Патофизиология системы эритроцитов и лейкоцитов

Картина крови при различных видах неиммунных гемолитических анемий может иметь свои особенности, однако наиболее общими признаками этих анемий служат: нормохромия (реже гипохромия), нормоцитоз (реже микроци-тоз), пойкилоцитоз, достаточно высокий ретикулоцитоз (более 100 % с), появление ядросодержащих клеток (про- и нормобластов), умеренная лейкопения, тромбоцитопения.

Острые постгеморрагические анемии

Острые постгеморрагические анемии развиваются в результате острого кровотечения.

Патогенез. При острой кровопотере наиболее страдающими являются сердечно-сосудистая система, система дыхания и система крови. Вся группа расстройств после кровопотери по рефлекторному механизму формирует физиологическую реакцию, направленную на приспособление организма. Защитные реакции после кровопотери вторичны и следуют за появлением патологических.

Со стороны сердечно-сосудистой системы прежде всего происходит уменьшение ОЦК (простая гиповолемия) - главное звено патогенеза, что приводит к снижению венозного возврата к правому сердцу, падению УО, МОК и артериального давления (АД). Далее развивается уменьшение линейной скорости кровотока и увеличение времени кругооборота крови, нарушение микроциркуляции и транскапиллярного обмена. Формируется гипоксия тканей. Гипоксия, которая возникает в результате таких нарушений гемодинамики называется циркуляторной.

В ответ на повреждение и возникшие патологические реакции активируются защитно-компенсаторные механизмы.

· Активный спазм артериол и венул, который направлен на уменьшение емкости русла и коррекцию АД.

· Изменение сосудистых рефлексов. Заключается в увеличении депрессорных и уменьшении прессорных воздействий с рецепторов каротидного синуса. Направлено на возбуждение сосудодвигательного центра. Наблюдается не брадикардия, а тахикардия, т. к. сердечный рефлекс с барорецепторов извращен.

· Мобилизация крови из депо в сочетании с постгеморрагическим спазмом венул. Направлена на увеличение венозного притока к правому сердцу и восстановление МОК.

В результате реализации защитно-компенсаторных механизмов происходит восстановление МОК, уменьшение емкости сосудистого русла и приведение его в соответствие с ОЦК, нормализация АД, увеличение линейной скорости кровотока, восстановление микроциркуляции и ликвидация циркуляторной гипоксии.

Со стороны системы дыхания развивается гипервентиляция легких, одышка и увеличение присасывающего действия грудной клетки.

Гипервентиляция легких проявляется в увеличении частоты дыхания. Гипервентиляция в зависимости от тяжести может расцениваться и как защитная, и как патологическая реакция.

Гипервентиляция как защитно-приспособительная реакция наблюдается при легких и средних степенях кровопотери. Гипервентиляция повышает насыщение крови кислородом и ведет к увеличению потребления кислорода. Гипервентиляция ведет к ускоренному удалению углекислоты из крови, следовательно, кровопотери легкой и средней степени тяжести сопровождаются газовым алкалозом.

Гипервентиляция при тяжелых степенях кровопотери приобретает патологическое значение. Причина заключается в том, что выраженное увеличение частоты дыхания не сопровождается его углублением. Дыхание частое, но поверхностное. Воздух лишь колеблет воздухоносные пути. Дыхательный коэффициент увеличивается и становиться больше 1,0. Способность тканей поглощать кислород сохраняется и даже увеличивается. Артерио-венозная разница по кислороду возрастает. Выделение углекислоты уменьшается и он накапливается в крови. Уменьшаются щелочные резервы крови, уменьшается способность крови связывать углекислоту и уменьшается артерио-венозная разница по кислороду. В результате в крови развивается ацидоз негазового типа и углубление гипоксии.

Одышка - имеет компенсаторное значение.

Увеличение присасывающего действия грудной клетки. Это компенсаторная реакция, т. к. повышается венозный приток крови к правому сердцу.

Со стороны системы крови наблюдаются следующие патологические реакции: 1) уменьшение ОЦК; 2) уменьшение количества эритроцитов; 3) уменьшение содержания белков крови. В ответ на повреждение активируются и реализуются следующие защитные механизмы.

· Гидремия - поступление в кровь тканевой жидкости для компенсации сниженного ОЦК. Развивается на 1-2 сутки после кровопотери.

· Восстановление клеточного состава крови - развивается на 4-6 сутки после кровопотери. Заключается в увеличении выработки эритроцитов в костном мозге. Стимул для активации эритропоэза - гипоксия тканей и в частности, гипоксия почек. На фоне гипоксии в ткани почек образуется эритропоэтин, который стимулирует костномозговое образование эритроцитов. В крови увеличивается количество ретикулоцитов, а ЦП снижается.

· Восстановление белкового состава крови - происходит к исходу 2_х суток за счет тканевых резервов и активации синтеза белков в печени. При нарушении иннервации печени - уменьшение образования белков после кровопотери и период восстановления затягиваются на длительное время.

· Восстановление химизма крови - заключается в увеличении содержания K⁺, Ca⁺⁺, снижении повышенного после кровопотери остаточного азота, гипергликемии в течение 2_х суток после кровопотери.

Главное звено патогенеза. Ведущая роль в патогенезе острой кровопотери принадлежит уменьшению ОЦК, а не утрате эритроцитов. Таким образом, уменьшение ОЦК является главным патогенетическим звеном при острой кровопотере.

Следовательно, при острой кровопотере на первый план выходят именно гемодинамические нарушения. Их тяжесть зависит от скорости потери крови.

В целом, тяжесть кровопотери зависит от скорости кровопотери, интенсивности кровотечения, продолжительности кровотечения, функционального состояния организма (голодание, утомление, психические травмы, послеоперационные состояния снижают устойчивость организма).

При недостаточности компенсаторных механизмов (декомпенсированной кровопотере) развивается тяжелая гипоксия.

Причина смерти - паралич дыхательного центра в результате гипоксии с накоплением недоокисленных продуктов обмена веществ, а затем парабиотического торможения центров головного мозга.

