Клініко-морфологічна та функціональна характеристика стану гепатобіліарної системи у хворих з синдромом холестазу та його етіопатогенетична корекція

При застосуванні в лікуванні хворих на ХГХ ми виявили, що периметр еритроцитів під час лікування різними засобами збільшувався і в найбільшій мірі наблизився до показника в здорових у ІІІб і ІІІв підгрупах. До того ж, особливо, у хворих ІІІв підгрупи, виявлено, що більшість деформованих еритроцитів стали більш округлими і набули дископодібної форми. Слід відмітити, що після курсу лікування берлітіоном і ліпіном показники еритроцитів максимально наближались до показників здорових.

Біохімічний аналіз крові показав, що вміст загального білірубіну у хворих ІІІа підгрупи зменшився на 18,48% (р>0,05); ІІІб - 49,69%, ІІІв - 40,28% (p<0,05). Динаміка зменшення вмісту прямого білірубіну в ІІІа підгрупі хворих становила на кінець другого тижня 25,46%, ІІІб - 43,3%, ІІІв - 77,18%. Активність АСТ у хворих ІІІа підгрупи зменшилась на 28,05%, ІІІб - 39,24%, ІІІв - 58,04%; АЛТ - відповідно - на 26,60%, 34,70%, 49,62%; показник тимолової проби - на 16,49% (р>0,05), 27,83% (р<0,05), 37,92% (р<0,05).

Показники холестазу динамічно змінились: у хворих ІІІа підгрупи активність ЛФ знизилася на 15,93% (р>0,05), ІІІб - 18,32% (р<0,05), ІІІв - 20,35% (р<0,05); а ГГТП відповідно - на 45,82% (р>0,05), 73,64% (р<0,05) і 73,94% (р<0,05). Тобто, грунтуючись на отриманих нами даних, вважаємо, що прояви цитолітичного синдрому, зменшились: у хворих ІІІа підгрупи на 33,66% (р>0,05), ІІІб - 42,98 (р<0,05), ІІІв - 66,90 (р<0,05).

Рівень холестерину у хворих зменшився незначно в усіх підгрупах, а вміст -ліпопротеїдів - у ІІІа підгрупі на 10,29% (р>0,05), ІІІб - 23,19% (р<0,05), ІІІв - 32,80% (р<0,05). Вміст глюкози в крові хворих на ХГХ під впливом різних схем лікування не зазнав вірогідних змін.

Синтетична функція печінки під впливом берлітіону і ліпіну активізувалась. При цьому вміст альбумінів у хворих ІІІа збільшився на 1,03% (р>0,05), а рівень глобулінів зменшився на 0,9% (р>0,05); ІІІб відповідно - на 8,20% (р>0,05) і 8,95% (р>0,05); ІІІв - на 18,56% (р<0,05) і 18,34%. Водночас індекс альбуміни/глобуліни в найвищому ступені зріс у хворих ІІІб підгрупи (на 33,06%) (р<0,05).

У системі ПОЛ і АОЗ у хворих на ХГХ ІІІа підгрупи вміст МА на момент зникнення клінічних проявів зменшився на 13,6% (р<0,05), ІІІб - 28,73% (р<0,05), ІІІв - 32,78% (р<0,05). Рівень СОД відповідно збільшився на 10,22% (р>0,05), 28,29% (р<0,05) і 42,22% (р<0,05). Водночас активність каталази в ІІІа, ІІІб і ІІІв підгрупах зменшилася на 7,60% (р>0,05), 10,88% (р>0,05), 14,10% (р<0,05); ГР - на 7,56% (р>0,05), 35,12% (р<0,05), 40,47% (р<0,05); ГП - на 14,29% (р>0,05), 23,38% (р<0,05) і 28,57% (р<0,05).

Свідченням поліпшення функціонального стану печінки було вірогідне підвищення рівня Цп і Тр в крові хворих на ХГХ при лікуванні берлітіоном, берлітіоном і ліпіном. Імовірно, берлітіон (-ліпоєва кислота) при ХГХ, як і при інших хронічних дифузних захворюваннях печінки, знешкоджує вторинні продукти окислення і сприяє відновленню рівноваги системи ПОЛ-АОС, а ліпін водночас підсилює антиоксидантну дію і стабілізує плазматичні мембрани клітин та мембрани їх органел.

При дослідженні цитокінового профілю хворих на ХГХ нами встановлено, що рівень прозапальних цитокінів у хворих ІІІб і ІІІв підгруп при корекції берлітіоном односпрямовано зменшився, порівняно зі станом до лікування і з результатами у хворих ІІІа підгрупи. Поєднане використання берлітіону і ліпіну сприяє максимальному підвищенню рівня IL-2 і ІЛ-4.

Вміст колагену IV у плазмі крові хворих на ХГХ ІІІа підгрупи зменшився на 3,26% (p>0,05); ІІІб - 18,55% (р<0,05), ІІІв - 18,97% (р<0,05).

