Функция белка Myc, также относящегося к продуктам гена «замедленного ответа», состоит в работе как транскрипционного фактора, активирующего транскрипцию гена Cdc25a, кодирующего специфическую фосфатазу, с участием которой происходит дополнительная активация Cdc4 и Cdc2, и ингибирующего транскрипцию гена p27 - одного из ингибиторов комплексов циклин-Cdc [15].

Конечно, это лишь краткое перечисление тех эффектов, которые наблюдают при активации генов FOS и JUN, но и их примеры достаточны, чтобы понять, что продукты этих генов являются митогенами и запускают клеточный цикл, а значит, что гормон роста, действуя через свои специфические рецепторы, способен через Src-опосредованный сигнальный путь активировать пролиферацию клеток, что важно в таких его биологических эффектах, как например стимуляция общего роста тела и стимуляция роста трубчатых костей в длину, роста хрящевой ткани.

Рисунок 4. Основные сигнальные пути, активируемые гормоном рост через свой рецептор и JAK2

гормон рост патология соматотропин

Представлен Ras-MAP киназный путь, Stat-сигнальный путь, опосредованный IRS-белками путь, опосредованный фосфолипазой С путь. Расшифровки аббревиатур в тексте [4].

Транскрипция генов раннего ответа FOS и JUN может запускаться и по-другому, через каскад MAP-киназ (Mitogen-activated protein kinase). При действии гормона роста на клетки-мишени через свои рецепторы происходит активация и этого каскада. Доказано, что JAK-2 киназа после активации сама, или через активацию SHC-белка, активирует фосфорилированием белок Grb [4]. дальнейшие события, строго говоря, для проведения сигнала от рецептора гормона роста ещё точно не доказаны, но из имеющихся сведений о сигнальном каскаде MAP с очень большой долей вероятности предполагают следующее. Grb2 (белок с молекулярной массой 24кДа, имеющий один SH2 и два SH3 домена)при активации присоединяет к себе (оставаясь связанным с рецептором) один из GEF-белков (guaninenucleotide exchange factor), в данном случае SOS-белок (название произошло от мутации у дрозофилы, связанной с недоразвитием нервных клеток сетчатки, son of sevenless). Образующийся комплекс стимулирует обмен ГДФ на ГТФ в Ras-белке. Ras-белок - это небольшая (21кДа) мембраносвязанная ГТФаза, относится к группе мономерных ГТФаз, или так называемых «молекулярных переключателей». При замене в этом белке ГДФ на ГТФ происходит активация белка до того момента, пока на него не подействует GAP (GTPase-accelerating protein), белок, стимулирующий ГТФазную активность. Но за это время активный Ras-белок успевает передать сигнал далее. Первый белок, активируемый им - Raf-1. Это внутриклеточная серин/треонинкиназа, первый компонент собственно MAP-каскада. Синоним названия Raf-1 - MAPKKK, то есть киназа киназы МАР-киназы. Эта киназа фосфорилирует белок MAPKK (MEK), уже упомянавшийся выше. MAPKK уникален тем, что самостоятельно способен фосфорилировать регуляторные остатки серина и треонина в своём субстрате. Как только он осуществит фосфорилирование тирозина-185, а затем треонина-183 в MAPK, он инактивируется специфической фосфатазой. Известны три изоформы MAPK - MAPK, Erk-1 и Erk-2, но все три имеют примерно одинаковые функции - фосфорилировать и тем самым активировать транскрипционные факторы, а также и некоторые цитоплазматические белки, среди которых регуляторные белки цитоскелета и собственные пусковые молекулы - Raf-1 и SOS (регуляция по положительной обратной связи) [14]. Основные гены, транскрипцию которых активируют МАР-киназы, опять таки гены раннего ответа FOS и JUN [15]. Их активация приводит к уже описанным выше событиям.

Кроме того согласно [4] ещё одними из важных субстратов митогенактивируемых протеинкиназ являеются так называемые S6 - киназы, к которым относятся киназы p70^rsk и p90^rsk, особенно важна по-видимому вторая из них, которая фосфорилирует SRF-белок (serum response factor, так называемый «фактор сывороточного ответа»). Этот фактор запускает транскрипцию генов «сывороточного ответа» (SRE, serum response elements) с c-fos промоторами. Названы они так, поскольку транскрипция генов, содержащих эти элементы, значительно повышалась при добавлении к культурам клеток сыворотки и (или) ростовых факторов [5]. В промоторах генов сывороточного ответа находится А-Т богатая последовательность, с обоих сторон ограниченная инвертированными повторами типа ЦЦАТАТТАГГ. Сам по себе SRE - белок, состоящий из 508 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу около 67кДа. Для связывания с ДНК наиболее важен домен его, располагающийся в центре полипептидной цепочки между 133 и 222 аминокислотным остатком. Аналогичный по структуре ДНК - связывающий домен был найден в белках MCM-1 дрожжей, белках агамоус и дефициенс (Agamous и Deficiens) растений и SRF млекопитающих и назван MADS-доменом. При взаимодействии с участком ДНК происходит димеризация фактора. Домен, ответственный за активацию транскрипции, находится на С-конце белка (с 339 по 508 аминокислотные остатки). Данный транскрипционный фактор может активироваться через тот же MAP-каскад и иначе, при помощи ERKбелков (от Extracellular-signal regulated kinase). В этом процессе может быть задействован и белок, называемый TCF (Ternary cimplex factor), фосфорилирование (скорее с помощью ERK или MAPKK) и связывание которого с SRE необходима для активации последнего. Сейчас идентифицировано около 30 генов, содержащих в промоторе элементы «сывороточного ответа». Среди них опять же гены раннего ответа, такие как с-fos, FosB, JunB, но не только они. SRE-белок активирует и транскрипцию и генов, продукты которых необходимы для развития мышечной ткани и её функционирования - б-актина скелетных и сердечных мышц, тяжёлых цепей миозина, лёгких цепей миозина, SERCA (Ca²⁺ - АТФаза саркоплазматического ретикулума), тропонина Т и тропомиозина, дистрофина, винкулина, креатинкиназы М и даже некоторых белков нервной ткани (Nurr1 и Nur77, связанные с орфановыми ядерными рецепторами) и других тканей, например немышечный в-актин и г-актин гладких мышц [5]. В виду этого можно объяснить, почему гормон роста стимулирует увеличение массы мышечной ткани за счёт в первую очередь её рабочей части как в период позднего эмбриогенеза, так в постнатальный период развития. Через активацию МАР-каскада он активирует SRF - транскрипционный фактор, что приводит к индукции синтеза вышеназванных мышечных белков, что является наиболее важным моментом в процессе увеличения мышечной массы за счёт гипертрофии мышечной ткани.