Картина крови. Изменения носят стадийный характер и зависят от времени, прошедшего после кровотечения:

· В первые сутки и часы эквивалентно уменьшается абсолютное содержание форменных элементов, гемоглобина и плазмы крови. Показатели гематокрита, числа эритроцитов, количества гемоглобина в единице объема в пределах нормы. Отсюда, в периферической крови признаков анемии нет.

· На 2-3 сутки после кровопотери в кровь интенсивно поступает тканевая жидкость с целью восстановления ОЦК. Возникает гидремия и гемодилюция. В единице объема периферической крови снижается концентрация гемоглобина и количество эритроцитов, уменьшается гематокрит. Однако ЦП остается в пределах 0,86-1,1, т. к. в крови циркулируют зрелые эритроциты, находившиеся в сосудистом русле, в том числе в депо, до кровопотери. Количество ретикулоцитов снижается в результате утраты их при кровопотере и гемодилюции. Развивается тромбоцитопения за счет потребления кровяных пластинок в процессе тромбообразования, гемодилюции, а также утраты их при кровопотере. Со стороны белой крови лейкопения вследствие потери лейкоцитов во время кровотечения и последующей гемодилюции.

· На 4-5 сутки после кровопотери происходит компенсаторное усиление эритропоэза в костном мозге. В кровь поступают вновь образованные эритроциты, а также ретикулоциты. В периферической крови эритропения сохраняется, но число эритроцитов начинает повышаться и сейчас оно больше, чем на 1-2 сутки. Содержание гемоглобина также возрастает, но на данном этапе все равно остается ниже нормы. Следует помнить, что скорость образования гемоглобина отстает от скорости образования эритроцитов, поэтому все эритроциты недонасыщены гемоглобином и ЦП уменьшен (гипохромная анемия). Количества ретикулоцитов повышено, как результат высокой регенераторной способности костного мозга. Сохраняются тромбоцитопения и лейкопения.

Хроническая постгеморрагическая анемия

Хроническая кровопотеря, причиной которой служат повторяющиеся кровотечения из различных внутренних органов (желудочно-кишечного тракта при язве желудка, двенадцатиперстной кишки и циррозе печени, при раке различной локализации и гинекологических заболеваниях у женщин) приводит к анемии лишь в том случае, когда кровопотеря превышает компенсаторные возможности эритропоэза и истощаются запасы железа в организме. При этой форме анемии гемоглобин снижен в большей степени, чем эритроциты, она гипохромная и микроцитарная. Микроцитоз, как правило, сопровождается пойкилоцитозом. Хроническая постгеморрагическая анемия гипорегенераторная и ретикулоцитоз в 2-3 %, по своей сути является относительным, поскольку в периферической крови снижено число эритроцитов. В костном мозге на фоне гиперплазии эритроидного ростка отмечается замедленное созревание эритробластов с преобладанием среди них базофильных и полихроматофильных форм. В общем же изменения крови напоминают те, что присущи железодефицитным анемиям.

Эритроцитозы

Это группа состояний, в основе которых лежит увеличение числа эритроцитов и концентрации гемоглобина в единице объема крови. Для любых эрит-роцитозов обязательно увеличение показателя гематокрита.

Различают абсолютные и относительные эритроцитозы.

Абсолютные (истинные) эритроцитозы - всегда реактивное усиление эритропоэза:

· Первичные, обусловленные эндогенной гиперпродукцией эритропоэтина.

· Вторичные, обусловленные генерализованной тканевой гипоксией (вы- сотная болезнь, хронические обструктивные заболевания легких, врож- денные пороки сердца, первичная легочная гипертония, карбоксигемог- лобинемия).

Абсолютный или истинный эритроцитоз может быть физиологическим и патологическим.

Физиологический эритроцитоз (гипоксический, компенсаторный, симптоматический) возникает в ответ на гипоксические состояния (высотная гипоксия, «синие» пороки сердца, эмфизема легких, пневмосклероз, бронхиальная астма, отравления ядами, ведущими к образованию метгемоглобина).

Механизм развития. Под влиянием гипоксии (повышение уровня лактата в крови - сигнал о дефиците кислорода в тканях) повышается активность почечной аденилатциклазы, что, изменяя соотношение концентраций циклических нуклеотидов, приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ в почечной ткани.

Вслед за этим повышается активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая стимулирует фосфорилирование эритропоэтинов и образование активного гормона.

В результате стимулирующего действия эритропоэтина на КОЭ-ЭПО происходит их дифференциация в эритроидном направлении, пролиферация и ускоренное созревание клеток эритроидного ряда, уменьшение величины «неэффективного» эритропоэза, ускорение выхода ретикулоцитов из костного мозга в циркуляцию крови, что ведет к развитию эритроцитоза.

Патологические эритроцитозы по своей сути не являются защитно-приспособительными реакциями. Причинами их могут служить опухоли почек, мозжечка, эритролейкоз (эритремия).

В отличие от физиологических эритроцитозов патологические эритроцитозы развиваются вследствие повышенной продукции эритропоэтина без гипоксии тканей, то есть в отсутствие физиологических потребностей в увеличении скорости эритропоэза.

Вторичные (истинные) полицитемии (физиологические).

Характеризуются повышенной продукцией эритропоэтинов, приводящей к увеличению количества циркулирующих эритроцитов. В большинстве случаев являются адекватной реакцией на гипоксию тканей. Возникают при хронические заболевания легких (эмфизема, пневмосклероз), «синие» пороки сердца,

эритроцитоз жителей высокогорья. Все эти состояния объединяет гипоксия и повышенный уровень эритропоэтинов с дальнейшим увеличением продукции эритроцитов костным мозгом.

Вторичные (истинные) полицитемии (патологические).

Могут быть связаны с автономной, усиленной продукцией эритропоэтинов в тех органах, которые участвуют в их образовании (опухоли почек, печени). Описаны они и при наследственной патологии, связанной с дефицитом в эритроцитах 2,3 - дифосфоглицерата, который обеспечивает нормальную диссоциацию оксигемоглобина в тканях. Затруднения в получении тканями кислорода ведут к гипоксии и далее - к усилению продукции эритропоэтинов. Порочный круг замыкается активацией эритропоэза и эритроцитозом нефизиологического происхождения.