Позитивний ефект лікування берлітіоном і ліпіном виявлено нами при дослідженні нами субпопуляційного вмісту лімфоцитів периферійної крові. Так, кількість лімфоцитів (CD3+) у хворих ІІІа підгрупи зросла на 1,17% (р>0,05), ІІІб - 6,68% (р<0,05), ІІІв - 11,30% (р<0,05). Спостерігалося збільшення Т-лімфоцитів/хелперів (CD4+ клітин) у динаміці лікування хворих ІІІа підгрупи на 7,71% (р>0,05), ІІІб - 12,68% (р<0,05), ІІІв - 19,92% (р<0,05). Вміст CD8+ лімфоцитів у ІІІа підгрупі мало змінився, ІІІб збільшився на 7,73% (р<0,05), ІІІв - на 9,94%, що свідчить про відновлення і поліпшення координації процесів кооперації лімфоцитів в імунній відповіді. При цьому вміст активованих Т-лімфоцитів ІПО47+(HLA-DR) у хворих ІІІа підгрупи зріс на 16,12% (р>0,05), ІІІб - 17,87% (р<0,05); ІІІв - 44,82% (р<0,05).

Щодо В-ланки імунітету, встановлено, що у хворих ІІІа підгрупи кількість В-клітин CD24+ (ІПО24) зросла на 8,17% (р>0,05), ІІІб - 12,97% (р<0,05), ІІІв - 25,71% (р<0,05). Субпопуляція активованих В-лімфоцитів CD150+(ІПО 3+) у хворих ІІІа підгрупи зросла на 15,33% (р>0,05), ІІІб - 33,32% (р<0,05), ІІІв - 54,85% (р<0,05), тобто визначалась найбільшою динамікою.

За цих умов реакція CD56+ (NK) лімфоцитів полягала в зменшенні їх кількості, а саме: на 7,75% (р>0,05), 13,03% (р<0,05) і 24,71% (р<0,05).

В обстежених нами хворих підвищений вміст CD95+лімфоцитів свідчив за наявність Fas-залежного апоптозу. Лікування зменшило число цих лімфоцитів у ІІІа підгрупі на 18,01% (р>0,05), ІІІб - 38,68% (р<0,05), ІІІв -49,29% (р<0,05), що відбувалося на тлі відновлення кількості активованих Т- і В-клітин та Т-хелперних субпопуляцій лімфоцитів.

Результатом поліпшення стану Т- і В-клітин стало зменшення вмісту IgM у вищезазначених підгрупах на 13,14% (р>0,05) на 18,07% (р<0,05), 25,87% (р<0,05); IgА на 4,97% (р>0,05), 10,70% (р<0,05) і 18,75% (р<0,05); IgG - на 0,5% (р>0,05), ІІІб - 14,77% (р<0,05), ІІІв - на 25,83% (р<0,05). Таким чином, на підставі отриманих результатів можна припускати, що імунна відповідь у хворих на ХГХ, у лікувальну схему яких були включені берлітіон і ліпін, є більш повноцінною, ніж у хворих із застосуванням засобів базової терапії.

Наші результати по вивченню ефективності застосування урсофальку в комплексному лікуванні хворих на ХГХ показали, що у хворих на ХГХ IVб підгрупи спостерігалося швидше зменшення проявів больового, астено-вегетативного і диспепсичного синдромів у порівнянні з IVa підгрупою. На момент виписки хворих зі стаціонару вираженість проявів холестазу зменшилась у хворих ІVа підгрупи на 32,56% (р<0,05) і ІVб - 76,47% (р<0,05); астено-вегетативного синдрому - на 65,38% (р>0,05) і 82,40% (р<0,05); диспепсичного синдрому - на 62,77% (р<0,05) і 83,05% (р<0,05); больового синдрому - на 64,96% (р<0,05) і 82,10% (р<0,05).

При ультразвуковому дослідженні регрес розмірів печінки у хворих на ХГХ ІVа підгрупи був незначним, ІVб підгрупи - права частка печінки зменшились на 7,85% (р>0,05), ліва - на 11,85% (р>0,05).

Клінічний аналіз показав, що вміст гемоглобіну у хворих ІVа підгрупи зріс на 7,07% (р>0,05), ІVб - 8,94% (р<0,05), кількість еритроцитів - на 8,73% (р>0,05) і 14,36% (р<0,05). Вираженість проявів анемічного синдрому зменшилась на 53,13% (р>0,05) і 75,00%,(р<0,05), число лейкоцитів - на 4,98% (р>0,05) і 11,46% (р<0,05), ШОЕ - на 47,17% (р<0,05) і 56,11% (р<0,05). У лейкоцитарній формулі крові відбулися незначні зміни.

