11

Министерство образования Российской Федерации

Пензенский Государственный Университет

Медицинский Институт

Кафедра Терапии

РЕФЕРАТ

на тему:

«Действие ренина, ангиотензина и кининов на почки»

Пенза

2010

План

1. Действие ренина и ангиотензина

2. Действие кининов

Литература

1. Действие ренина и ангиотензина

Известно, что в гранулированных клетках юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) главным образом корковых нефронов вырабатывается ренин -- протеолитический фермент, расщепляющий один из а2-глобулинов (ангиотензиноген) с образованием декапептида ангиотензина I. Последний мало активен, но под влиянием так называемого превращающего фермента он переходит (главным образом в легких, но отчасти в почках) в гораздо более активный октапептид ангиотензин П. Этим объясняется слабый эффект ангиотензина I при введении его в почечную артерию по сравнению с ангиотензином II в отношении почечного кровотока, но одинаковый эффект при внутривенном введении, когда ангиотензин I до попадания в почку проходит через малый круг кровообращения.

Интересно, что в различных тканях животных и человека (матка, плацента, надпочечники, подчелюстная железа) вырабатываются изоферменты (изозимы) ренина, имеющие тот же субстрат. Под влиянием изоферментов ренина, полученных из почки и матки собаки, почки крысы и подчелюстной железы мыши, в крови образуется один и тот же ангиотензин I, что подтверждено иммунологически.

Мы не будем анализировать огромную литературу о ЮГА и факторах, регулирующих секрецию ренина и образование ангиотензина. Этим вопросам посвящен ряд обзоров (Серебровская Ю. А., 1972, 1974; УшкаловА. Ф., 1972; Ратнер М. Я. и др., 1973). Главными факторами, влияющими на секрецию ренина, являются нарушения гемодинамики с изменением почечного кровотока, содержание натрия в крови и моче дистального отдела канальцев, уровень секреции минералокортикоидов (обратная связь). Ведущую роль при этом играют клетки плотного пятна (macula densa), обладающие баро- и хемоцептивной функцией. Что касается значения нервных (симпатических) влияний на секрецию ренина, то по этому вопросу нет единого мнения. Изучая роль почек в развитии экспериментальной гипертонии, В. Н. Черниговский и его сотрудники установили, что нервные влияния стимулируют образование ренина, а денервация почек снижает его образование независимо от состояния почечного кровообращения (Черниговский В. Н., 1955; Ратнер М. Я., и др., 1957). Это нашло подтверждение в ряде недавних работ, показавших, что у собак с денервированной почкой содержание ренина оказывается сниженным. Однако усиленная секреция ренина в ответ на ограничение соли в диете наблюдалась на фоне введения ганглиоблокаторов и адренолитиков, а также после денервации почки.

Повышенный уровень ангиотензина в крови по механизму обратной связи снижает секрецию ренина. Это было показано на собаках, а также на овцах, которым ангиотензин вводили как внутривенно, так и в почечную артерию. Значение торможения секреции ренина ангиотензином для поддержания постоянства концентрации последнего в крови продемонстрировано недавно на математической модели ренин-ангиотензиновой системы (Колчанов Н. А., Поляк М. Г., 1974). Секреция ренина у собак снижается также при введении АДГ в дозах, не влияющих на гемодинамику. В связи с этим представляют интерес сообщения о влиянии ангиотензина на секрецию АДГ. Согласно наблюдениям некоторых авторов, введение собакам ренина или ангиотензина повышало содержание АДГ в крови. Этот эффект имел место при внутривенном введении ангиотензина, но был особенно выражен при его введении в сонную артерию. Найдено повышение концентрации АДГ в крови при инфузии ангиотензина в латеральный желудочек мозга у крыс. На основании подобных наблюдений высказывалось предположение об участии АДГ в проявлении действия ангиотензина. Однако другие исследователи, сравнивая концентрирующую функцию почек или введении ангйотензина внутривенно и в сонную артерию, пришли к выводу об отсутствии прямого влияния ангиотензина на секрецию АДГ или на его периферическое действие. Не было подтверждено повышение содержания АДГ в плазме при внутривенном введении ангиотензина собакам. В связи с этим вопрос о взаимоотношениях между ангиотензином и АДГ остается дискуссионным.