Относительные эритроцитозы возникают при обезвоживании организма. Причинами такой дегидратации могут стать недостаток поступления в организм воды, упорная рвота, диаррея или передозировка мочегонных лекарств. Мало объяснимой является, так называемая «стресс-полицитемия», или синдром Гейсбока, которая возникает у лиц с гипертонией и избыточным весом в состоянии возбуждения (стресса).

У маленьких детей относительный эритроцитоз может маскировать анемию. В этом случае параллельно исследованию количества эритроцитов и гемоглобина необходимо иметь информацию и о показателе гематокрита, который при относительном эритроцитозе по сравнению с нормой увеличен.

Патофизиология системы лейкоцитов

Основоположницей всех дифференцированных лейкоцитов: гра-нулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов, базофилов) и агранулоцитов (лимфоцитов и моноцитов) - является полипотентная стволовая клетка костного мозга. Моноциты и лимфоциты не только циркулируют в крови, но и скапливаются с образованием хорошо организованных структур в тимусе, лимфоузлах, селезенке и пейеровых бляшках кишечника. Все эти образования относятся к лимфоретикулярной системе.

Изменения в системе белой крови неопухолевого генеза можно разделить на две большие группы. К первой группе относятся пролиферативные состояния, сопровождающиеся увеличением содержания лейкоцитов в крови - лейкоцитозы, ко второй - лейкопении, при которых число лейкоцитов периферической крови снижается. В свою очередь, пролиферация лейкоцитов может быть либо реактивной, либо неопластической. Реактивная пролиферация обычно является ответом организма на инфекцию, воспаление и состояния, называемые ответом острой фазы повреждения. Неопластическая пролиферация приводит к развитию опухолевых заболеваний системы белой крови.

Лейкопении (лейкоцитопении)

Лейкоцитопении - уменьшение общего числа или отдельных форм лейкоцитов в периферической крови ниже 4х10⁹/л (норма - 4-9х10⁹/л). Соответственно, различают: нейтропении (наиболее частая форма лейкоцитопении), лимфоцитопении, эозинопении, моноцитопении (см. по учебнику).

Причины развития лейкоцитопении: токсические воздействия промышленных ядов (бензол, тетраэтилсвинец); медикаментозные препараты (сульфаниламиды, антибиотики, салицилаты, барбитураты, мышьяк); инфекционные заболевания (стрептококковый сепсис, малярия, тяжелые формы брюшного тифа, бруцеллеза, туберкулеза); острые вирусные инфекции (грипп, ветряная оспа); ионизирующая радиация (рентгеновы лучи, радиоактивные изотопы); кахексия, голодание, длительные энтериты и колиты (дефицит поступления в организм белков, аминокислот, железа, витаминов группы «В»); системные поражения кроветворного аппарата, апластические или гипопластические анемии, болезнь Адисона-Бирмера.

По механизму развития выделяю лейкоцитопении:

· временные или перераспределительные (лейкоциты скапливаются в депо: легкие, селезенка) - условно-рефлекторные реакции, возникающие при шоке, коллапсе, невротических состояниях.

· постоянные или истинные, происхождение которых связано:

с понижением продукции лейкоцитов, в связи с нарушением процесса их дифференциации и созревания.

с повышенным разрушением лейкоцитов.

По течению лейкоцитопении могут быть:

Острыми,

Хроническими

Острые лейкоцитопении

Наиболее тяжелая форма лейкоцитопении (при уровне гранулоцитов ниже 0,75хЮ⁹/л и общем числе лейкоцитов - 1х10⁹/л, нейтрофильные лейкоциты почти отсутствуют) - агранулоцитоз.

Агранулоцитоз - клинико-гематологический синдром, характеризующийся полным или почти полным исчезновением нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови.

Различают четыре патогенетических варианта агранулоцитоза:

с уменьшением продукции нейтрофилов в костном мозге,

с замедлением выхода нейтрофилов из костного мозга в кровь,

с уменьшением времени циркуляции нейтрофилов в сосудистом русле,

с перераспределением нейтрофилов внутри сосудистого русла.

Наиболее важными в клиническом отношении являются лейкопении, связанные с уменьшением продукции нейтрофилов костным мозгом (миелотоксический агранулоцитоз), и те, что обусловлены их ускоренной гибелью в периферической крови (иммунный или периферический агранулоцитоз).

К общим, наиболее характерным чертам агранулоцитозов относят: уменьшение содержания нейтрофилов в крови - 1,0х10⁹/л крови и ниже; тяжелые септические осложнения при падении числа нейтрофилов до 1,0-0,5х10⁹/л; относительный лимфоцитоз (увеличение процента лимфоцитов на фоне общей лейкопении).

Миелотоксический агранулоцитоз.

Причины: апластическая анемия; инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; мегалобластическая анемия и миелодиспластические синдромы; тотальное облучение; некоторые лекарственные препараты, супрессирующие коммитированные гемопоэтические клетки-предшественницы (антиметаболиты, используемые при лечении злокачественных опухолей, алкилирующие агенты); токсические химические вещества (бензол, бензин, толуол).

Патогенез лекарственного агранулоцитоза.

Химиотерапевтические препараты, используемые при лечении злокачественных опухолей, вызывают дозозависимый эффект супрессии стволовых клеток-родоначальниц всех трех ростков кроветворения, повреждая ДНК клетки, что ведет к нарушению процессов клеточной пролиферации, гипоплазии костного мозга.

Иммунный агранулоцитоз.

Причины: лекарственые препараты (производные пирозолона - амидопирин и фенотиазина - аминазин, сульфаниламиды, антитиреоидные средства - метилтиоурацил, антибиотики); системные аутоиммунные болезни (системная красная волчанка); гиперспленизм; некоторые бактериальные инфекции, инфекции, вызванные грибами, риккетсиями.