Морфометричне дослідження еритроцитів виявило збільшення площі профілю еритроцита на 2,90% (р>0,05, ІVа) і 11,99% (р<0,05, IVб), периметру - на 0,92% (р>0,05) і 9,07%, а коефіцієнт форми зменшився. Тобто підтвердилась думка про те, що УДХК виконує роль стабілізатора мембран.

Біохімічні характеристики крові під впливом урсофальку покращились: вміст загального білірубіну вірогідно зменшився у хворих IVа підгрупи на 46,65%, IVб - на 59,16%; прямий білірубін - на 42,65%, і 59,68%. Активність АСТ при цьому зменшилася у хворих IVа підгрупи на 28,05% (р>0,05), IVб - на 43,43% (р<0,05); АЛТ - на 26,60% і 41,80% (р<0,05), тимолова проба - на 16,49% (р>0,05) і 42,71% (р<0,05). Рівень глюкози, загального холестерину та загального білка не зазнали помітних змін. Вміст альбумінів помітно збільшився, а глобулінів зменшився.

У показниках холестазу спостерігали зменшення активності ЛФ у хворих IVа підгрупи на 15,28%, р<0,05), IVб - 27,95% (р<0,05), ГГТП - на 35,79% (р<0,05) і 73,51% (р<0,05).

При дослідженні стану ПОЛ та АОС встановлено, що рівень МА виявив зменшення у хворих IVа підгрупи на 13,23% (р>0,05), IVб - на 34,38% (р<0,05). Активність СОД зросла відповідно на 10,22% (р>0,05) і 87,50% (р<0,05), активність каталази зменшилася на 10,94% (р<0,05) і 14,81% (р<0,05), ГР - на 38,87% (р<0,05) і 48,49% (р<0,05), ГП - на 16,46% (р>0,05) і 31,82% (р<0,05). Тобто висока активність СОД і зниження активності каталази у хворих на ХГХ, пролікованих урсофальком, засвідчують високий рівень дезактивації супероксиду і пероксиду водню і покращення стану системи глутатіону (Барабой В.А., Сутковой Д.А.,1997). Відбулося вірогідне зростання вмісту Цп і Тр. Збільшення вмісту Цп свідчить за те, що гепатоцити починають синтезувати його у великих кількостях уже в результаті 14-денного лікування урсофальком.

У цитокіновій мережі відбулося зниження рівнів інтерлейкінів у хворих IVа і IVб підгруп: IЛ-1 на 12,21% (р>0,05) і 29,25% (р<0,05), TNF- - на 21,02% (р<0,05) і 26,97% (р<0,05), INF- - на 14,87% (р>0,05) і 28,42), IЛ-6 на 28,15% (р<0,05) і 68,57% (p<0,05). Вміст цитокінів ІЛ-2 та ІЛ-4 підвищувався - на 27,59% (p<0,05) і 46,15% (p<0,05); на 9,09% (р>0,05) і 11,80% (p<0,05). Тобто ми спостерігали ослаблення прозапальної ланки цитокінової мережі і посилення протизапальних цитокінів.

У хворих IVa підгрупи вміст колагену IV зменшився на 3,26%, IVб - на 33,80%. Тобто урсофальк має позитивний вплив і, зменшуючи вміст колагену IV, ймовірно, сприяє ослабленню фіброзувальних процесів у печінці.

Водночас зі змінами в цитокіновій мережі у хворих на ХГХ до і після лікування визначалися зміни в кількості лімфоцитів різних субпопуляцій, які мають певну, чітко окреслену функцію в процесах імунітету - збільшення процентного вмісту Т- і В-лімфоцитів різних кластерів диференціації, з виразним зменшенням кількості натуральних кілерів і апоптичних лімфоцитів.

Як наслідок перерозподілу кількості Т- і В-лімфоцитів, згідно їх участі в імунних реакціях, ми виявили порушення в гуморальній ланці імунітету. Вміст імуноглобулінів зменшився. Зменшення IgM вмісту свідчить за те, що при застосуванні урсофальку, антигенне навантаження на організм зменшилось і активізувались процеси фагоцитозу. Зменшення вміст імуноглобулінів класу А показало, що відбувається ефективний процес детоксикації від речовин, які характеризують перебіг ХГХ. Продукція IgG у хворих IVб підгрупи максимально наблизилася до здорових.

Для хворих на ЦПХ п'ятої групи в усіх підгрупах до лікування скарги були типовими. У результаті проведеного лікування різними засобами вираженість больового синдрому вірогідно зменшилася у Va підгрупі на 78,78%, Vб - на 80,01%, Vв - на 80,43%; астено-вегетативного синдрому - на 62,42%, 73,23% і 77,53%; диспепсичного синдрому - на 70,21%, 72,73% і 80,08% відповідно на 9-10 добу, на кінець 6-7-ї доби і 6-7-ї добу, а їх зникнення - на (13,490,69) добу, (12,480,50) добу і (10,840,55) добу. Прояви холестазу зменшились у хворих Vа підгрупи на 58,86% (р<0,05), Vа - 71,54%, (р<0,05), Vв - 66,00% (р<0,05).

