмболии могут усугубить нарушения кровотока в стенозированном сосуде.

Значительное атеросклеротическое поражение артерий не всегда препятствует их спазму. Изучение серийных поперечных срезов пораженных венечных артерий показало, что лишь в 20% случаев атеросклеротическая бляшка вызывает концентрическое сужение артерии, препятствующее функциональным изменениям её просвета. В 80% случаев выявляется эксцентрическое расположение бляшки, при котором сохраняется способность сосуда и к расширению, и к спазму.

1.3.2 Краткая синдромально-симптоматическая характеристика соответствующей патологии

Для обоснования диагноза ИБС необходимо доказательно установить её клиническую форму (из числа представленных в классификации) по общепринятым критериям диагностики этого заболевания. В большинстве случаев ключевое значение для постановки диагноза имеет распознавание стенокардии или инфаркта миокарда -- самых частых и наиболее типичных проявлений ИБС; другие клинические формы болезни встречаются в повседневной врачебной практике реже и их диагностика более трудна.

Внезапная коронарная смерть (первичная остановка сердца) предположительно связана с электрической нестабильностью миокарда. К самостоятельной форме ИБС внезапную смерть относят в том случае, если нет оснований для постановки диагноза другой формы ИБС или другой болезни: например, смерть, наступившая в ранней фазе инфаркта миокарда, не включается в этот класс и должна рассматриваться как смерть от инфаркта миокарда. Если реанимационные мероприятия не проводились или были безуспешными, то первичная остановка сердца классифицируется как внезапная коронарная смерть. Последняя определяется как смерть, наступившая в присутствии свидетелей мгновенно или в пределах 6 ч от начала сердечного приступа.

Стенокардия как форма проявления ИБС объединяет стенокардию напряжения, подразделяемую на:

- впервые возникшую

- стабильную

- прогрессирующую

- спонтанную стенокардию (т. н. стенокардию покоя), вариантом которой является стенокардия Принцметала.

Стенокардия напряжения характеризуется преходящими приступами загрудинной боли, вызываемой физической или эмоциональной нагрузкой либо другими факторами, ведущими к повышению метаболических потребностей миокарда (повышение АД, тахикардия). В типичных случаях стенокардии напряжения появившаяся во время физической или эмоциональной нагрузки загрудинная боль (тяжесть, жжение, дискомфорт) обычно иррадиирует в левую руку, лопатку. Довольно редко локализация и иррадиация болей бывают атипичными. Приступ стенокардии длится от 1 до 10 мин, иногда до 30 мин, но не более. Боль, как правило, быстро купируется после прекращения нагрузки или через 2-4 мин после сублингвального приёма (под язык) нитроглицерина.

Впервые возникшая стенокардия напряжения разнообразна по проявлениям и прогнозу поэтому не может быть с уверенностью отнесена к разряду стенокардии с определённым течением без результатов наблюдения за больным в динамике. Диагноз устанавливается в период до 3 месяцев со дня возникновения у больного первого болевого приступа. За это время определяется течение стенокардии: её схождение на нет, переход в стабильную либо прогрессирующую.

Диагноз стабильной стенокардии напряжения устанавливают в случаях устойчивого по течению проявления болезни в виде закономерного возникновения болевых приступов (или изменений ЭКГ, предшествующих приступу) на нагрузку определённого уровня за период не менее 3 месяца. Тяжесть стабильной стенокардии напряжения характеризует пороговый уровень переносимой больным физической нагрузки, по которому определяют функциональный класс её тяжести, обязательно указываемый в формулируемом диагнозе.

Прогрессирующая стенокардия напряжения характеризуется относительно быстрым нарастанием частоты и тяжести болевых приступов при снижении толерантности к физической нагрузке. Приступы возникают в покое или при меньшей, чем раньше, нагрузке, труднее купируются нитроглицерином (нередко требуется повышение его разовой дозы), иногда купируются только введением наркотических анальгетиков.

Спонтанная стенокардия отличается от стенокардии напряжения тем, что болевые приступы возникают без видимой связи с факторами, ведущими к повышению метаболических потребностей миокарда. Приступы могут развиваться в покое без очевидной провокации, часто ночью или в ранние часы, иногда имеют циклический характер. По локализации, иррадиации и продолжительности, эффективности нитроглицерина приступы спонтанной стенокардии мало отличаются от приступов стенокардии напряжения.