Сравнительная характеристика наиболее часто встречающихся форм агранулоцитоза

Миелотоксическая форма	Иммунная форма
Уменьшенная или неэффективная продукция нейтрофилов костным мозгом	Ускоренная гибель нейтрофилов на периферии
Лейкопения, сопровождающаяся абсолютной нейтропенией	то же самое
Относительный лимфоцитоз	то же самое
Анемия, тромбоцитопения, кровотечения	отсутствуют
Частичная гипоплазия костного мозга	отсутствует
Инфекция	то же самое
Прогноз неблагоприятный	После отмены лекарств, являющихся наиболее частой их причиной прогноз благоприятный

Патогенез. Механизм гибели нейтрофилов аналогичен гибели эритроцитов при иммунных анемиях. Лекарства являются гаптенами и приобретают свойства полноценного антигена только после взаимодействия с белками мембраны гранулоцитов, далее следует иммунизация организма и взаимодействие иммуноглобулинов своим Fab_фрагментом со встроенным в мембрану антигеном. Гибель гранулоцитов происходит либо через активацию по классическому пути системы комплемента и образованию на мембране нейтрофилов макромолекулярного атакующего литического комплекса, либо по типу АЗКЦ и иммунного фагоцитоза гранулоцитов макрофагами (2 тип иммунопатологической реакции - цитотоксический).

Клинические проявления агранулоцитоза. Наиболее характерными проявлениям агранулоцитоза являются язвенно-некротизирующие процессы в полости рта: гингивиты, стоматиты, фарингиты, ангина. Подобные некротизирующие процессы могут поражать кожу, влагалище, анус и желудочно-кишечный тракт. Реже страдают легкие, мочевыводящие пути и почки. Глубоко проникающие язвенно-некротические поражения этих областей сочетаются со слабовыраженной воспалительной реакцией, о чем свидетельствует обнаружение множества бактериальных колоний, образованных собственной микрофлорой больного на фоне слабо выраженного воспалительного ответа лейкоцитов. Отмечается и увеличение регионарных лимфоузлов с признаками их воспаления.

Лейкоцитозы (лейкемоидные реакции)

Лейкоцитозы - увеличение общего числа или отдельных форм лейкоцитов в периферической крови выше 9х10⁹/л.

По механизму развития выделяют:

1. Перераспределительный лейкоцитоз - может возникнуть в результате перераспределения лейкоцитов в различных сосудистых областях, мобилизации их из депо. Перераспределительные лейкоцитозы большей частью физиологического происхождения, скоропреходящие и наблюдаются: при беременности (особенно в поздние сроки), во время родов, при мышечном напряжении (у спортсменов, у новорожденных при крике); при быстром переходе из вертикального положения в горизонтальное; через 2-3 часа после приема пищи, особенно белковой; при психическом возбуждении (связан с выбросом адреналина и прямым его действием на депо).

2. Истинный (абсолютный) лейкоцитоз, возникающий при стимуляции костного мозга патологическим агентом, характеризующийся усилением лейкопоэза, с появлением в крови молодых форм лейкоцитов. Количество лейкоцитов при нем может увеличиться от 10 до 40х10⁹/л.

Общие механизмы лейкоцитозов. Увеличение числа лейкоцитов в периферической крови связано со следующими механизмами:

Увеличением числа миелоидных (для гранулоцитов и моноцитов) и лимфоидных (для лимфоцитов) клеток-предшественниц в органах, где они образуются и накапливаются.

Увеличением скорости их выхода из пулов хранения (костный мозг, тимус лимфоузлы, пейеровы бляшки).

Изменением соотношения между маргинальным (пристеночным, сосудистым) и циркулирующим пулом в пользу циркулирующего пула.

Изменением скорости эмиграции лейкоцитов из крови в ткани.

Как известно, лейкоцитарный гомеостаз находится под контролем цитокинов, факторов роста и адгезивных молекул, которые отвечают за пролиферацию, дифференцировку и эмиграцию лейкоцитов. Эффекты этих цитокинов зависят от их собственной природы, тех мишеней, на которые они действуют, и от природы патологического процесса, в который они оказываются вовлеченными. Так, при гнойном воспалении, для которого наиболее характерен нейтрофильный лейкоцитоз медиаторы ответа острой фазы (ИЛ_1 и ФНО-б) с одной стороны, стимулируют выход пристеночного костномозгового пула гранулоцитов в периферическую кровь, а с другой стороны, стимулируя синтез колониестимулирующих факторов усиливают пролиферацию клеток-предшественниц миелопоэза. Подобные механизмы участвуют и в возникновении других видов лейкоцитоза, но важнейшим ростовым цитокином для эозинофилов служит ИЛ_5, в то время как для В-лимфоцитов по мере их созревания - это ИЛ_7, ИЛ_4 и ИЛ_5.

Помимо увеличения числа лейкоцитов, весьма показательным для патологического процесса являются дегенеративные изменения в самих лейкоцитах:

появление грубой токсической зернистости (характерно для воспалительных, главным образом, гнойных процессов)

вакуолизация цитоплазмы («дырявые», «простреленные» лейкоциты по Кассирскому) - важный признак для тяжелых форм сепсиса, абсцессов;

наличие в лейкоцитах различных включений (так называемые тельца Князькова-Деле) - характерны для скарлатины, крупозной пневмонии);

анизоцитоз лейкоцитов (сморщивание всей клетки, появление микроформ) - один из характерных признаков тяжелого токсикоза при сепсисе, туберкулезе, тяжелых анемиях.

Нейтрофильный лейкоцитоз. В норме содержание нейтрофилов у взрослых лиц составляет 40-75 % (абсолютное число соответственно - 2,0-7,5х10⁹/л крови).

Увеличение процентного содержания нейтрофилов в крови носит название нейтрофилии (нейтрофилез).

Причины нейтрофильного лейкоцитоза: инфекция, в особенности острая кокковая; повреждение ткани при ишемии, ожогах, хирургических вмешательствах; кровотечение; опухоли; стресс; усиленная мышечная деятельность; кишечная колика; коллагенозы, подагра; диабетический кетоацидоз; введение глюкокортикоидов.