При ультразвуковому дослідженні значних якісних змін у печінці не відбулося. У хворих Vа підгрупи регрес розмірів печінки був незначним. У хворих Vб підгрупи ми виявили вірогідне зменшення розмірів правої частки (на 6,83%, р<0,05) і невірогідне лівої частки - на 8,35%. У хворих Vв підгрупи розміри печінки зменшились - вірогідно права частка і невірогідно - ліва. Ступінь вираженості гепатомегалії зменшилась на 37,70%, 44,40 і 47,98% (р<0,05).

Клінічний аналіз крові показав збільшення вмісту гемоглобіну. Вираженість анемічного синдрому зменшилася на 55,45%, 61,44% і 69,63% (р<0,05). Кількість еритроцитів у найбільшому ступені зросла при застосуванні берлітіону у хворих Vб підгрупи. Кількість лейкоцитів залишалась у всіх групах у межах здорових. ШОЕ зменшилася у хворих Vа підгрупи на 11,18 % (р>0,05); Vб - 20,65% (р<0,05); Vв - 30,17% (р<0,05). Лейкоцитарна формула не виявила значних відхилень від інтервалів у межах здорових.

Морфометричне дослідження еритроцитів показало, що площа профілю еритроцита у хворих Va підгрупи збільшилась на 1,39% (р>0,05), Vб - 6,12% (р<0,05), Vв - 7,11% (р<0,05), але не досягала показника здорових осіб. Величина периметру еритроцитів не зазнала значних змін. У мазках крові хворих зменшилась кількість деформованих еритроцитів, які набували більш округлої форми. Важливо, що під впливом берлітіону і ліпіну за коефіцієнтом форми вони максимально наближалися до процентного складу еритроцитів у здорових і це свідчить за відновлення мембран еритроцитів і нормалізацію їх ліпідного складу.

Біохімічний аналіз крові показав, що вміст загального білірубіну у хворих Va підгрупи зменшився на 19,03% (р<0,05), а прямого - на 14,63% (p>0,05), Vб - на 32,42% (р<0,05) і на 27,06% (р<0,05), Vв - на 36,66 % (р<0,05) і 41,32% (р<0,05). Тобто найвиразніше зменшення рівня як загального, так і прямого білірубіну спостерігається при застосуванні берлітіону і ліпіну в комплексі.

Активність АСТ у хворих Va підгрупи зменшилась на 33,73% (р<0,05), Vб - 41,00% (р<0,05), Vв - 41,67% (р<0,05), а АЛТ - на 26,32% (р>0,05); 36,27% (р<0,05) і 41,86% (р<0,05). Активність ЛФ у хворих Va підгрупи зменшилася на 15,93% (р>0,05), Vб - 18,32% (р<0,05), Vв - 20,29% (р<0,05), ГГТП - на 45,82% (р<0,05), 55,61% (р<0,05) і 71,28% (р<0,05). Прояви цитолітичного синдрому, зменшились у хворих Va підгрупи на 62,02% (р<0,05), Vб - 73,68% (р<0,05), Vв - 72,83 (р<0,05). Показник тимолової проби відповідно - на 16,09% (р>0,05), 31,29% (р<0,05) і 40,47% (р<0,05). Рівні холестерину, -ліпопротеїдів і глюкози мали невірогідні зміни.

Вміст загального білка збільшився у хворих Va підгрупи на 1,35% (р>0,05), Vб - 1,53% (р>0,05), Vв - 5,91% (р>0,05). Результатом лікування стало збільшення альбумінів у відповідних підгрупах на 2,42% (р>0,05), 3,84% (р>0,05) і 8,45% (р<0,05), при зменшенні вмісту глобулінів. Загалом вираженість порушення синтетичної функції зменшилась на 25,65% (р>0,05), 33,45% (р<0,05) і 80,9% (р<0,05).

Щодо показників коагуляційного гемостазу, ми в усіх підгрупах хворих спостерігали підвищення активності протромбіну, а саме: у хворих Vа підгрупи - на 4,01% (р>0,05), Vб - 8,53% (р<0,05), Vв - 8,96% (р<0,05).