Из трех основных направлений, по которым действует ангиотензин: сосудистая система, надпочечники, почки,-- остановимся только на последнем. Правда, как правильно отметили в своем обстоятельном обзоре А. М. Вихерт и А. Ф. Ушкалов (1971), влияние ангиотензина на функцию почек является наиболее трудным для понимания. Экспериментальные данные по этому вопросу и выводы весьма разнообразны, что связано с неодинаковым действием ангиотензина в зависимости от дозы, исходного состояния и вида животного на различные сосудистые участки в почках и канальцевые процессы (Бранчевский Л. Л., 1972).

У интактных животных и человека физиологические дозы ангиотензина снижают, как правило, диурез и натрийурез (Колпаков М. Г. и др., 1974), что является результатом уменьшения почечного кровотока и клубочковой фильтрации в связи с повышением тонуса афферентных артериол, а впоследствии и усиления реабсорбции натрия из-за стимуляции альдостерона. Сходный эффект наблюдался в опытах с изолированной почкой кролика, когда добавление ангиотензина к перфузируемой жидкости оказывало тонизирующее влияние на эфферентные артериолы. Не исключается и прямое стимулирующее действие ангиотензина на канальцевый транспорт натрия, показанное на срезах коркового вещества почек крыс, причем это влияние сохранялось на фоне угнетения Nа, К-АТФазы строфантином, а потому оно, возможно, связано с иным натриевым насосом.

В лаборатории, руководимой М. Г. Колпаковым, было получено резкое снижение натрийуреза после внутривенного введения собакам ангиотензина в условиях хронического опыта. При этом снижались почечный кровоток и клубочковая фильтрация, но в большей степени усилилась реабсорбция натрия. Концентраций альдостерона в плазме не изменилась (Колпаков М. Г. и др., 1975). Авторы считают, что имеется прямое влияние ангиотензина на почки, которое может реализоваться с участием физических факторов, например изменения гидростатического давления в перитубулярных капиллярах, либо путем усиления активного транспорта натрия, или же благодаря перераспределению почечного кровотока к юкстамедуллярной зоне, нефроны которой в большей степени реабсорбируют натрий.

С другой стороны, если исходная фильтрация снижена вследствие падения системного давления или сужения почечной артерии, ангиотензин ведет к сужению эфферентных артериол, в результате чего повышается фильтрационная фракция и создаются условия для усиления фильтрации. Не исключено, что такое регулирующее влияние ангиотензина на фильтрацию, а следовательно, и выделение натрия, оказывается возможным благодаря тому, что образуемый в ЮГА ренин может транспортироваться с помощью специального переносчика в цитоплазму клеток афферентных артериол, где и образуется небольшое количество ангиотензина. Если фильтрация усилена, загрузка дистального отдела повышена, и натрий не успевает реабсорбироваться в достаточном количестве в восходящем отделе петли Генле. Тогда увеличение его концентрации в начальной части дистального канальца активирует образование переносчика и транспорт ренина в афферентные артериолы, что ведет к повышению их тонуса и ограничению фильтрации. При снижении экскреции натрия его концентрация в дистальном канальце падает, ренин в меньшей степени транспортируется в цитоплазму афферентных артериол, их тонус снижается, и усиливается фильтрация. В то же время накапливаемый в ЮГА ренин реализуется через клубочковый кровоток и действует на эфферентные сосуды. Участие ангиотензина в поддержании клубочково-канальцевого баланса заключается, по мнению Leyssac (1967), не только в изменении фильтрации, но и в уменьшении скорости проксимальной реабсорбции натрия. Однако последнее впоследствии не подтвердилось.