Нейтрофилии чаще всего сопровождаются качественными изменениями в ряду нейтрофилов - «ядерным сдвигом»:

* нейтрофилии с регенераторным сдвигом влево (на фоне увеличения процен- та нейтрофилов в лейкоцитарной формуле крови увеличивается процентное содержание палочкоядерных нейтрофилов и юных форм, возможно появление в мазке крови и единичных миелоцитов) - как правило, отражают мобилизацию пристеночного костномозгового пула нейтрофилов.

нейтрофилии с гиперегенераторным сдвигом влево (появление в крови менее зрелых форм - миелоцитов и промиелоцитов) - свидетельствуют о реактивной гиперплазии гранулоцитарного ростка.

нейтрофилии со сдвигом ядра нейтрофилов вправо (уменьшение или исчез- новение палочкоядерных форм, в нейтрофилах обнаруживается гиперсег- ментация ядра и может появиться токсогенная зернистость в цитоплазме).

Эозинофильный лейкоцитоз. Эозинофилы составляют 1-6 % формулы крови (абсолютное число соответственно - 0,04-0,4x10⁹/л крови).

Эозинофилией называется симптом, связанный с увеличением процентного и абсолютного числа эозинофилов в крови.

Эозинофилия, не связанная с поражением гемопоэтической системы, как правило, возникает в ответ на воздействие внешних стимулов, несущих в себе чужеродную антигенную информацию и опасную нарушением антигенного тканевого гомеостаза (аллергия, иммунопатология, гельминтные и паразитарные инвазии).

Специфические функции эозинофилов. Благодаря наличию на мембране эозинофилов рецепторов к IgE_антителам они участвуют в развитии атопических реакций, а также реакций на гельминты (аскаридоз). В иммунизированном организме происходит дегрануляция эозинофилов с высобождением из них различных биологически активных веществ, некоторые из которых (щелочной белок эозинофилов) вызывают токсическое повреждение и гибель не только причинного фактора, но и самих тканей (эпителий, эндотелий). Способны они и к продукции оксидантов.

Активно перемещаясь в ткани с высоким содержанием гистамина (хематтрактант для эозинофилов), эозинофилы способны инактивировать его с помощью содержащихся в их гранулах гистаминазы и метилтрансферазы.

Эозинофилы способны разрушать МРС_А (комплекс лейкотриенов,

C, D, E4 - арилсульфатаза), а также обладают фосфолипазной активностью.

Причины эозинофипии: аллергия (поллинозы, бронхиальная астма, отек Квинке); паразитарная инвазия (простейшие, гельминты); микробная инфекция (скарлатина, иногда туберкулез); некоторые лекарства, препараты, изготовленные из крови; лимфопролиферативные заболевания (Ходжкинская лимфома), реже карциномы; кожные болезни (пузырчатка-пемфигус) и герпетиформный дерматит; эозинофильная пневмония; болезнь Аддисона - хроническая надпо-чечниковая недостаточность; состояния после спленэктомии;

Моноцитоз - увеличение абсолютного количества моноцитов, в периферической крови, превышающее 0,8х10⁹/л крови. Моноцитоз может быть относительным при снижении процентного числа нейтрофилов (агранулоцитоз) и абсолютным. Моноцитоз часто сопровождается и абсолютным лимфоцитозом. Моноциты крови продуцируются костным мозгом, эмигрируя в ткани, метаплазируются в тканевые макрофаги, и, при повреждении ткани, выполняют роль воспалительных макрофагов. Воспалительные макрофаги обладают ярко выраженной способностью к фагоцитозу, способностью продуцировать свободные радикалы, но более известны как клетки-продуценты медиаторов ответа острой фазы. Кроме того, хорошо известна и репаративная роль производных моноцитов-макрофагов. Эти функции моноцитов делают их совершенно незаменимыми клетками, участвующими в остром воспалении и, особенно, в механизмах выздоровления, а еще более они незаменимы в процессах хронического воспаления иммунной и неиммунной природы.

Причины абсолютного моноцитоза: хронические инфекции (туберкулез, подострый бактериальный эндокардит, сифилис, бруцеллез, лепра, риккетсиозы, малярия); фаза выздоровления при острых бактериальных инфекциях; васкулиты и коллагеновые болезни; опухоли негематологической природы; саркоидоз, язвенный колит; инфекционный мононуклеоз.

Лимфоцитоз - симптом, при котором абсолютное число лимфоцитов периферической крови превышает 4,0х10⁹/л крови (>50 %).

Для детей в возрасте до 5 лет лимфоцитоз является нормой, и с возрастом он постепенно исчезает. Лимфоцитоз может быть абсолютным (за счет увеличения продукции лимфоцитов) и относительным (при гранулоцитопениях).

При некоторых заболеваниях неопухолевой природы в крови могут появиться так называемые «реактивные» лимфоциты (или клетки Тюрка). Как правило, они имеют базофильную цитоплазму, похожую на таковую у плазматических клеток. Такие клетки типичны для инфекционного мононуклеоза - заболевания вирусной природы, которым чаще болеют дети и лица молодого возраста. Атипичные лимфоциты могут вызвать подозрение на острый лимфолейкоз.

Причины абсолюного лимфоцитоза: детские инфекции (коклюш, свинка, краснуха); острый инфекционный лимфоцитоз; хроническая бактериальная специфическая инфекция (бруцеллез, туберкулез, вторичный сифилис); вирусы (вирус Эпштейн-Барра, цитомегаловирус, вирус болезни Боткина).

Лейкемоидные реакции. Ряд заболеваний сопровождается своеобразными реактивными изменениями крови, при которых в периферической крови появляются незрелые элементы (вплоть до бластов), что придает им внешнее сходство с лейкозами. Эти реактивные состояния кроветворного аппарата получили название - лейкемоидные реакции.

Лейкоцитоз при лейкемоидных реакциях достигает 50-80х10⁹/л (реже 400-500х10⁹/л). В лейкограмме имеется левый сдвиг вплоть до бластных форм, в нейтрофилах часто отмечается токсическая зернистость, поскольку лейкемоидные реакции развиваются при инфекциях или септических состояниях. Резкая гиперплазия кроветворной ткани исчезает после прекращения действия этиологического фактора, что отличает лейкемоидные реакции от лейкозов.