Дослідження крові на вміст продуктів ПОЛ та АОС в обстежених нами хворих на ЦПХ, виявили глибокі зміни цих показників. Так, вміст МА у хворих Vа підгрупи зменшився на 6,97% (р>0,05), Vб - 18,59 % (р<0,05), Vв - 25,28% (р<0,05). Активність СОД у хворих на ЦПХ Vа підгрупи збільшилася на 40,26% (р<0,05), Vб - 131,88% (р<0,05); Vв - 162,86% (р<0,05. Активність каталази зменшилась у відповідних групах на 14,03% (р<0,05), 14,36% (р<0,05) і 19,63% (р<0,05); ГР - на 5,63% (р>0,05), 15,63% (р<0,05) і 23,75% (р<0,05); ГР - на 2,06% (р>0,05), 6,92% (р>0,05) і 16,04% (р<0,05). Концентрація Цп зросла на 18,05% (р<0,05), 25,28% (р<0,05) і 50,19%, а ступінь насиченості Тр залізом - на 5,88% (р>0,05), 12,30% (р<0,05) і 32,11% (р<0,05). Тобто найкращі результати спостерігалися при лікуванні комплексом берлітіону і ліпіну і можна стверджувати, що відбувалась стабілізація стану мембраних структур гепатоцитів і поліпшились їх функції.

Ми приділили увагу у хворих на ЦПХ цитокіновому статусу крові до і після проведеного лікування запропонованими засобами. Встановлено, що рівень ІЛ-1 зменшився в Va, Vб і Vв підгрупах відповідно на 33,60% (р>0,05), 41,26% (р<0,05) і 47,32% (р<0,05); TNF- - на 57,81% (р<0,05), 66,60% (р<0,05) і 66,98% (р<0,05). Підтверджується думка дослідників про тісний зв'язок між продукцією TNF- та ІЛ-1. Оскільки до впливу надлишкової кількості TNF- належать: набряк гепатоцитів, індукція апоптозу клітин і участь у виникненні синдрому холестазу (Ивашкин В.Т.,1998), то при зниженні його рівня, вочевидь, саме ці ознаки призводять до протилежного ефекту і поліпшення стану хворих на ЦПХ. Вміст INF-, який підтримує неспецифічне запалення і регулює імунну відповідь у хворих Vа, Vб і Vв підгруп зменшився на 45,56% (р<0,05), 53,62% (р<0,05) і 54,60% (р<0,05). Хоча його рівень залишився високим, порівняно зі здоровими особами. Рівень ІЛ-6 у відповідних групах хворих зменшився на 37,91% (р<0,05), 42,40% (р<0,05) і 52,31% (р<0,05.

Вміст інтерлейкіну-2 збільшився у хворих Va підгрупи на 17,39% (р>0,05), Vб - 23,50% (р<0,05) і Vв - 31,69% (р<0,05). Наслідком збільшення вмісту ІЛ-2, який продукується активованими Т-лімфоцитами-хелперами, стала проліферація Т-клітин і диференціювання В-лімфоцитів, стимуляція функцій натуральних кілерів, що має велике значення для подальшого перебігу ЦПХ. Рівень ІЛ-4 збільшився на 34,72% (р<0,05, Vа), 38,96% (р<0,05, Vб) і 55,41% (р<0,05, Vв). Підвищення рівня ІЛ-4 мало позитивний вплив на проліферацію В-клітин і водночас ІЛ-4 пригнічував продукцію ІЛ-1, ІЛ-6 і TNF-, що мало значення для активізації протизапальних процесів у печінці.

При імуноферментному аналізі крові на колаген IV ми встановили, що у хворих Va підгрупи він зменшився на 5,52% (р>0,05), Vб - 10,14% (р>0,05), Vв - 12,88% (р>0,05).

Результати дослідження фенотипу основних субпопуляцій лімфоцитів периферійної крові у хворих на ЦПХ показали, що кількість Т-лімфоцитів CD3+ у хворих Va підгрупи зросла на 3,08% (р>0,05), Vб - 5,39% (р<0,05), Vв - 7,57% (р<0,05), Т-лімфоцитів/хелперів (CD4+) відповідно - на 19,78% (р<0,05), 29,23% (р<0,05) і 31,57% (р<0,05), Т-лімфоцитів кілерів/супресорів (CD8+) - на 3,32% (р>0,05), 7,44% (р<0,05) і 13,35% (р<0,05); імунорегуляторний індекс - на 13,89% (р>0,05), 20,37% (р<0,05) і 18,19% (р<0,05). Число активованих Т-лімфоцитів (ІПО 47) стало більшим у всіх трьох підгрупах хворих.

Кількість В-лімфоцитів CD24+ збільшилась у хворих Va підгрупи на 10,00% (р>0,05), Vб - 11,28% (р<0,05), Vв - 13,18% (р<0,05). Водночас, у цих же хворих зменшилось число активованих В-лімфоцитів.

У хворих Va підгрупи після лікування кількість CD95+/АРО-1 апоптичних клітин зменшилась на 23,08% (р<0,05), Vб - 29,02% (р<0,05), Vв - 37,79% (р<0,05), тобто, застосування берлітіону і ліпіну сприяє поліпшенню цієї ланки імунної відповіді. Паралельно зі змінами в розподілі лімфоцитів ми спостерігали збільшення вмісту імуноглобулінів IgM, IgА та IgG у сироватці крові. Таким чином, застосування берлітіону у комплексі з ліпіном при лікуванні ЦПХ є патогенетично обгрунтованим і високоефективним.