Ещё одним субстратом для MAP-киназы является фосфолипаза А₂. Цитозольные фосфолипазы А₂ - Ca²⁺ - зависимые белки молекулярной массой 85кДа, активируются кальцием в низких, субмикромолярных концентрациях, а также при фосфорилировании протеинкиназой С. Скорее всего в данном случае фосфорилирование также их активирует. Фосфолипазы А₂ гидролизуют сложноэфирную связь в sn-2 положении в фосфолипидах, при этом образуется лизофосфолипид и остаток жирной кислоты. В этом положении в фосфолипидах чаще содержатся непредельные жирные кислоты. например арахидоновая. Поэтому повышение активности фосфолипазы А ₂ ведёт и к увеличению концентрации арахидоновой кислоты в клетке. Это автоматически приводит к росту концентрации её метаболитов в клетке, которые (а возможно и сама арахидоновая кислота) активируют специальные Ca²⁺ - каналы в мембране клеток-мишеней, что может привести через активацию кальцием некоторых вторичных посредников и транскрипционных факторов к активации транскрипции некоторых генов, среди которых гены цитохромов Р-450 2С12 и 3А10 изоформ.

Весьма важный (возможно, важнейший) сигнальный путь, активируемый гормоном роста, это путь с участием STAT-белков (Signal transducers and activators of transcription). Эти белки относятся к так называемым «латентным факторам транскрипции», которые в неактивном состоянии находятся в цитоплазме, а при активации димеризуются и транспортируются в ядро клетки, где и выполняют свою функцию [4,10,14,16]. На сегодняшний день известно минимум 7 различных STAT-белков (рисунок №4). Гормон роста через свой специфический рецептор активирует STAT-1, STAT-3, SNAN-5A и STAT-5B [4,16]. Происходит это путём фосфорилирования данных белков. Скорее всего фосфорилирование осуществляется JAK-2 киназой, активированной при связывании рецептора гормона роста со своим лигандом, причём JAK-2 киназа, как уже было выше сказано, не отходит от рецептора. Фосфорилируются в STAT-белках их тирозиновые остатки. При этом большую роль играют, опять-таки, SH2 - домены STAT-белков, связывающиеся с фосфорилированными тирозинами JAK-2 [16]. В JAK-2 установлены соответственно один и два связывающих сайта Для STAN-1 и 3. Однако есть данные, что STAT-5, в отличие от STAT-1 и STAT-3, связывается напрямую с фосфорилированным рецептором гормона роста, при этом, например у свиньи, играют роль фосфорилированные остатки тирозинов 534, 566 и 627 в цитоплазматической части рецептора гормона роста [4,16]. Однако, как стало известно недавно, STAT-белки могут фосфорилироваться не только по тирозину, но и по серину (треонину), при этом для STAT-1 и 3 было показано увеличение сродство к ДНК, правда такое фосфорилирование осуществляется не JAK-2, а МАР-киназой [16]. Процесс активации STAT усложняется тем, что в нём участвуют дополнительные регуляторные белки. Регулируют они фосфорилирование STAT через JAK-2. Например, стимулирующее влияние на фосфорилирование JAK-2 STAT-белков оказывает так называемый SH2-доменсодержащий белок SH2-Bв. Он стимулирует фосфорилирование и активацию STAT-3 и STAT-5B. Протеинфосфатазы SHP-1 и SHP-2, также относящиеся к SH2-доменсодержащим белкам, блокируют процесс, первая путём прямого дефосфорилирования JAK-2 (а она лишь в фосфорилированном состоянии активна), а вторая взаимодействуя с самим рецептором гормона роста (его цитоплазматическим доменом). Возможна роль здесь и других фосфатаз, например серин/треонинкиназного ингибитора Н7. Имеются также белки SOCS-семейства (suppressors of cytokine signaling). В этой группе четыре белка - SOCS-1, 2, 3 и CIS. Эти белки блокируют работу комплекса цитоплазматического домена рецептора гормона роста (или другого гормона, цитокина) с JAK-киназой. Белки содержат SH2 - домены. При этом SOCS-1 может ингибировать работу фосфорилированной JAK-2 в растворе, а SOCS-3 и CIS - только JAK-2 в комплексе с цитоплазматическим доменом рецептора. Эти белки играют важную роль в данном случае, поскольку их транскрипция индуцируется, в том числе, и гормоном роста по STAT-зависимому механизму, то есть белки блокируют тот сигнальный путь (и все другие, начинающиеся с рецептора гормона роста и JAK-2 киназы), активация которого вызвала их транскрипцию, осуществляя регуляцию сигнального пути по принципу отрицательной обратной связи [16].

После фосфорилирования STAT-белки образуют димеры (причём не обязательно гомодимеры, могут быть и гетеродимеры) и транспортируются в ядро через ядерные поры. При этом показано, что в такой транспортировке их в ядро играет роль импортины б/в и RAN - белок. При этом структурный домен, распознающийся импортинами, образуется, скорее всего, при димеризации STAT - белков, а не присутствует в них изначально [16].

Как транскрипционные факторы STAT-1 и 3 активируют транскрипцию гена c-fos, протоонкогена, принадлежащего к выше охарактеризованным генам «раннего ответа», «запускающим» клеточный цикл, связываясь с Sis-индуцибельным элементом (SIE, Sis-inducible element) в его промоторе. Опыты с мышами показали, что отсутствие STAT-1 транскрипционного фактора не ведёт к существенному уменьшению роста тела, поэтому он, скорее всего, не является важным транскрипционным фактором для генов, ответственных за рост тела; дефицит STAT-3 приводил к высокой эмбриональной смертности по неясным причинам, что показывает, что STAT-1 и 3 имеют несколько разную роль в молекулярном механизме действия гормона роста.