Различают лейкемоидные реакции миелоидного, лимфоидного типа, а также лейко-эритробластические реакции крови.

Лейкемоидные реакции миелоидного типа наблюдаются при различных инфекциях (сепсис, гнойные процессы, дизентерия, диссеминированный туберкулез и др.), шоковых состояниях, экзогенных и эндогенных интоксикациях.

Картина периферической крови. Общее число лейкоцитов в периферической крови может превышать 50х10⁹/л (при инфекциях), 30х10⁹/л (при злокачественных опухолях негематологической природы и остром гемолизе). В мазке крови обнаруживается нейтрофилия с резким гиперегенераторным сдвигом ядра нейтрофилов влево, с появлением промиелоцитов, миелоцитов (5-10 %), но не миелобластов. Картина периферической крови напоминает таковую при хроническом миелолейкозе.

Лейкемоидные реакции лимфоидного типа наблюдаются при детских инфекциях (краснуха, коклюш, корь, ветряная оспа, скарлатина, инфекционный паротит), инфекционном мононуклеозе, цитомегаловирусной инфекции.

Картина периферической крови. Общее число лейкоцитов может превышать 50х10⁹/л. Это состояние классифицируется как абсолютный лимфоцитоз, который возникает за счет гиперпродукции лимфоцитов. В мазке крови помимо зрелых лимфоцитов, составляющих большинство, можно обнаружить и более незрелые формы, лимфоциты большего размера с «широким пояском» цитоплазмы. Для вирусных заболеваний характерно появление в крови плазматических клеток (клетки Тюрка). Наличие этих клеток в крови больного считается прогностически благоприятным признаком. При инфекционном мононуклеозе чаще возникает лейкемоидная реакция монолимфатического типа, при которой помимо увеличения абсолютного содержания лимфоцитов в крови отмечается и абсолютный моноцитоз.

Лейкемоидные реакции лейко-эритробластического типа. Причинами таких реакций служат, как правило, поражение самого костного мозга: метастазы рака в костный мозг (чаще всего, миелофиброз), талассемия, особенно после спленэктомии, и более редкими причинами являются множественная миелома и липидозы (болезни Гоше и Ниманна-Пика).

Картина периферической крови. Во время этих реакций в крови число лейкоцитов может быть умеренно увеличено или не изменено, число эритроцитов снижено. В мазке периферической крови наряду с появлением незрелых клеток миелоидного ряда появляются и ядерные формы эритроцитов - нормобласты или нормоциты, отмечается выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоз. Увеличивается до 3-10 % число ретикулоцитов.

Лейкозы

Лейкоз - опухоль кроветворной системы, первично поражающая кроветворные клетки костного мозга. При этом в процесс вторично вовлекаются периферическая кровь и другие ткани, особенно ткани РЭС.

Заболеваемость злокачественными новообразованиями кроветворной и лимфатической ткани населения России составляет 6,5-8,3 на 100 000 населения.

Этиология. Причина лейкозов не известна. На настоящем этапе наших знаний о происхождении лейкозов правильнее (корректнее) говорить о факторах риска.

К факторам риска относится ионизирующее излучение, воздействие химических веществ, вирусная инфекция, отягощенная наследственность.

Ионизирующее излучение. Следует выделять несколько вариантов: облучение относительно высокими дозами, облучение низкими дозами при рентгенологическом обследовании, фоновое облучение.

Облучение относительно высокими дозами несомненно вызывает лейкоз у человека. Это доказывается высокой частотой лейкозов среди рентгенологов в прежние годы, когда не соблюдались должные меры предосторожности, у больных анкилозированным спондилитом, которые получали лучевую терапию позвоночника, у лиц, переживших атомные взрывы (Хиросима, Нагасаки, Чернобыль).

Лейкозогенный эффект низкодозового облучения при рентгенологическом обследовании признается не всеми учеными, результаты исследований противоречивы. Например, некоторые исследователи видят связь между диагностикой низкодозовым рентгенологическим облучением до рождения ребёнка и последующим лейкозом. У таких детей в первые 10 лет жизни число злокачественных заболеваний в 2 раза выше. С другой стороны, воздействие более массивных дох в Хиросиме и Нагасаки на беременных или родителей до зачатия не привело к увеличению заболеваемости лейкозом у потомства. Таким образом, единого мнения об опасности низких доз диагностического рентгенологического облучения в настоящее время нет.

Предполагают, что фоновое облучение вызывает 1/8 всех лейкозов в возрастной группе от 15 до 39 лет.

Среди химических веществ, способных угнетать костномозговое кроветворение, отметим бензол, продукты перегонки нефти, цитостатические препараты, другие группы лекарственных средств. Есть данные о таких побочных эффектах у бутадиона и левомицетина.

Вирусная инфекция. Установлена вирусная природа лейкоза у кур, мышей, крыс, кошек и других животных. Н по отношению к человеку вирусная гипотеза остаётся недоказанной.

В пользу вирусной теории приводятся случаи, когда в семьях заболевают некровные родственники. Проще всего объяснить эти случаи с позиций заражения вирусом. Но нельзя забывать о влиянии других мутагенных факторов, которые могли действовать в доме, где проживали эти люди (излучение и химические мутагены).

Роль наследственности. Её можно распознать лишь у самого небольшого числа больных. Случаи, когда лейкозами болеют кровные родственники чрезвычайно редки.

Несколько иначе стоит вопрос о тех наследственных заболеваниях, которые сами по себе не имеют отношения к опухолевым процессам, но предрасполагают к развитию лейкозов. К таким заболеваниям относятся прежде всего наследственные болезни, связанные с разрывами, аномалиями, нерасхождениями хромосом. К таким наследственным заболеваниям относятся:

· Наследственные болезни, связанные с разрывами, аномалиями или нерасхождением хромосом: болезнь Дауна, синдром Блюма, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера и др. На фоне этих заболеваний частота возникновения лейкозов повышается. При синдроме Дауна, например, она возрастает в 18 - 20 раз.