Включення в схему базової терапії урсофальку мало вплив на ефективність лікування ЦПХ, що проявлялося в більш вираженій позитивній динаміці клінічних, біохімічних та цитокінових показників, порівняно з застосуванням засобів базової терапії. Ослаблення проявів астено-вегетативного, диспепсичного та больового синдромів в основній групі (при корекції урсофальком) спостерігалось на кінець 5-6-ї доби, а їх зникнення на кінець 2-го тижня лікування. Водночас при включенні в схему лікування урсофальку ми відмітили, що зміни кожного синдрому проявляються по-різному. Так, ступінь вираженості холестатичних проявів зменшувалась у хворих VIa підгрупи на 56,86% (р<0,05), VІб - 75,88% (р<0,05); прояви астено-вегетативного, диспепcичного та больового синдромів відповідно - на 61,14% (р<0,05) і 75,89% (р<0,05); 70,43% (р<0,05) і 97,04% (р<0,05); 81,16% (р<0,05) і 87,76% (р<0,05). Подібні співвідношення спостерігались щодо інших синдромів - набряково-асцитичного, гепатомегалічного, геморагічного, анемічного і цитолітичного.

Наші спостереження показали, що зменшення правої частки печінки відбувалося майже в однаковій мірі як у VIа, так і у VIб підгрупах хворих, хоча в останніх ліва частка зменшувалася в більшому ступені.

Клінічний аналіз крові показав,що вміст гемоглобіну зріс у хворих VIа підгрупи - на 7,07% (р>0,05), VIб - 17,97% (р>0,05), кількість еритроцитів відповідно - на 0,3% (р>0,05) і 25,00% (р<0,05); кількість лейкоцитів зменшилась на 8,54% (р>0,05) і 1,98% (р>0,05); ШОЕ - на 29,39% (р<0,05) і 1,18% (р>0,05). У лейкоцитарній формулі вірогідно зменшилась кількість сегментоядерних і паличкоядерних нейтрофілів та еозинофілів (VIб підгрупа).

Спеціальне дослідження еритроцитів у мазках крові хворих на ЦПХ виявило збільшення їх площі у пацієнтів VIа підгрупи - на 1,68% (р>0,05), VІб - 7,68% (р<0,05); периметру - на 2,05% (р>0,05) і 2,19% (р>0,05); зменшення коефіцієнта форми на 22,77% (р>0,05) і 36,46% (р<0,05), що наближає ці показники до таких у здорових.

Водночас визначались позитивні зміни в біохімічному аналізі крові. Вміст у крові загального білірубіну в VIa підгрупі зменшився на 19,03 % (р>0,05), VIб - 46,04% (р<0,05). Водночас, у 5 хворих VIa підгрупи лікування виявилось неефективним і цей показник перевершував такий до лікування. У половини хворих VIб підгрупи зменшення загального білірубіну було понад 50,00% і в жодному випадку не перебільшувало вміст до лікування. Прямий білірубін зменшився відповідно на 17,29% (р>0,05) і 67,60% (р<0,05).

У хворих VIa підгрупи прояви жовтяниці зменшилися на 52,45% (р<0,05), VIб - 74,01% (р<0,05). Функціональний стан гепатоцитів, за оцінкою порушення пігментного обміну більш ефективно і позитивно змінився у хворих VIб підгрупи. У хворих на ЦПХ VIa підгрупи активність АСТ зменшилась на 31,33% (р<0,05), VІб - 42,11% (р<0,05), АЛТ - на 35,35% (р<0,05) і 43,22% (р<0,05), тимолова проба - на 33,03% (р<0,05) і 47,01% (р<0,05); активність ЛФ - на 35,22% (р>0,05) і 56,72% (р<0,05), a ГГТП - на 20,60% (p>0,05) i 49,16% (р<0,05).

Корекція урсофальком помірно впливала на стан білкового обміну: вміст загального білка піднявся на 1,50% (VІa, р>0,05) і досяг верхньої межі здорових i 9,69% (VІб). Позитивним було збільшення вмісту альбумінів - на 10,55% (р>0,05) і 21,42% (р<0,05), відповідно змінилося співвідношення альбуміни/глобуліни на користь альбумінів. Рівень активності протромбіну збільшився на 4,17% (р>0,05) і 23,45% (р<0,05).

Позитивний вплив урсофальку проявився у пригніченні процесів ПОЛ та підвищення АОС. Вміст МА у хворих VIa підгрупи зменшився на 6,97% (р>0,05), VІб - 18,58% (р<0,05). Про поліпшення антирадикального захисту свідчило зростання активності СОД на 67,39% (р<0,05) і 92,50% (р<0,05), зменшення каталази - на 11,94% (р>0,05) і 14,52% (р<0,05). Помірне зниження активності каталази, яка використовується на інактивацію Н₂0₂, що утворюється при дисмутації супероксидного аніон-радикала, сигналізує про зменшення її потреби в діяльності клітин і тим самим підтверджує ефективність лікування хворих на ЦПХ урсофальком.