Инфаркт миокарда

Такой диагноз устанавливают при наличии клинических и (или) лабораторных (изменение активности ферментов) и электрокардиографических данных, свидетельствующих о возникновении очага некроза в миокарде, крупного или мелкого. Если в случае возникновения инфаркта больной не будет в максимально короткие сроки госпитализирован в ОРИТ, возможно развитие тяжелых осложнений, и в велика вероятность летального исхода.

Крупноочаговый (трансмуральный) инфаркт миокарда обосновывается патогномоничными изменениями ЭКГ или специфическим повышением активности ферментов в сыворотке крови (определённых фракций креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и др.) даже при нетипичной клинической картине.

Перечисленные ферменты - это ферменты окислительно-восстановительных реакций. В нормальных условиях они обнаруживаются только внутри клетки. Если клетка разрушается (например, при некрозе), то эти ферменты высвобождаются и определяются лабораторно. Увеличение концентраций этих ферментов в крови при инфаркте миокарда получило название резорбционно-некротического синдрома.

Диагноз мелкоочагового инфаркта миокарда ставится при развивающихся в динамике изменениях сегмента SТ или зубца Т без патологических изменений комплекса QRS, но при наличии типичных изменений активности ферментов.

Указание на постинфарктный кардиосклероз как осложнение ИБС вносят в диагноз не ранее чем через 2 месяца со дня возникновения инфаркта миокарда. Диагноз постинфарктного кардиосклероза как самостоятельной клинической формы ИБС устанавливают в том случае, если стенокардия и другие предусмотренные классификацией формы ИБС у больного отсутствуют, но имеются клинические и электрокардиографические признаки очагового склероза миокарда (устойчивые нарушения ритма, проводимости, хроническая сердечная недостаточность, признаки рубцовых изменений миокарда на ЭКГ). Если в отдалённом периоде обследования больного электрокардиографические признаки перенесённого инфаркта отсутствуют, то диагноз может быть обоснован данными медицинской документации, относящейся к периоду острого инфаркта миокарда. В диагнозе указывается на наличие хронической аневризмы сердца, внутренних разрывов миокарда, дисфункции папиллярных мышц сердца, внутрисердечного тромбоза, определяется характер нарушений проводимости и сердечного ритма, форма и стадия сердечной недостаточности.

Аритмия сердца или признаки левожелудочковой сердечной недостаточности (в виде приступов одышки, сердечной астмы, отека легкого) возникают как эквиваленты приступов стенокардии напряжения или спонтанной стенокардии. Диагностика этих форм трудна и окончательно формируется на основании совокупности результатов электрокардиографического исследования в пробах с нагрузкой или при мониторном наблюдении и данных селективной коронарографии.

Клинические симптомы

Наиболее характерными жалобами при ишемической болезни сердца являются:

- загрудинная боль, связанная с физической нагрузкой или стрессовыми ситуациями

- одышка

- перебои в работе сердца, ощущение нарушения ритма, слабость,

- признаки сердечной недостаточности, например как отёки, начинающиеся с нижних конечностей, вынужденное положение сидя.

Из данных анамнеза большое значение имеют продолжительность и характер болей, одышки или аритмии, связь их с физической нагрузкой, объём физической нагрузки, который пациент может выдержать без возникновения приступа, эффективность различных лекарственных средств при возникновении приступа (в частности, эффективность нитроглицерина). Важно выяснить наличие факторов риска.

При физикальном исследовании возможно выявление признаков сердечной недостаточности (влажные хрипы и крепитация в нижних отделах лёгких, «сердечные» отёки, гепатомегалия - увеличение печени). Объективных симптомов, характерных именно для ишемической болезни сердца, не требующих лабораторного или инструментального обследования, нет. Любое подозрение на ишемическую болезнь сердца требует выполнения электрокардиографии.

1.3.3 Тактика и стратегия фармакотерапии соответствующей патологии (обоснование актуальности показаний к применению данного препарата и всей группы, индивидуализация доз, взаимодействие с препаратами других групп)

Лечение ишемической болезни сердца, прежде всего, зависит от клинической формы. Например, хотя при стенокардии и инфаркте миокарда используются некоторые общие принципы лечения, тем не менее, тактика лечения, подбор режима активности и конкретных лекарственных препаратов может кардинально отличаться. Однако можно выделить некоторые общие направления, важные для всех форм ИБС.