Роль STAT-5 несколько иная. Наиболее интересно то, что он, а точнее STAT-5B, ответственен за тот физиологический эффект, который оказывают разные паттерны (ритмы) секреции гормона роста у самок и самцов. У самок, как было сказано выше, секреция идёт в пульсовом режиме, но концентрации гормона в пиках секреции его менее высокие, чем у самцов, а в периоды между пиками - более высокие, чем у самцов, у которых разница между концентрацией гормона в крови во время пика секреции и в межпиковый период может достигать двух порядков. То есть у самок количество гормона роста в крови более постоянно, чем у самцов, его действие на рецепторы более пролонгировано. STAT-5B связывается с так называемыми GAS-like (GAS-подобными) элементами в промоторах многих генов, активируя их транскрипцию. Среди них гены ферментов цитохромов Р-450 (CYP) семейств CYP2 и CYP3. Эти цитохромы отвечают за метаболизм эндогенных стероидов организма. Опыты на крысах показали, что «резкий» ритм пульсовой секреции гормона роста с чётко выраженными пиками и малой «базовой» секрецией гормона между пиками у самцов ведёт к преимущественной экспрессии генов CYP2C11 (андроген 16б- и 2б-гидроксилаза), CYP3A2 (стероид 6в-гидроксилаза), CYP2A4 (тестостерон 15б-гидроксилаза) и CYP4A2 (щ-гидроксилаза жирных кислот); у хомяков GAS-like элемент, связывающий STAT-5, идентифицирован в гене CYP3A10 (6в-гидроксилаза). У самок в условиях более «плавного» ритма секреции гормона роста экспрессируется преимущественно ген CYP2C12 (стероид 15в-гидроксилаза). Наблюдения за мышами, дефицитными по STAT-5B, у которых был удалён гипофиз, показали, что за более интенсивный рост самцов, обусловленный специфическим для них ритмом секреции гормона роста, ответственен именно STAT-5B. Косвенно подтверждает это то, что за время между двумя пульсами секреции гормона роста (2 часа) способность к новому фосфорилированию именно STAT-5B, а не у других факторов, восстанавливается. При этом серин/треонинкиназный ингибитор Н7 ускоряет процесс регенерации данного фактора, но точно роль его точно не известна, как неизвестно и ключевое отличие в механизмах регуляции активности STAT-5B по сравнению с другими STAT-белками, приводящими к тому, что именно через него происходит передача влияния более «резкой» пульсовой секреции гормона на транскрипцию генов специфических для самцов цитохромов Р-450 [4,16].

Считают, что STAT-5 является тем транскрипционным фактором, который обуславливает индуцированное гормоном роста увеличение роста и массы тела, а также продукцию инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). В одной из клеточных культур в-клеток островков Лангерганса соматотропин посредством STAT-5 и при увеличении концентрации внутриклеточного Ca²⁺ стимулировал синтез и секрецию инсулина (объяснение, почему при избытке гормона роста возможна гиперинсулинемия), а в некоторых других клеточных линиях через STAT-5 гормон роста активировал транскрипцию гена в-казеина (хотя последнее больше присуще пролактину). Услиление общего липогенеза в организме также может быть обусловлено усилением транскрипции специфических генов STAT-5.

Гормон роста в первое время действия на клетки может вызывать в них инсулиноподобные эффекты, так например, как и инсулин, он на какое-то время активирует транспорт аминокислот в клетки, транспорт глюкозы и липогенез [4,8]. В связи с этим было предположено, что гормон роста может активировать некоторые сигнальные пути, активируемые и инсулином. И это в действительности оказалось правдой. Оказалось, что гормон роста может активировать фосфорилирование IRS-белков (Insuline receptor substrate), точно это доказано для IRS-1, 2 и 3 (но не IRS-4) [8]. Эти белки в случае связывания инсулина со своим специфическим рецептором, обладающим тирозинкиназной активностью, взаимодействуют с его цитоплазматическим доменом и фосфорилируются по остаткам тирозина. Но в случае гормона роста эти белки активируются иначе. Согласно последним данным активация этих белков идёт посредством JAK-2 киназы, а возможно для этого также требуются и некоторые адаптерные белки, потенциальные кандидаты на роль которых - Grb2 и CrkII [8]. Одной из мишеней для IRS-белков является регуляторная субъединица p85 фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), которая фосфорилирует фосфатидилинозитол и увеличивает количество в клетке его фосфорилированных производных: фосфатидилинозитол-3-фосфата, фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата, фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата. Хотя приводятся также данные, что возможна активация фосфоинозитол-3-киназы и без участия IRS-белков, при прямом связывании её регуляторных субъединиц с цитоплазматической частью рецептора гормона роста при связывании его с гормоном. Фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат - главный из фосфатидилинозитолов, требующихся для активации таких ферментов, как PDK-1 (piruvate dehydrogenase kinase, фермент, фосфорилирующий пируватдегидрогеназный комплекс и инактивирующий его), протеинкиназы В (PKB, синоним Akt-белок, это серин/треониновая киназа), киназ p70S6K (активирует гены раннего ответа, через её активацию гормон роста стимулирует дифференцировку адипоцитов) и p90RSK, некоторых протеинкиназ С (например д, е и н-изоформ). Другие субстраты этой протеинкиназы - 6-фосфофруктокиназа и ГЛЮТ-4, фосфорилирование последнего скорее всего потенцирует его транслокацию в плазматическую мембрану, с чем и связан кратковременный инсулиноподобный эффект гормона роста на потребление клеткой глюкозы [8]. И наконец, весьма важный субстрат PKB - это фосфодиэстераза, активируемая фосфорилированием и гидролизующая цАМФ до АМФ, уменьшение количества цАМФ в клетке. Этот эффект, вероятно, способствует смещению равновесия в жировой ткани в сторону липогенеза, поскольку цАМФ стимулирует протеинкиназу А, которая поддерживает в активном (фосфорилированном) состоянии гормончувствительную триацилглицероллипазу жировой ткани; при падении концентрации цАМФ в клетке адипоцита падает и активность этого фермента, что приводит к ингибированию всего процесса липолиза [8,10]. PI3-киназа может также фосфорилировать белки IRS-1 и STAT3 (но по серинам, а не тирозинам), биологическое значение этого ещё не известно [8].

Отдельно важно сказать про протеинкиназу С. Структура фермента была описана выше, важно отметить, что при активации гормона роста в основном стимулируется протеинкиназа е, возможно д и н [4,8]. Специфичный для этого пути эффект - активация L-типа Ca²⁺ - каналов в клетках-мишенях гормона рост (рисунок №4)а. По всей вероятности эти каналы являются мишенями для протеинкиназы С, и фосфорилирование приводит к их активации [4,8]. Возможен однако и другой механизм, согласно которому через JAK-2 киназу происходит активация фосфолипазы С г-изоформы (PLC-г), мобилизация кальция из внутриклеточного депо с участием инозитолтрифосфата и активация протеинкиназы С [8]. Возрастание концентрации внутриклеточного кальция может приводить к активации транскрипции некоторых генов, например гена цитохрома P4502C12 [4,8], к реорганизации актинового цитоскелета, активации клеточной пролиферации и другим эффектам [8].