У системі глутатіону вміст ГР зменшився на 1,38% (р>0,05) і 6,47% (р>0,05), ГП - на 5,63%, р>0,05) і 8,23%, р>0,05). Тобто, відбувалась достатня детоксикація пероксидних сполук і поліпшувався стан АОС глутатіону.

Вміст Цп у хворих VIа підгрупи збільшився на 1,69% (р>0,05), VIб - 19,27% (р<0,05), що дає підставу стверджувати поліпшення морфофункціонального стану гепатоцитів. Рівень Тр збільшився у відповідних підгрупах на 19,52% (р<0,05) і 30,69% (р<0,05). У сукупності отримані результати свідчать за покращання стану АОС при застосуванні у лікувальній схемі урсофальку.

Пошкодження продуктами ПОЛ клітинних мембран індукують синтез прозапальних цитокінів, активують клітини Купфера і експресію Fas-зв'язків, наслідком яких є апоптоз чи некроз гепатоцитів при ЦПХ. При лікуванні урсофальком вміст IL-1 у хворих на ЦПХ VIа підгрупи зменшився на 15,84% (р>0,05) і VIб - 16,79% (р<0,05), TNF - на 21,50% (р>0,05) і 30,72% (р<0,05), INF - на 18,70% (р>0,05) і 32,63% (р<0,05). Найбільше зменшився вміст IL-6 - на 26,94% (р>0,05) і 63,60% (р<0,05), який бере участь у фіброзувальних процесах. Зменшення вмісту TNF, INF і IL-1 свідчить за те, що негативний вплив прозапальних цитокінів послаблюється і можна очікувати пригнічення активності клітин, які експресують ці інтерлейкіни.

Вміст протизапальних цитокінів збільшився: IЛ-2 відповідно на 21,06% (р>0,05) і 50,53% (р<0,05); IЛ-4 - на 9,38% (р>0,05) і 33,58% (р<0,05). ІЛ-2 та IЛ-4 сприяють проліферації клону активованих В-клітин і зростання їх вмісту свідчить за покращення імунного статусу організму у хворих на ЦП з синдромом холестазу.

Використовуючи діагностичне значення колагену ІV, як індикатора фіброзу печінки, ми встановили що на момент ослаблення клінічних ознак, при включенні в схему лікування урсофальку вміст колагену ІV зменшився на 14,77%, а у хворих VIа підгрупи - на 5,55%, тобто урсофальк бере участь в ослабленні процесів фіброзу в печінці.

При оцінці функціонального стану імунної системи хворих на ЦПХ до і після лікування, встановлено, що порушені при ЦПХ координаційні процеси між субпопуляціями лімфоцитів у периферійній крові хворих поліпшились у більшому ступені при застосуванні урсофальку, порівняно з пацієнтами, в яких урсофальк не було залучено до лікування. Особливо виразним між результатами проведеної терапії базовими засобами і урсофальком було зростання вмісту CD4+ -лімфоцитів, ІПО47+ - Т-лімфоцитів, CD24+ В-лімфоцитів, CD150+ активованих В-лімфоцитів. Враховуючи той факт, що CD56+ клітини на своїй поверхні мають рецептори для цитокінів ІЛ-2 та ІЛ-15, ці результати узгоджуються зі встановленими нами і описаними вище змінами в рівні ІЛ-2 - його відповідним зростанням у хворих обох підгруп. Водночас при включенні в схему лікування урсофальку в крові майже вдвічі зменшилася кількість апоптичних клітин.

Ми спостерігали значні зміни у вмісті імуноглобулінів у сироватці крові. Нами встановлено, що у хворих VІa підгрупи до лікування вміст IgM збільшувався до (2,25 0,11) г/л, у VІa підгрупі - до (2,26 0,06) г/л, після лікування становив у відповідних групах (2,04 0,08) г/л (р>0,05) і (1,84 0,12) г/л (р<0,05). Вміст IgА - відповідно зменшувався до (2,79 0,09) г/л (р>0,05) і (2,77 0,14) г/л (р<0,05), після лікування зменшувався до (2,66 0,21) г/л і (2,72 0,19) г/л (р<0,05). Рівень IgG мав позитивну динаміку збільшення і змінився від - (12,08 0,65) г/л (VІa підгрупа) і (11,94 1,06) г/л (VІб підгрупа) відповідно до (13,67 0,27) г/л (p>0,05) і до (14,07 0,12) г/л (р<0,05).

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі подане теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми щодо встановлення патогенетичних особливостей, клінічного перебігу, лабораторної діагностики, цитокінового та імунного статусу, морфологічних та морфометричних змін печінки у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу з розробкою сучасної концепції та алгоритму діагностики і лікування виявлених порушень.