Ограничение физической нагрузки

При физической нагрузке возрастает нагрузка на миокард, а вследствие этого - потребность миокарда в кислороде и питательных веществах. При нарушении кровоснабжения миокарда эта потребность оказывается неудовлетворённой, что фактически приводит к проявлениям ИБС. Поэтому важнейшим компонентом лечения любой формы ИБС является ограничение физической нагрузки и постепенное наращивание её при реабилитации.

Диета

При ИБС с целью снижения нагрузки на миокард в диете ограничивают приём воды и хлорида натрия (поваренной соли). Кроме того, учитывая важность атеросклероза в патогенезе ИБС, большое внимание уделяется ограничению продуктов, способствующих прогрессированию атеросклероза. Важным компонентом лечения ИБС является борьба с ожирением как фактором риска.

Следует ограничить, или по возможности отказаться, от следующих групп продуктов:

- Животные жиры (сало, сливочное масло, жирные сорта мяса)

- Жареная и копченая пища.

- Продукты содержащие большое количество соли (соленая капуста, соленая рыба и т.п)

- Ограничить прием высококалорийной пищи, в особенности быстро всасывающихся углеводов (шоколад, конфеты, торты, сдобное тесто).

Для коррекции массы тела особенно важно, следить за соотношением энергии приходящей со съеденной пищей, и расходом энергии в результате деятельности организма. Для стабильного снижения веса, дефицит должен составлять не менее 300 килокалорий ежедневно. В среднем человек не занятый физической работой в сутки тратит 2000-2500 килокалорий.

Фармакотерапия при ИБС

Существует целый ряд групп препаратов, которые могут быть показаны к применению при той или иной форме ИБС. В США существует формула лечения ИБС: «A-B-C». Она подразумевает применения триады препаратов, а именно антиагрегантов, в-адреноблокаторов и гипохолестеринемических препаратов.

Также, при наличии сопутствующие гипертонической болезни, необходимо обеспечить достижение целевых уровней артериального давления.

Антиагреганты (A)

Антиагреганты препятствуют агрегации тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию к эндотелию сосудов. Антиагреганты облегчают деформирование эритроцитов при прохождении через капилляры, улучшают текучесть крови.

· Аспирин - принимается 1 раз в сутки в дозе 100 мг, при подозрении на развитие инфаркта миокарда разовая доза может достигать 500 мг.

· Клопидогрел - принимается 1 раз в сутки по 1 таблетке 75 мг. Обязателен приём в течение 9 месяцев после выполнения эндоваскулярных вмешательств и АКШ.

в-адреноблокаторы (B)

За счёт действия на в-аренорецепторы адреноблокаторы снижают частоту сердечных сокращений и, как следствие, потребление миокардом кислорода. Независимые рандомизированые исследования подтверждают увеличение продолжительности жизни при приёме в-адреноблокаторов и снижение частоты сердечно-сосудистых событий, в том числе и повторных. В настоящее время нецелесообразно использовать препарат атенолол, так как по данным рандомизированных исследований он не улучшает прогноз. в-адреноблокаторы противопоказаны при сопутствующей лёгочной патологии, бронхиальной астме, ХОБЛ. Ниже приведены наиболее популярные в-адреноблокаторы с доказанными свойствами улучшения прогноза при ИБС.

- метопролол (Беталок Зок, Беталок, Эгилок, Метокард, Вазокардин);

- бисопролол (Конкор, Коронал, Бисогамма, Бипрол);

- карведилол (Дилатренд, Таллитон, Кориол).

Статины и Фибраты (C)

Холестеринснижающие препараты применяются с целью снижения скорости развития существующих атеросклеротических бляшек и профилактики возникновения новых. Доказано положительное влияние на продолжительность жизни, также эти препараты уменьшают частоту и тяжесть сердечно-сосудистых событий. Целевой уровень холестерина у больных с ИБС должен быть ниже, чем у лиц без ИБС, и равняется 4,5 ммоль/л. Целевой уровень ЛПНП у больных ИБС - 2,5 ммоль/л.