Не так давно было высказано предположение, что с JAK-2 киназой связана (и активируется ею) FAK (Focal Adhesion kinase), или p125FAK, которая как оказалось участвует в проведении сигналов внутрь клетки не только от интегринов, но и от некоторых цитокиновых рецепторов, к суперсемейству которых принадлежит и рецептор гормона роста. Эта киназа относится к пролинбогатым тирозиновым киназам (proline-rich tyrosine kinase), подсемейству нерецепторных тирозинкиназ. Данная киназа участвует в активации PI3-киназы, при этом происходит её активация фосфорилированием и аутофосфорилирование самой FAK. Кроме того белок фосфорилируется Shc-киназой, после чего с ней ассоциируется белок Grb-2 и SOS, про которые было сказано выше. FAK может быть ответственна в активации MAP-каскада, и что весьма интересно, может фосфорилировать белки паксиллин и тензин - белки, связанные с актиновым цитоскелетом. Фосфорилирование их стимулирует распад существующих в цитоплазме под мембраной сети актиновых филаментов с последующей их реполимеризацией, что сопровождается движениями разных участков плазматической мембраны друг относительно друга, что может объяснить, почему действие гормона роста на моноциты (и наверное не только на них, но и на некоторые другие клетки иммунной системы) сопровождается стимулированием их миграции и хемотаксической активности [8].

Как видно, при активации рецептора гормона роста и связанной с этим активации JAK-2 запускаются одновременно несколько внутриклеточных сигнальных путей, которые могут частично «перекрываться» друг другом.

Рисунок 5. Структура мультибелкового комплекса, образующегося при ассоциации с JAK-2 киназой, ассоциированной в внутриклеточным доменом рецептора гормона роста, прочих белков, связанных с цитоскелетом или инициирующим разные сигнальные пути [8]

Это, а также то, что практически все сигнальные пути от рецептора гормона роста начинаются с непосредственной ассоциации белка-посредника с JAK-2 киназой, натолкнула исследователей на мысль о том, что при активации рецептора гормона роста и связанной с его цитоплазматическим участком JAK-2 образуется мультибелковый комплекс, в котором с JAK-2 киназой ассоциированы FAK и IRS-1 белки, а через них - белки, запускающие синальные пути, такие как p85PI3K, SHC, Grb-2, причём в этом принимают участие некоторые «адаптерные» белки, такие как Nck, CrkII, p130GAS, c-Cbl. Поскольку о них не было подробно сказано выше, целесообразно кратко охарактеризовать их [8].

CrkII - белок, имеющий в своём составе SH2 и SH3-домены, который активирует PI3-киназу и кроме того участвует в активации STAT-5 в комплексе с ещё одним белком (C3G). Этот белок важен для осуществления индуцируемой гормоном роста реарранжировке актиновых филаментов и в проведении митогенных сигналов от его рецепторов. Белок p130GAS по видимому связан с этим комплексом и выполняет смежные функции. Nck может участвовать в проведении сигнала по пути, связанным с IRS-белками, а c-Cbl может участвовать в негативной регуляции сигнализации от гормона роста. Этот белок на N-конце имеет PTB-домен (Phosphotyrosine-binding domain, домен, связывающий фосфорилированные тирозины), а на С-конце домен RING-finger (домен «безымянный палец»), в составе которого есть пролинобогащённая область и Zn²⁺ - связывающий домен типа «застёжка-молния», что роднит его с ферментами убиквитинлигазами, которые присоединяя убиквитин к белку-мишени стимулируют деградацию данного белка. Скорее всего, c-Cbl и есть такая убиквитинлигаза, специфичная к рецептору гормона роста и являющаяся терминатором сигнальных путей, им активируемых [8].

5.3 Соматомедины, их секреция, рецепторы и биологические эффекты

Гормон роста в клетках и тканях организма стимулирует продукцию инсулиноподобных факторов роста, или соматомединов, которые ответственны за некоторые биологические эффекты, вызываемые им [10], поэтому для полного понимания механизма действия гормона роста целесообразно кратко охарактеризовать эти вещества.

Инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1, ИФР-1), или соматомедин С - это одноцепочечный пептид основного характера, состоящий из 70 аминокислотных остатков. Инсулиноподобный фактор роста-2 (IGF-2, ИФР-2), или соматомедин А - также одноцепочечный пептид, но кислотного характера, включающий в себя 67 аминокислотных остатков. По первичной структуре белки гомологичны между собой и с проинсулином, откуда и пошло их название [10]. Синтез их стимулируется через регуляцию транскрипции их генов через активацию гормоном роста латентных транскрипционных факторов - STAT-белков, связывающихся с GAS-like элементами в промоторах многих генов, в том числе гена ИФР-1, активируя их транскрипцию. При этом, по-видимому, наибольшую роль играет STAT-5B белок [8,16]. Считается, что у человека и других млекопитающих главное место синтеза соматомединов - печень, хотя обнаружена их секреция и в других местах, например ИФР-1 секретируется в человеческих дермальных фибробластах, крысиных хондроцитах, в клетках теки фолликул яичника, ИФР-2 - в клетках гранулёзы яичников [6].

Считается, что секреция ИФР-2 менее зависима от концентрации в крови гормона роста, чем секреция ИФР-1 [10]. Кроме гормона роста на их синтез и секрецию влияют: стимулирующее - паратиреоидный гормон в остеобластах в отношении ИФР-1, но не ИФР-2; эстрогены - могут стимулировать их синтез в яичнике; холикальцитриол - стимулирует синтез ИФР-2, но ингибирует синтез ИФР-1 [6].

У людей уровень транскрипции гена ИФР-1 в печени, почках и сердце мал по сравнению с транскрипцией ИФР-2, но растёт с возрастом (в среднем, при нормальном уровне гормона роста, относительно ИФР-1), в то время как на крысах было показано, что ИФР-2 экспрессируется больше в плодный период развития, и его экспрессия после рождения снижается [6].