· Генетические болезни с дефектами иммунитета - болезнь Луи-Барр, синдром Вискота Олдрига, болезнь Брутона и др. В таких случаях наследуются не сами лейкозы, а генетические дефекты тех клеток, из которых развивается опухоль и угнетение иммунного контроля за ней.

· Приобретённые нарушения иммунитета также способствуют развитию лейкозов. Механизм - торможение иммунного контроля за появлением опухолевых клеток.

Таким образом, вероятнее всего лейкоз является мультифакторным заболеванием, в его возникновении играют роль и внешние и внутренние факторы, причём все они вызывают не сам лейкоз, а повышенную мутабельность в ткани, из которой в дальнейшем может (но не обязательно!) развиться опухоль.

Общий патогенез и клеточная кинетика лейкозов

Схематическая последовательность событий выглядит следующим образом.

1. Воздействие мутагенного фактора на кроветворную клетку. Мутагенными факторами могут быть один, несколько или все перечисленные факторы риска.

2. Повышение мутабельности нормальных кроветворных клеток

3. В одной или нескольких из них появляется специфическая мутация, которая ведёт к опухолевой трансформации клетки - мутанта.

4. Клетка - мутант приобретает новые свойства, в частности способности к безграничной пролиферации, претерпевает новые мутации, постепенно увеличивает свою злокачественность (опухолевая прогрессия). Среди приобретённых новых свойств клетки - мутанта -

5. Созревание лейкозной клетки приостанавливается на той стадии, где произошла мутация, но сохраняется способность к пролиферации

6. Вследствие остановки созревания нормальных клеток не образуется. Вместо них в костном мозге накапливаются лейкозные клетки, которые замещают и вытесняют сохранившиеся нормальные клетки.

7. Возникает недостаточность образования нормальных клеток и в периферической крови развивается лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

8. Лейкозные клетки приобретают способность к метастазированию. Они проникают в другие органы и ткани, пролиферируют в них. Особенно выражена лейкозная пролиферация в тканях РЭС. Отсюда увеличение печени, селезёнки, лимфоузлов (т. е. гепато- и спленомегалия и лимфоаденопатия). Из особенностей патогенеза происходит общая симптоматика лейкозов.

Общая симптоматика лейкозов

Общая симптоматика лейкозов складывается из нескольких синдромов которые могут быть различной степени выраженности. Среди них анемический и геморрагический синдромы, склонность к инфекционным заболеваниям, гиперпластический синдром, интоксикация.

Анемический и геморрагический синдромы, а также склонность к инфекциям обусловлены тем, что клон лейкозных клеток вытесняет и подавляет соответственно все ростки кроветворения. Резко ограничивается продукция пострадавших ростков. Потери эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов приводят к развитию анемии и повышенной кровоточивости. Снижение резистентности к инфекциям индуцировано дефицитом гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов. Отсюда выпадение специфических (иммунитет) и неспецифических (фагоцитоз) механизмов защиты. Причём, инфекции могут быть одной из причин смерти таких больных.

Гиперпластический синдром связан с метастазированием лейкозных клеток в другие органы, размножением и увеличением этого органа. Наиболее подвержены печень (гепатомегалия), селезёнка (спленомегалия), лимфоузлы (лимфоаденопатия), на втором месте кожа (кожные инфильтраты), мозговые оболочки (нейролейкоз), почки, миокард, лёгкие.

Общие понятия лейкозологии

Лейкозы традиционно делят на острые и хронические. В основе этого разделения лежит степень зрелости клеток, составляющих субстрат опухоли.

При остром лейкозе субстрат опухоли составляют бластные клетки. Острые лейкозы подразделяются на лимфобластные (субстрат опухоли составляют лимфобласты) и миелобластные (субстрат опухоли представлен миелобластами)

При острых лейкозах наблюдается полное (тотальное) или неполное (субтотальное) замещение нормальной кроветворной ткани незрелыми бластными формами. Тяжесть обусловлена отсутствием или дефицитом зрелых клеток крови и выпадением функций, которые эти клетки должны выполнять.

При хронических лейкозах субстрат опухоли составляют созревающие и зрелые клетки. При этом лейкозные клетки характеризуются меньшей степенью анаплазии. Их созревание приостанавливается на более поздних этапах развития и опухолевые клетки по степени зрелости всё таки ближе к зрелым, нормальным клеткам. Отсюда их способность выполнять некоторые функции зрелых клеток, хотя и не в полной мере. Например, при хроническом миелолейкозе нейтрофилы частично сохраняют функцию фагоцитоза, а при остром миелолейкозе эту функцию нейтрофилы утрачивают полностью, т. к. нейрофилов нет как таковых, а есть их ранние предшественники миелобласты.

Таким образом, при острых лейкозах происходит более значительное угнетение кроветворения, дифференцировка приостанавливается на стадии бластов. Тем не менее, нельзя утверждать, что хронические лейкозы протекают легче, а больные без лечения живут в течении нескольких месяцев и даже лет, тогда как острый лейкоз без лечения приводит к смертельному исходу в течении нескольких недель или месяцев, протекает тяжелее, чем хронический. В действительности практически можно встретить и бурную стремительную динамику хронических лейкозов, и длительное течение острых (особенно на фоне современной терапии). Деление лейкозов на острые и хронические опирается только на степень зрелости опухолевых клеток, а не на продолжительность и тяжесть болезни.

Для острых и хронических лейкозов характерна опухолевая прогрессия. Это постоянное нарастание злокачественных свойств. Опухолевая прогрессия заключается, во-первых, в углублении клеточного атипизма - лейкозная клетка приобретает все больше и больше морфологических, структурных различий со своим нормальным аналогом. Во-вторых, все меньше и меньше становятся способности к дифференцированию и выполнению положенных функций. В третьих, клетка всё более автономна, размножается, не признавая регулирующих воздействий организма.

Механизм опухолевой прогрессии - повторные многократные мутации в лейкозных клетках. Новые клоны клеток могут оказаться нечувствительны к лекарственным препаратам и течение лейкоза становится более тяжелым, прогрессирует

Возможна ли трансформация хронического лейкоза в острый и наоборот? Хронический лейкоз может трансформироваться в острый за счет появления более злокачественных клонов, которые обладают свойствами бластных клеток (в соответствии с законом об опухолевой прогрессии). Но острый лейкоз никогда не может трансформироваться в хронический.