- ловастатин;

- симвастатин;

- аторвастатин;

- розувастатин (единственный препарат, достоверно уменьшающий размер атеросклеротической бляшки);

Фибраты. Относятся к классу препаратов, повышающих антиатерогенную фракцию ЛПВП, при снижении которой возрастает смертность от ИБС. Применяются для лечения дислипидемии IIa, IIb, III, IV, V. Отличаются от статинов тем, что в основном снижают триглицериды (ЛПОНП) и могут повышать фракцию ЛПВП. Статины преимущественно снижают ЛПНП и не оказывют значимого влияния на ЛПОНП и ЛПВП. Поэтому для максимально эффективного лечения макрососудистых осложнений требуется комбинация статинов и фибратов. При применении фенофибрата смертность от ИБС снижается на 25 %. Из фибратов только фенофибрат безопасно комбинируется с любыми классами статинов (FDA).

Другие классы: омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (Омакор). При ИБС применяются для восстановления фосфолипидного слоя мембраны кардиомиоцита. Восстанавливая структуру мембраны кардиомиоцита Омакор восстанавливает основные (жизненные) функции клеток седца - проводимость и сократимость, которые были нарушены в результате ишемии миокарда.

Существуют нитраты для инъекционного введения.

Препараты этой группы представляют собой производные глицерина, триглицеридов, диглицеридов и моноглицеридов. Механизм действия заключается во влиянии нитрогруппы (NO) на сократительную активность гладких мышц сосудов. Нитраты преимущественно действуют на венозную стенку, уменьшая преднагрузку на миокард (путём расширения сосудов венозного русла и депонирования крови). Побочным эффектом нитратов является снижение артериального давления и головные боли. Нитраты не рекомендуется использовать при артериальном давлении ниже 100/60 мм.рт.ст. Кроме того в настоящее время достоверно известно, что приём нитратов не улучшает прогноз пациентов с ИБС, то есть не ведет к увеличению выживаемости, и в настоящее время используются как препарат для купирования симптомов стенокардии. Внутривенное капельное введение нитроглицерина, позволяет эффективно бороться с явлениями стенокардии, преимущественно на фоне высоких цифр артериального давления.

Нитраты существуют как в инъекционной, так и в таблетированной формах.

- нитроглицерин;

- изосорбида мононитрат.

Антикоагулянты

Антикоагулянты тормозят появление нитей фибрина, они препятствуют образованию тромбов, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, усиливают воздействие на тромбы эндогенных ферментов, разрушающих фибрин.

Гепарин (механизм действия обусловлен его способностью специфически связываться с антитромбином III, что резко повышает ингибирующее действие последнего по отношению к тромбину. В результате кровь сворачивается медленнее).

Гепарин вводится под кожу живота или с помощью инфузомата внутривенно. Инфаркт миокарда является показанием к назначению гепаринопрофилактики тромбов, гепарин назначается в дозе 12500 МЕ, вводится под кожу живота ежедневно в течение 5-7 дней. В условиях ОРИТ гепарин вводится больному с помощью инфузомата. Инструментальным критерием назначения гепарина является наличие депрессии сегмента S-T на ЭКГ, что свидетельствует об остром процессе. Данный признак важен в плане дифференциальной диагностики, например, в тех случаях, когда у больного имеются ЭКГ признаки произошедших у него ранее инфарктов.

Диуретики

Мочегонные средства призваны уменьшить нагрузку на миокард путём уменьшения объёма циркулирующей крови за счёт ускоренного выведения жидкости из организма.

Петлевые диуретики снижают реабсорбцию Na+, K+, Cl- в толстой восходящей части петли Генле, тем самым уменьшая реабсорбцию (обратное всасывание) воды. Обладают достаточно выраженным быстрым действием, как правило применяются как препараты экстренной помощи (для осуществления форсированного диуреза).

Наиболее распространённым препаратом в данной группе является фуросемид (лазикс). Существует в инъекционной и таблетированной формах.

Тиазидные мочегонные относятся к Са2+ сберегающим диуретикам. Уменьшая реабсорбцию Na+ и Cl- в толстом сегменте восходящей части петли Генле и начальном отделе дистального канальца нефрона, тиазидные препараты уменьшают реабсорбцию мочи. При систематическом приёме препаратов этой группы снижается риск сердечно-сосудистых осложнений при наличии сопутствующей гипертонической болезни.

- гипотиазид;

- индапамид.

Антагонисты ангиотензин-превращающего фермента

Действуя на ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), эта группа препаратов блокирует образование ангиотензина II из ангиотензина I, таким образом препятствуя реализации эффектов ангиотензина II, то есть нивелируя спазм сосудов. Таким образом обеспечивается поддержание целевых цифр артериального давления. Препараты этой группы обладают нефро- и кардиопротективным эффектом.

- эналаприл;