В крови 95% всего количества соматомединов циркулирует в связанном с белками виде. Связывающие их белки были названы IGFBP - Insuline growth factor binding proteins (белки, связывающие инсулиноподобные ростовые факторы). Всего их известно шесть. Они изучены уже достаточно полно, о них можно сказать следующее. Все они включают в себя 200-300 аминокислотных остатков, имеют в составе примерно 18 дисульфидных внутримолекулярных связей. IGFBP-1 и 2 имеют на своём С-конце последовательность аминокислот аргинон-глицин-аспартат, что роднит их с некоторыми белками межклеточного матрикса. IGFBP-3, 4, 5 и 6 в разной степени гликозилированы. IGFBP-1 связывает ИФР-1 и 2 с примерно одинаковой аффинностью, причём его аффинность к ним примерно в 5 раз выше, чем их рецепторов к ним. Белок экспрессируется в почках и печени. IGFBP-2 экспрессируется в основном у плода и в основном в мозге. Его сродство к ИФР-2 в 3 раза выше, чем к ИФР-1, и в общем выше к ним, чем у IGFBP-1. IGFBP-3 в крови находится в составе некоего 150кДа - связывающего ИФР комплекса (совместно с так называемой кислотолабильной субъединицей, Acid Labile Subunit), у крыс синтезируется печенью, почками, плацентой, в матке и яичнике. IGFBP-4 - в фибробластах. IGFBP-3 и 4 связывают с одинаковой аффинностью ИФР-1 и 2. IGFBP-5 - обладает наивысшим сродством к ИФР, связывая их в 50 раз сильнее, чем их рецепторы, его синтез отмечен в яичниках, плаценте и клетках остеосаркомы человека. Особенностью IGFBP-6 был обнаружен в цереброспинальной жидкости, в фибробластах и остеосаркоме, его особенность - в 10-100 раз более высокое сродство к ИФР-2, чем к ИФР-1. Наибольшая концентрация в крови - у IGFBP-3 (5мкг/мл), 2 (150нг/мл) и 1 (50нг/мл). IGFBP-1,2,4,6 могут образовывать так называемый 40кДа - связывающий ИФР комплекс [6].

При связывании с IGFBP период полужизни ИФР в крови увеличивается. Так если для свободного ИФР-1 он составляет 10 минут, то для его же в составе 40кДа - комплекса - 30 минут, а в составе 150кДа - комплекса, куда входит IGFBP-3, даже 10-12 часов [6].

До сих пор не ясно, секретируются ли в крови ИФР и IGFBP по отдельности, или уже в составе единых комплексов. IGFBP ингибируют взаимодействие ИФР со своими рецепторами, хотя IGFBP-1 и 2 в опытах стимулировали митогенную активность ИФР-1. На счёт регуляции синтеза и секреции IGFBP гормоном роста известно точно лишь то, что тот стимулирует синтез IGFBP-3 [6].

На клетках-мишенях для ИФР есть специфические рецепторы. По видимому наиболее важен так называемый «рецептор к ИФР-1». Не смотря на название, он может связывать не только ИФР-1, но и ИФР-2, хотя и с меньшей в 2-10 раз аффинностью. Рецептор может активироваться и инсулином, но сродство к нему в 100-500 раз ниже, чем к ИФР-1. Этот рецептор очень похож на инсулиновый рецептор. Он также трансмембранный гетеротетрамер состава б₂в₂ и тирозинкиназный домен на цитоплазматическом участке в-субъединицы. Причём как и в случае инсулинового рецептора, непосредственным субстратом, который он фосфорилирует, является белок IRS-1 (синоним ppI85). Тот далее по средством своих SH2 доменов активирует PI3-киназу фосфорилированием. Как уже упоминалось выше применительно к активации этой киназы напрямую гормоном роста через свой рецептор, PI3-киназа ответственна за такие биологические эффекты, как усиление потребления глюкозы, липогенеза, стимуляцию транскрипции некоторых генов, активацию клеточного цикла [6]. Инсулин также обладает митогенной активностью (действуя через свои специфические рецепторы), но ИФР-1 стимулирует митогенную активность в меньших, чем он, концентрациях [10].

Имеется и так называемый «рецептор к ИФР-2». Он ещё плохо изучен, но уже ясно, что этот трансмембранный белок с большим внеклеточным, единственным трансмембранным и коротким цитоплазматическим доменом идентичен катионнезависимому маннозо-6-фосфатному рецептору. Внеклеточный домен имеет отдельные сайты связывания для остатка маннозо-6-фосфата и ИФР-2. При этом рецептор сопряжён с G_i2 - белком (ингибирует аденилатциклазу), связывание рецептора с ИФР-2 активирует G_i2 - белок, а связывание с маннозо-6-фосфатом его ингибирует [6]. Полагают, что основную часть своих биологических эффектов соматомедины оказывают через «рецептор к ИФР-1», поскольку эффекты, возникающие при активации «рецептора к ИФР-2» пока трудно интерпретируемы однозначно. К основным общим биологическим эффектам соматомединов относят стимуляцию роста организма, прибавление в весе, рост эпифизов костей и их продольный рост. Но в этом плане непосредственно сам гормон роста оказывает более существенные эффекты. Но отмечено, что если гормон роста обуславливает (без соматомединов) равномерный рост всех частей тела, а также печени, то ИФР-1 более усиливает рост почек, селезёнки, тимуса и головного мозга. Отмечено, что ИФР-1 влияет и непосредственно на функции почек, усиливая клубочковую фильтрацию и увеличивая количество протекающей через почки плазмы крови [6]. Ещё одно важное значение ИФР-1 в том, что он участвует в петле отрицательной обратной связи регуляции концентрации гормона роста в крови. Действуя на уровне гипоталамуса, он стимулирует секрецию соматостатина и ингибирует секрецию соматолиберина, а на уровне гипофиза ингибирует секрецию гормона роста [10].

5.4 Суммарные биологические эффекты гормона роста

Теперь можно кратко обобщить биологические эффекты гормона роста, связав их с выше описанными молекулярными механизмами действия гормона роста. Первичные эффекты гормона роста кратковременны и инсулиноподобны и заключаются в основном в:

1. Усиление потребления глюкозы [4,8, 10,16]. Происходит посредством активации инсулиновым рецептором через белки IRS-1,2 и 3 фосфатидилинозитол-3-киназы с последующей активацией протеинкиназы В, которая фосфорилирует ГЛЮТ-4, что активирует его транслокацию в плазматические мембраны и транспорт глюкозы в клетки [8,10].

2. Усиление липогенеза [10]. Та же протеинкиназа В фосфорилирует и активирует фосфодиэстеразу, уменьшающую концентрацию цАМФ в клетке и таким образом инактивирующая триацилглицероллипазу, смещая равновесие в сторону липогенеза [8].