Помимо влияния на клубочковый кровоток, ангиотензин, по-видимому, принимает участие в распределении внутрипочечного кровотока и, возможно, является его физиологическим регулятором. При перфузии изолированной почки собаки было найдено, что вначале кровоток наружного коркового слоя составлял 79%, а внутреннего--21% от общего эффективного кровотока. Постепенно кровоток смещался в сторону внутреннего, который на 150-й минуте инфузии составил уже 34%. Оказалось, что к этому времени в почке исчезал субстрат ренина -- ангиотензиноген. При его добавлении в питающую жидкость восстанавливалось прежнее распределение кровотока. Интересно, что ангиотензин II, введенный извне, не дает такого эффекта. Это говорит в пользу того, что эндогенный ангиотензин является внутрипочечным гормоном, участвующим в распределении почечного кровотока. Циркулирующий в крови ангиотензин такой функцией не обладает. Изложенные данные были подтверждены в более физиологических условиях на собаках, у которых внутрипочечное распределение кровотока между корковым и мозговым веществом изучали методом вымывания радиоактивного ксенона. При сужении почечной артерии у интактных собак кровоток перераспределялся так, что меньше всего страдал корковый кровоток. Если же предварительно снижали образование ренина (введение внутрь больших количеств соли и ДОКСА), то в ответ на сужение почечной артерии корковый кровоток уменьшался пропорционально общему и даже, наоборот, имелась тенденция к перераспределению крови в пользу мозгового кровотока. Авторы признают существование двух механизмов ауторегуляции внутрипочечного кровотока: один, ренин-ангиотензиновый, стоит на страже наружного кортикального кровотока, другой, не связанный с ренином, обеспечивает юкстамедуллярный кровоток. По мнению некоторых авторов, ренин-ангиотензиновая система не играет существенной роли в ауторегуляции почечной гемодинамики.

При введении ангиотензина животным в дозах, превышающих физиологические, а также при действии малых доз у больных с гипертонией или у животных с предварительной нагрузкой солью наблюдается натрий-уретйческое и диуретическое действие (Бранчевский Л. Л., 1973). Этот эффект может, вероятно, в некоторых случаях зависеть от уменьшения капиллярного кровотока в корковом веществе, что снижает проксимальную реабсорбцию (Федотов А. М., Федоров В. И., 1974). Однако главным механизмом натрийуретического и диуретического действия ангиотензина является прямое угнетающее влияние на канальцевый транспорт натрия. Это было показано на срезах коркового вещества почек крыс и кроликов, что исключало влияние через изменение фильтрации или перитубулярного кровотока. Кроме того, получено одностороннее диуретическое и натрийуретическое действие ангиотензина при его введении в портальный кровоток курицы и жабы. При этой методике, как известно, вещество не попадает в клубочки, и наблюдаемые эффекты обязаны только канальцевому действию. В опытах на собаках с введением ангиотензина в почечную артерию и применением метода stop flow было установлено прямое угнетающее влияние на реабсорбцию натрия в дистальном, но не в проксимальном отделе канальцев. При перфузии через изолированные проксимальные отделы канальцев кроликов ангиотензин не влиял на реабсорбцию жидкости. Прямое действие ангиотензина при введении в кровоток одной из почек было подтверждено и на кроликах. Затем с помощью микропункции канальцев у крыс удалось наблюдать снижение реабсорбции натрия в дистальном отделе, если ангиотензин вводили в перитубулярный кровоток. При введении же даже большей концентрации в просвет канальца эффекта не было. Следовательно, ангиотензин действует на дистальный отдел канальца со стороны базальной поверхности клеток. Вместе с тем имеются указания на то, что натрийуретическое действие ангиотензина обязано его влиянию на проксимальный отдел канальца и восходящее колено петли Генле. В опытах с одновременной микроперфузией просвета и перитубулярных капилляров проксимальных отделов канальцев ангиотензин II, вводимый в перитубулярную жидкость, вызывал двухфазный эффект: повышение реабсорбции натрия при низких концентрациях и угнетение реабсорбции --при более высоких. При введении в просвет канальца действие было менее выраженным. Следовательно, ангиотензин II оказывает прямое влияние на проксимальные отделы канальцев и главным образом со стороны перитубулярной поверхности клеток.

Определенные сведения о непосредственном влиянии ангиотензина на канальцевые процессы могли быть получены в модельных опытах. Однако согласно одним авторам, ангиотензин не влияет на транспорт электролитов через стенку мочевого пузыря, кожи или кишки амфибий, тогда как другие наблюдали изменения транспорта, характер которых зависел от используемых концентраций. В связи с этим вряд ли эти данные существенно дополняют обсуждаемый вопрос.

При длительном введении ангиотензина повышенная в первые дни экскреция натрия и воды постепенно снижается, и наступает задержка натрия. Так, согласно исследованию И. Ш. Штеренталя (1968, 1969), на 4-- 5-е сутки введения ангиотензина внутрь диурез после первоначального усиления вернулся к исходным величинам, а натрийурез снизился. Автор объясняет это превалированием натрийзадерживающего действия альдостерона, секреция которого постепенно стимулировалась ангиотензнном. В этих опытах наблюдалось и характерное для альдостерона перераспределение натрия в организме с увеличением его депонирования. Количество обменоспособного натрия не изменилось.