Лейкемический, сублейкемический, алейкемический варианты лейкозов. Если наряду с увеличением общего числа лейкоцитов в крови появляется большое число патологических клеток, то такой лейкоз течет по лейкемическому варианту. При сублейкемическом лейкозе независимо от общего числа лейкоцитов содержание патологических клеток невелико и уступает числу нормальных клеток крови. При алейкемическом варианте патологические клетки в крови отсутствуют. Лейкоз с низким числом лейкоцитов в 1 литре крови независимо от их качества называют лейкопеническим. Отсутствие патологических клеток в крови при алейкемическом варианте объясняется тем, что все патологические клеточные формы сконцентрированы в костном мозге, они даже не поступают в периферическую кровь, следовательно диагноз должен основываться на исследовании костного мозга.

Особенности морфологии лейкозных клеток

· Размер увеличен в 2-3 раза или уменьшен до размера лимфоцита, анизоцитоз.

· Ядро увеличено, контуры деформированы, хроматин грубый, его количество увеличено, вакуолизация и сегментация ядра.

· Нуклеолы в количестве до 8 и более, размеры увеличены до 1/3 - 1/2 ядра, чем крупнее нуклеолы, тем злокачественней процесс.

· Цитоплазма резко базофильна, вакуолизирована, иногда содержит азурофильную зернистость и тельца Ауэра - образования в виде палочек, напоминающих кристаллы. Азурофильная зернистость и тельца Ауэра встречаются не при всех формах. Чаще обнаруживаются при остром миелобластном лейкозе.

Цитохимические особенности лейкозных клеток

Цитохимические исследования - это определение в клетках крови некоторых веществ. При этом определяют их количество или их активность (если это ферменты).

Активность миелопероксидазы (рисунок 1)

· Миелопероксидаза присутствует в гранулоцитах и моноцитах. Это своеобразный маркер миелоидного ряда. Если в исследуемой клетке выявлены характерные коричневые гранулы миелопероксидазы, то данная клетка принадлежит миелоидному ряду (нейтрофил или моноцит). Все лимфоциты дают строго отрицательную реакцию. Используется для дифференциального диагноза острых миелолейкозов и острых лимфолейкозов. При остром миелолейкозе активность миелопероксидазы высокая, при остром лимфолейкозе активность отсутствует (см. рис. 1).

Содержание липидов (Рисунок 2)

· В норме гранулы липидов обнаруживают в гранулоцитах и в меньших количествах - в моноцитах. При остром миелолейкозе реакция положительная, при остром лимфолейкозе липиды отсутствуют (см. рис. 2).

ШИК-реакция нейтрофилов (рисунок 3)

ШИК-реакция лимфоцитов Рисунок 4

· Содержание гликогена (см. рис. 3 и рис. 4). В норме содержится в зрелых гранулоцитах (ШИК-реакция). При остром миелолейкозе отсутствует или диффузно распылен в цитоплазме. Хронический миелолейкоз дает диффузное расположение гликогена с уменьшением вдвое его количество по сравнению с нормой. При остром и хроническом лимфолейкозе ШИК-реакция положительная с расположением гликогена в виде гранул.

Активность кислой фосфатазы (рисунок 5)

· Активность кислой фосфатазы (см. рис. 5). Это гидролитический фермент, который расщепляет монофосфорные соединения в кислой среде (рН=2,5-5,0). В норме содержится во всех лейкоцитах, но максимально в нейтрофильных миелоцитах. Активность кислой фосфатазы возрастает при: а) остром миелолейкозе, особенно при промиелоцитарном варианте; б) остром монобластном лейкозе.

Активность неспецифической эстеразы (рисунок 6)

· Активность неспецифической эстеразы (см. рис. 6). Это гидролитический фермент, который расщепляет эфиры карболовых кислот с короткой углеводной цепью. В норме активность неспецифических эстераз выявлена во всех лейкоцитах. Активность возрастает при остром монобластном лейкозе и в меньшей степени при остром миелолейкозе (особенно резко при промиелоцитарном варианте).

· Активность щелочной фосфатазы. Щелочная фосфатаза гидролизует фосфорные эфиры в щелочной среде. В норме содержится в гранулоцитах. Активность фермента впервые появляется на стадии метамиелоцита, затем, по мере дифференцировки нарастает. Максимальная активность отмечается в сегментоядерных нейтрофилах, она убывает по мере старения клетки. Снижение активности щелочной фосфатазы характерно для хронического миелолейкоза. Гиперактивность фермента наблюдается в условиях эритремии, лейкемоидных реакций, нагноительных процессов. Повышение активности щелочной фосфатазы при остром лимфолейкозе - благоприятный признак, т. к. у таких больных более вероятны ремиссии.

Данные цитогенетических исследований при различных формах лейкозов

Кариотип здорового человека содержит хромосомы соматитческие (аутосомы - 44А) и половые (гоносомы - Х и У). Таким образом, формула генотипа для мужчин 44А+ХУ, для женщин 44А+ХХ.

При хроническом миелолейкозе хромосома № 21 или № 22 имеет меньшие размеры из-за утраты почти половины длинного плеча. Эта измененная хромосома называется «филадельфийской» и обозначается Ph'^. При хроническом миелолейкозе Ph' обнаруживается всегда и является маркером ХМЛ (см. рис. 7).

Кариотип клетки больной хроническим миелолейкозом Рисунок 7

При остром лимфолейкозе наблюдается анэуплоидия, полиплоидия и изменение структуры хромосом. Анэуплоидия - это изменение числа хромосом, не кратное основному числу. Например: от 41 до 65.

Острый лейкоз

Острые лейкозы (ОЛ) с позиции клиники и морфологии достаточно стереотипны

Морфологический субстрат опухоли составляют бластные клетки, разрастания которых формируются в костном мозге. В дальнейшем лейкозные бластные клетки с их крупными светлыми ядрами метастазируют в лимфатические узлы, селезёнку, ткань печени и в другие органы и ткани.