Основные, длительные эффекты гормона роста заключаются в:

1. Стимуляция роста тела, стимуляция роста эпифизов трубчатых костей и их продольного роста, удлинение периода роста, стимуляция увеличения мышечной массы [2,10]. Связано с активацией гормоном роста через специфические рецепторы МАР-каскада и STAT-белков, что сопровождается не только активацией транскрипции генов раннего ответа с последующей стимуляцией клеточного цикла, но и со стимуляцией через p90^rsk SRF-белка, стимулирующего экспрессию многих мышечных белков (актина, миозина, тропонина, тропомиозина, креатинкиназы и некоторых других) [5,8]. Данный эффект связан с активацией и синтеза белка вообще благодаря стимуляции транспорта аминокислот в клетки мышц, печени и т.д. [10] Гормон роста усиливает эти процессы, особенно на уровне отдельных органов и тканей, через усиление продукции соматомединов в них [6,10].

2. Усиление глюконеогенеза в печени [10]. Скорее всего происходит благодаря индукции синтеза специфических ферментов (через STAT- MAP-сигнальные пути), например глюкозо-6-фосфатазы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы. Возможен и механизм, согласно которому через активацию синтеза фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатов происходит активация PDK-1 (киназы пируватдегидрогеназы), фосфорилирующей прируватдегидрогеназный комплекс и его инактивирующей [8]. Тем самым утилизация пирувата замедляется, что увеличивает вероятность того, что тот пойдёт на глюконеогенез.

3. Усиление липолиза в жировой ткани [10]. Этот эффект противоположен раннему эффекту и эффекту инсулина. ТАГ-липаза активируется путём фосфорилирования-дефосфорилирования. Активен фермент в фосфорилированной форме. Может быть связан с активацией какой-либо протеинкиназы в цитозоле через МАР-киназный путь, например p90^rsk или p70^rsk [4], фосфорилирующие (возможно, с участием дополнительных посредников) этот фермент. Возможна индукция синтеза фермента с участием STAT-белков.

4. Снижение утилизации глюкозы в жировой ткани и мышцах [10]. Связана с ингибиторным влиянием PDK-1 на прируватдегидрогеназный комплекс [8], возможно репрессией синтеза соответствующих ферментов (глюкокиназы, фосфофруктокиназы-1, пируваткиназы). Поскольку за синтез гликогена ответственна гликогенсинтаза, которая при фосфорилировании кальмодулинзависимой протеинкиназой и киназой фосфорилазы, зависимой от кальмодулина, инактивируется, то увеличение концентрации Ca²⁺ в мышечной клетке и связанное с этим кальмодулинзависимое активирование данных киназ может остановить гликогеногенез, что автоматически замедлит и потребление клеткой глюкозы. А гормон роста, в свою очередь, через активацию L-типа Ca²⁺ - каналов по средством пути, связным с IRS-белками, PI3K и протеинкиназой С, либо через освобождение Ca²⁺ из внутриклеточных депо через активацию JAK-2 киназой г-изоформы фосфолипазы С и продукцию фосфатидилинозитол-1,4.5-бисфосфата может увеличивать концентрацию Ca²⁺ в клетке [4,8].

5. Повышение концентрации глюкозы и жирных кислот в крови [10] - прямое следствие активации липолиза в жировой ткани и глюконеогенеза в печени.

6. Задержка Na⁺ и неорганических фосфатов [2]. Не основной, но точно установленный эффект гормона роста. Можно предположить, что это - сопутствующий эффект при увеличении общего синтеза белков. В клетках почечных канальцев вместе с другими белками может активироваться синтез Na⁺ - каналов, транспортирующих эти ионы из почечных канальцев в их эпителий, и Na⁺/К⁺ - АТФазы, переносящей ионы натрия далее в межклеточное пространство; не исключён и эффект опосредованный, через ИФР-1. стимулирующий интенсивность фильтрации первичной мочи в почках [6].

7. Гиперплазия в-клеток и стимуляция синтеза инсулина [2,8]. В организме возможно опосредованное влияние на секрецию инсулина гормоном роста через повышение им концентрации глюкозы в крови (активация глюконеогенеза в печени), в случае культуры клеток результат объясним возможным активированием транскрипции гена инсулина через STAT-5 и повышением концентрации внутриклеточного Ca²⁺ [4,16].

8. Стимуляция иммунитета [2]. Может быть связана с активацией подвижности клеток моноцитарного ряда (моноциты, макрофаги) через активацию FAK, фосфорилирующую паксиллин и тензин, что способствует реарранжировке (распаду, а затем вновь сборке по-иному актиновых филаментов) [8], обуславливающую возможность изменения клеточной формы и возможность подвижности данных клеток.

9. Стимуляция лактогенеза [2]. Как бы «побочный» эффект гормона роста, связанный с тем, что подобно пролактину он через свои рецепторы может активировать STAT-5, ответственный за транскрипцию генов, обуславливающих данный эффект, например в-казеина [16].

Таким образом, в общих чертах ясна картина молекулярных механизмов действия гормона роста, хотя многие вещи являются ещё не до конца понятыми и продолжают исследоваться.

6. Эндокринные патологии, связанные с гормоном роста и их лечение

6.1 Болезни, связанные с недостаточностью гормона роста

Совокупность болезней, связанных с нарушением роста (отставанием в росте) и физиологического развития организма вследствие нарушений синтеза и секреции гормона роста, регуляции его синтеза и секреции или чувствительности тканей к нему принято называть гипофизарным нанизмом (синонимы - карликовость, наносомия). При этом у большинства пациентов нарушения при этом затрагивают не только гормон роста, но касаются и других тропных гипофизарных гормонов. Частота встречаемости данной патологии по разным данным от 1/30000 до 1/3000 [1].

Обычно больные гипофизарным нанизмом начинают отставать в росте в возрасте с 2 до 4 лет. До появления средств активной терапии карликовым считали рост женщин менее 120см, а мужчин менее 130см. Кроме абсолютного показателя роста для диагностики используют и показатель нормативного отклонения

И=,

где М - рост пациента, Мср - средний нормальный рост для данного пола и возраста, у - квадратичное отклонение от Мср. Если И<3 - подозревают нанизм, если И>3 - гигантизм [1].