2. Действие кининов

Среди эндогенных веществ, оказывающих влияние на функцию почек, видное место занимают кинины: брадикинин и каллидин. Это полипептиды, образующиеся из плазменных белков предшественников (глобулинов) под влиянием фермента калликреина. Брадикинин является нонапептидом, каллидин -- декапептидом. Имеется много общего в образовании кининов и ангиотензина, хотя действие их в основном противоположно.

Еще в 1964 г. было высказано предположение о роли кининов в регуляции водно-солевого баланса, поскольку при их введении в почечную артерию наблюдается усиление натрийуреза и диуреза в соответствующей почке. Большинство авторов отметили при этом усиление почечного кровотока вследствие расширения сосудов. Сходный эффект, вызываемый ацетилхолином, авторы объясняют стимуляцией почечного калликреина с образованием кининов. В пользу участия в регуляции натрийуреза говорит корреляция между повышением натрийуреза после солевой нагрузки у крыс и выделением с мочой калликреина. Кроме того, у собак солевая нагрузка повышает содержание кининов в крови и увеличивает выделение калликреина почками. Это не наблюдается при водной нагрузке. Авторы считают, что калликреин-кининовая система играет роль натрийуре-тического фактора, который действует различными путями: расширяя почечные сосуды, он повышает гидростатическое давление интерстиция или снижает осмолярность мозгового слоя, а, также влияя непосредственно на канальцы, снижает проксимальную реабсорбцию. Не исключено, что система калликреин -- кинины противостоит ренин-ангиотензиновой системе не только в отношении тонуса сосудов, но и в регуляции баланса натрия. В связи с этим не удивительно, что через 15-- 25 минут после начала перфузии изолированной почки: крысы в оттекающей моче и перфузате, собираемом из почечных вен, появляется калликреин. Это указывает на его почечное происхождение.

Представляет интерес связь кининов с простагландинами: имеются данные о стимуляции кининами их синтеза. Введение в почечную артерию собаки брадикинина ведет к увеличению содержания ПГЕ в оттекающей от почки крови, а также к увеличению кровотока, диуреза, натрийуреза. Индометацин, блокирующий синтез простагландинов, снижает этот эффект. В исследовании А. А. Некрасовой и др. (1977) индометацин не только уменьшал содержание в почечной ткани ПГЕ2 и ПГА₂, но и снижал активность калликреина в моче, что сопровождалось уменьшением диуреза и экскреции натрия. Авторы считают, что имеется единая простагландин-кининовая система почек, которая наряду с ренин-ангиотензиновой системой участвует в ауторегуляции почечного кровотока и выделения натрия и воды.

Изучая вопрос о механизме действия кининов на почечную экскрецию натрия и воды, большинство исследователей обращают главное внимание на их сосудистое действие. Mertz (1963), наблюдая за функцией почек у людей, которым внутривенно вводили брадикинин (0,07--0,3 мкг/кг/мин), одним из первых высказал мысль о том, что кинины являются регуляторами почечной гемодинамики, усиливающими мозговой кровоток. При вливании собакам брадикинина в почечную артерию имело место одностороннее снижение экстракции ПАР и повышение почечного кровотока, снижалась осмолярность мочи. Это говорит за перераспределение внутрипочечного кровотока, что ведет к вымыванию осмотического градиента в мозговом веществе.

Значение кининовой системы почек как одного из гуморальных регуляторов почечного кровотока показано также в опытах на кроликах с экспериментальным нарушением почечного кровообращений, на больных гипертонической болезнью и здоровых людях при физической нагрузке (Некрасова А. А. и др., 1970). У здоровых людей физическая нагрузка (ходьба, работа на велоэргометре) увеличивала выделение с мочой кининов, калликреина и натрия, а у больных гипертонической болезнью имело место параллельное снижение этих показателей, а также диуреза (Некрасова А. А., Хухарев В. В., 1972). Связь между изменением почечной гемодинамики и реабсорбцией натрия вряд ли может вызвать сомнения. При введении в почечную артерию собакам брадикинина Willis и др. (1969) также наблюдали усиление диуреза, натрийуреза и почечного кровотока при незначительном изменении фильтрации. Судя по клиренсу «осмотически свободной» воды, наступало снижение проксимальной реабсорбции. Но при введении брадикинина в аутоперфузируемую почку можно было создать расширение сосудов без изменения кровотока; в этом случае натрийурез не увеличивался. Не отмечено усиления натрийуреза и интактных почек, если почечный кровоток: стабилизировали наложением зажима на аорту. Все это говорит за причинную связь между изменением кровотока и реабсорбции натрия. Конечно, наряду с этим кинины могли бы оказывать и прямое влияние на транспортные процессы, но веских данных в пользу этого нет. В модельных опытах на мочевом пузыре амфибий брадикинин не влиял на осмотический транспорт воды и транспорт натрия, хотя снижал эффекты АДГ на эти процессы.