Телосложение больных пропорциональное, хотя эти пропорции больше соответствуют детскому возрасту. Кожа бледная, часто с желтоватым оттенком, иногда наблюдается цианоз - «мраморность» кожи. Иногда (но не всегда) наблюдается задержка окостенения и дифференциации скелета. Наблюдают часто недоразвитие половой системы, хотя пороки её встречаются редко. Возможно нарушение функции щитовидной железы из-за нарушения преобразования тироксина (Т₄) в трийодтиронин (Т₃), вместо него образуется «реверсивный» трийодтиронин, не активный биологически. Интеллект чаще не нарушен, хотя иногда наблюдают инфантилизм. При исследовании биоэлектрической активности мозга отмечают неравномерность б-ритма по амплитуде и частоте, повышенное содержание д и и-ритмов. Для углеводного обмена больных характерно пониженное содержание эндогенного инсулина, но повышенная чувствительность к экзогенному инсулину; тенденция к гипогликемии натощак и гипергликемии при физических нагрузках. Часта артериальная гипотония [1].

У человека чаще всего гипофизарный нанизм - наследственное заболевание, вызываемое разными причинами, причём такая патология чаще встречается в странах Ближнего и Среднего Востока и в Африке, чем в России и странах ближнего зарубежья. После подробного изучения этиологии и патогенеза наследственного гипофизарного нанизма выяснилось, что это не одно, а группа заболеваний. Вот краткая характеристика некоторых из них (на примере заболеваний у человека) [1].

Наследственная изолированная недостаточность гормона роста. Может быть четырёх типов. I тип связан с делецией гена гормона роста и наследуется по аутосомному рецессивному типу. II тип связан с нарушением регуляции секреции соматотропина на уровне гипоталамуса и также передаётся по аутосомному рецессивному типу. III тип - нарушение синтеза гормона роста, связанное с самим гипофизом, передаётся по аутосомному доминантному типу. IV тип - недостаточность гормона роста с неизвестной этиологией, передающаяся сцеплено с Х-хромосомой. При I типе изолированной недостаточности гормона роста его практически не обнаруживают в крови, при всех остальных - содержание его сильно понижено. Содержание инсулина при всех данных патологиях понижено (кроме III типа, в этом случае оно повышено). Содержание ИФР-1 в крови ниже нормы, все четыре формы, чаще всего, могут лечиться введением соматотропина. Отмечается при всех данных типах: резкая низкорослость, дифференцировка скелета чаще соответствует возрасту, турецкое седло в нормальном состоянии, нормальное развитие скелета и половое развитие, нормальная функция щитовидной железы, хороший интеллект. Иногда, когда говорят о гипофизарном нанизме в узком смысле, подразумевают из всех его видов именно наследственную изолированную недостаточность гормона роста [1].

Пангипопитуитаризм. Развивается медленнее изолированной недостаточности гормона роста. Связан с различными дефектами на уровне гипоталамуса и гипофиза. Различают два типа заболевания: тип I передаётся по аутосомно-рецессивному механизму, а II - сцеплено с Х-хромосомой. Концентрации соматотропина, ИФР-1 и инсулина в крови больных понижена, лечение экзогенным гормоном роста даёт всегда положительные результаты. Основные отличия от изолированной недостаточности гормона роста разных типов заключается в том, что имеется не только резкое отставание в росте, но и отставание в дифференцировке скелета, половом развитии, хотя нарушений развития скелета нет; к тому же у больных пангипопитуитаризмом снижена функция щитовидной железы, низкая концентрация АКТГ в крови, низкое содержание гонадотропных гормонов [1].

Биологическая неактивность гормона роста. Вызывается тми мутациями гормона роста, которые не отражаются на его синтезе и секреции, но понижают его сродство связывания с рецепторами. Концентрация гормона роста в крови пациентов нормальная, иногда даже повышенная (дефектный гормон роста не только не действует на ткани, но и не ингибирует свой синтез по короткой петле обратной связи), ИФР-1 нормальная или сниженная, введение экзогенного соматотропина даёт положительный эффект. Кроме нормальной концентрации гормона роста болезнь практически во всём похожа на наследственную изолированную недостаточность гормона роста [1].

Нанизм Ларона. Возникает вследствие дефекта рецептора гормона роста на гепатоцитах и связанному с этим снижению синтеза печенью ИФР-1 и ИФР-2. Наследуется по аутосомному рецессивному типу. Концентрация гормона роста в крови повышенная (из-за недостатка ИФР нарушается петля обратной связи регуляции его секреции). Концентрация инсулина понижена. Что важно, лечение экзогенным гормоном роста не оказывает эффекта (клетки к нему нечувствительны, как и к собственному). Отмечается резкое отставание в росте, но при этом нормальная дифференцировка скелета и нормальное его развитие, половое развитие не заторможено, либо не сильно заторможено, уровень АКТГ, гонадотропинов и функция щитовидной железы не нарушается [1,10].

Карликовость африканских пигмеев. Это - результат нарушения передачи внутриклеточного сигнала от рецептора гормона роста. Заболевание очень похожа на нанизм Ларона, в том числе и невозможностью лечить его введением экзогенного соматотропина, и основной клиникой, но в отличие от него наследуется по аутосомному доминантному типу [1,10].

Возможны и другие причины наследственного гипофизарного нанизма, например снижение чувствительности к ИФР-1. Нанизм может наблюдаться и при некоторых других редких наследственных заболеваниях - синдроме Гетчинсона-Гилфорда, синдроме Рассела-Сильвера, синдромы Секкеля, синдроме Прадера-Вилли, синдроме Лоуренса-Муна-Барде-Бидля и некоторых других. Низкорослость может наблюдаться и при синдромах, не связанных напрямую с гормоном роста, например синдроме Иценко-Кушинга (избыток глюкокортикоидов тормозит секрецию гормона роста), синдроме Мориака (низкорослость и инфантилизм сопровождают тяжёлую форму инсулинозависимого сахарного диабета) [1].

Большую группу больных с гипофизарным нанизмом составляют больные с разыми органическими патологиями ЦНС, возникающими внутриутробно или в детском возрасте (церебрально-гипофизарный нанизм). Этиология данных патологий связана с недоразвитием гипофиза, турецкого седла, атрофией его при сдавливании опухолью (краниофарингиомой, хромофобной аденомой, менингиомой, глиомой), травматическими повреждениями гипофиза, что часто случается при многоплодной беременности и патологических родах. Имеют значения и инфекционные повреждения (у человека - туберкулёз, сифилис, малярия, токсоплазмоз, энцефалиты) [1].

Дополнительные факторы, усугубляющие патогенез нанизма, могут быть несбалансированное кормление, неблагоприятные условия внешней среды, гломерулонефрит, цирроз печени (в последних двух случаях из-за нарушения синтеза соматомединов) [1].

Лечение нанизма довольно длительно. У детей с неясной этиологией болезни вначале 6-12 месяцев назначают общеукрепляющее лечение: полноценное питание с увеличенным содержанием животных белков, овощей и фруктов, препараты витаминов А, D, кальция и фосфора. Лишь при отсутствии достаточных сдвигов в росте и развитии приступают к гормонотерапии. Для неё используют в гуманной медицине лишь соматотропин человека и приматов (поскольку гормон обладает видовой специфичностью). Широко используют препарат, выделенный из гипофиза людей, умерших от неинфекционных и неопухолевых болезней, получен и генно-инженерный соматотропин с использованием E. coli. Возрастных ограничений для лечения не установлено. Минимальные эффективные дозы, используемые в первый период лечения, составляют 30-60мкг/кг массы тела, наиболее эффективные дозы 2-4 мг 3 раза в неделю. Апробированы два метода лечения: непрерывный и прерывистый с курсами по 2-3 месяца и последующими интервалами между ними. При длительном непрерывном лечении среднее увеличение роста составило 0,82см/мес., массы тела - 0,38кг/мес. При прерывистом соответственно 0,75см/мес. и 0,4кг/мес. Непрерывный курс лечения имеет эффект 1-1,5 года, а прерывистый 3-4 года. Важно применение анаболических стероидов. Лечение проводится несколько лет с заменой одних препаратов другими, менее активных более активными. Лечение проводится курсами, одномоментно назначают лишь один препарат, комбинировать их для усиления ростового действия нецелесообразно. Рекомендуемые дозы препаратов: неробола - 0,1-0,15мг/кг массы тела в сутки перорально, нероболила 1мг/кг внутримышечно раз в месяц (месячная доза вводится в 2-3 приёма), ретаболила 1мг/кг массы тела в месяц внутримышечно. При гипотериозе, сопутствующем нанизму, целесообразно совместно назначать тиреоидные гормоны. С 15-16 лет в случае мальчиков (но не раньше) начинают применять хорионический гонадотропин, девочкам старше 16 лет - эстрогены. Целенаправленное и систематическое лечение нанизма даёт выраженные эффекты. Так согласно исследованиям (на примере 175 больных) в ходе этого лечения у 21% больных удалось увеличить рост на 30см, у 61% - на 31-50см, у 18% - на 51-60см и более [1].

6.2 Болезни, связанные с избытком гормона роста

Эти болезни - гигантизм и акромегалия. Гигантизм (макросомия) - заболевание детей и подростков с незакончившимся физиологическим ростом, характеризующееся превышающим физиологические границы сравнительно пропорциональным эпифизарным и периостальным увеличением костей, мелких тканей и органов. Акромегалия - ускоренный рост тела, но не в длину, а в ширину, что проявляется в диспропорциональном периостальном увеличении костей скелета и внутренних органов, которое сочетается с характерными нарушениями обмена веществ [1].

Как и гипофизарный нанизм, акромегалия может быть наследственной, примерно у 40% больных обнаруживается мутация в б_s - субъединице G-белка плазматической мембраны соматотрофных клеток, в результате чего последняя теряет ГТФазную активность; по этой причине развивается продолжительная активация аденилатциклазы, повышенная концентрация цАМФ в соматотрофоцитах повышает уровень транскрипции гена гормона роста через активацию его CREB - транскрипционного фактора (фосфорилированием протеинкиназой А). [1,10] Однако другие данные говорят о том, что в 99% случаев причина гигантизма и акромегалии - аденомы гипофиза, секретирующие гормон роста. В 45% случаев подобные опухоли продуцируют только соматотропин, в 30% - ещё и пролактин, а в 25% случаев и другие гормоны (тиреотропный гормон, фолликулостимулирующий гормон и др.). Встречаемость заболевания не зависит от пола и составляет 40-60 случаев на миллион. Кроме того причинами могут быть первичные патологии гипоталамуса и вышележащих отделов ЦНС, повышение чувствительности клеток к соматотропину, опухоли, стимулирующие соматотропин-релизинг гормон [1].

Гигантизм и акромегалия имеют одни и те же этиологические причины, но гигантизм проявляется у подростков, а акромегалия - у взрослых. Характерные жалобы при акромегалии - головная боль, изменение внешности, увеличение размеров кистей и стоп. Головная боль возникает вследствие превышения внутричерепного давления и (или) компрессией диафрагмы турецкого седла растущей опухолью. Изменение черт лица проявляются в их огрублении, увеличении надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти с нарушением прикуса (прогнатизм) и расширением межзубных промежутков. Отмечают укрупнение стоп и кистей, гипертрофию мягких тканей лица - носа, губ и ушей, язык увеличен. Увеличение объёма мышечной ткани происходит в основном не за счёт самих волокон, а за счёт разрастания соединительнотканных образований, поэтому развивается миопатия. У больных также гипертрофируется хрящевая ткань, формируется низкий осиплый голос. Разрастается паренхима и строма всех внутренних органов: лёгких, сердца, печени, поджелудочной железы, кишечника, селезёнки. На начальных этапах это почти не отражается на их функциях, но в дальнейшем проявляются признаки легочной, сердечной и почечной недостаточности. Наблюдают атеросклеротические изменения сосудов, повышение артериального давления (30% больных). Из-за нарушения проводимости дыхательных путей возможен синдром остановки дыхания во время сна (90% больных). У 30% больных развиваются парестезии, что связано со сдавливанием нервов гипертрофированными костными структурами или мягкими тканями, например карпальный синдром, сопровождающийся анемией и потерей чувствительности пальцев рук. У 25% женщин отмечают галакторею. Разрастание хрящевой ткани (артралгия) обуславливает нарушение функций суставов, увеличение количества потовых желёз - повышенную потливость, активация и гипертрофия сальных желёз - характерный её вид (плотная, утолщённая, с глубокими складками, более выраженными на волосистой части головы) и утолщение [1,9].

Развитие заболевания включает следующие стадии: преакромегалитическую (трудно диагностируемые первые признаки), гипертрофическую (гипертрофия и гиперплазия тканей и органов), опухолевую (опухоль гипофиза сдавливает окружающие ткани, в результате чего повышается внутричерепное давление, глазные и неврологические нарушения) и кахектическую (кровоизлияния в опухоль гипофиза с последующим развитием пангипопитуитаризма) [1].