До сих пор мы рассматривали в основном результаты прямого влияния кининов на почки, но при введении их в общий кровоток могут наблюдаться и другие эффекты. При внутривенном введении брадикинина на фоне диуреза после водной нагрузки у собак наблюдалось торможение мочеотделения без изменений фильтрации и кровотока; такое же действие оказывает АДГ. У собак с несахарным диабетом брадикинин не вызывал антидиуреза. В связи с этим авторы предположили, что влияние брадикинина реализуется путем освобождения АДГ из нейрогипофиза. Это соответствует данным других исследователей. Однако при внутривенном введении крысам от 1 до 27 мкг брадикинина наряду с угнетением диуреза не было отмечено повышения уровня АДГ в крови. Поскольку у крыс с врожденным несахарным диабетом брадикинин не вызывал антидиурез, думается, что под его влиянием в мозге высвобождается антидиуретическое вещество, сходное по действию с АДГ или же усиливающее действие последнего.

В опытах Б. Я. Варшавского и О. К. Ждановой было изучено влияние калликреина при введении в системный и почечный кровоток на фоне обычного диуреза и после водной нагрузки. С этой целью использовали немецкий препарат падутин в дозах 1 ЕД/кг для крыс и 0,1 ЕД/кг для собак. Под его влиянием наряду с резким торможением диуреза после водной нагрузки у крыс усиливались суточный диурез и экскреция натрия и калия, т. е. налицо эффект, свойственный АДГ. При внутривенном введении собакам повышался диурез и салурез и одновременно усиливалась фильтрация. Тот же результат, но без усиления фильтрации имел место у адреналэктомированных собак (Жданова О. К., 1969). При введении препарата (0,05 ЕД/мин) в почечную артерию собаки наблюдалось одностороннее усиление диуреза, салуреза и фильтрации, ограниченное временем инфузии. В качестве иллюстрации приводим один из опытов, которые отличаются тем, что проведены на собаках без наркоза с хронической катетеризацией почечной артерии. Возможно, поэтому наблюдается усиление фильтрации, не отмеченное авторами, вводившими кинины в почечную артерию в условиях острого опыта.

К группе кининов следует отнести также вещество Р, представляющее собой полипептид, состоящий из 11 аминокислот, и обладающее сосудорасширяющим действием. При введении вещества Р в почечную артерию собак увеличивались экскреция натрия, воды, и содержание калликреина в моче. Авторы считают, что выделяемый под влиянием вещества Р калликреин снижает проксимальную реабсорбцию натрия. Ранее они показали, что калликреин, а также вещество Р повышают проницаемость сосудистой стенки у собак. В микропункционных и клиренсных исследованиях на крысах, которым вещество Р вводили в аорту выше отхождения почечных артерий, наблюдали диуретический и натрийуретический эффекты, зависящие от угнетения проксимальной реабсорбции, причем изменений фильтрации, кровотока или внутрипочечного гидростатического давления не наблюдалось. Авторы предполагают, что вещество Р усиливает в почках образование калликреина, который повышает проницаемость капилляров для белка. Вследствие этого снижается онкотическое давление в перитубулярных капиллярах и уменьшается реабсорбция натрия и воды.

Таким образом, в действии кининов на почки имеется, вероятно, два компонента: прямое диуретическое и натрийуретическое действие, связанное с расширением почечных сосудов, и косвенное, зависящее от стимуляции АДГ и проявляющееся в торможении диуреза после водной нагрузки.

ЛИТЕРАТУРА

1) Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. - М.: Медицина,1979.

2) Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000.