1.Перебіг хронічного гепатиту з синдромом холестазу характеризується активною клінічною картиною, порівняно з хворими без синдрому холестазу: вираженість астено-вегетативного синдрому вірогідно різнилась між групами хворих на 26,36%, больового - на 14,60%, жовтяниці - на 80,77%. У біохімічній картині крові вірогідно підвищувався рівень загального і прямого білірубіну, тимолової проби, активність лужної фосфатази, -глутамілтранспептидази, колагену IV.

2. У клінічному перебігу цирозу печінки з синдромом холестазу і без нього вираженість астено-вегетативного синдрому була вірогідно зменшена між групами хворих на 19,46%, диспепсичного синдрому - на 19,15%, абдомінально-больового - на 17,39%, жовтяниці - на 67,83%, гепатомегалії - на 25,00%. Ультрасонографічно: збільшення просвіту ворітної вени виявлено в 92,00% і 72,00%, потовщення стінки жовчного міхура - 46,00% і 36,00% і осад в просвіті -36,00% і 22,00%, спленомегалія - 74,00% і 68,00%. У клінічному аналізі крові - зменшення вмісту гемоглобіну, кількості еритроцитів, значне підвищення ШОЕ. Вірогідно різними були вміст загального і прямого білірубіну, активність АСТ і АЛТ, лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептидази, збільшення вмісту глобулінів і колагену IV.

3. Важливим патогенетичним фактором посилення важкості перебігу хронічного гепатиту і цирозу печінки на тлі холестазу є підсилення процесів ПОЛ, збільшення вмісту його вторинних продуктів. Розбалансованість антиоксидантної системи проявляється пригніченням протирадикальних систем (зменшення активності супероксиддисмутази у хворих на ХГХ і ХГ, ЦПХ і ЦП - на 21,40% і 41,52%, церулоплазміну - на 34,43% і 27,84%, насиченості трансферину залізом - на 5,52% і 3,24%, зростання активності каталази - на 3,73% і 7,53%, глутатіонпероксидази - на 25,32% і 46,30%, глутатіонредуктази - на 49,50% і 7,53%). Порушення оксидантно-прооксидантного гомеостазу відбивається на морфо-функціональних властивостях еритроцитів - морфометрично зменшується площа профілю і периметр еритроцитів. Прояви патологічного пойкілоцитозу і анізоцитозу значні зсуви в гістограмі розподілу еритроцитів за площею профілю у бік дрібних еритроцитів і в гістограмі розподілу за коефіцієнтом форми - у бік деформованих еритроцитів визначаються в більшому ступені при хронічному гепатиті і цирозі печінки з синдромом холестазу, ніж без нього.

4.Перебіг хронічного гепатиту і цирозу печінки з холестазом, порівняно з звичайним, маніфестується дисфункцією імунної відповіді і проявляється депресією рівнів загальних лімфоцитів (різниця між ХГХ і ХГ, ЦПХ і ЦП становить 6,34% і 9,02% (р<0,05), Т-лімфоцитів хелперів (11,69% і 23,76%, р<0,05), Т лімфоцитів активованих (27,16% і 31,91%, р<0,05), В-лімфоцитів загальних (6,25% і 9,12%, р<0,05), В-лімфоцитів активованих (36,84% і 44,00%, р<0,05) і збільшенням вмісту натуральних кілерів (37,29% і 6,82%, р<0,05) і лімфоцитів апоптичних (61,67% і 73,33%, р<0,05). Водночас відбувається збільшення в крові вмісту прозапальних цитокінів - ІЛ-1 (48,71% і 28,25%, р<0,05), TNF- (25,78% і 157,45%, р<0,05), INF- (14,28% і 94,27%, р<0,05), ІЛ-6 (175,16% і 133,86%, р<0,05) та зменшення рівня протизапальних інтерлейкінів - ІЛ-2 (15,87% і 13,03%, р<0,05), ІЛ-4 (2,67% і 18,47%) на тлі зростання титрів IgM, IgA i IgG.

5. У печінці хворих на хронічний гепатит із синдромом холестазу гістологічна картина поліморфна, виявляються запальні і некротичні зміни гепатоцитів, ознаки холестазу: гепатоцити центролобулярної зони заповнені жовчними пігментами, проміжної і перипортальної - в стані гідропічної дистрофії, між гепатоцитами окремі колагенові волокна, жовчні капіляри розширені зі згортками жовчі в просвіті, у портальних трактах лімфо-плазмоцитарна інфільтрація та вогнищева проліферація жовчних проток, помірні прояви фіброзу з рідкими септами. При цирозі печінки у хворих із синдромом холестазу спостерігали патогістологічні картини, характерні для дрібновузлового цирозу, цитоплазма гепатоцитів ІІ і ІІІ зони насичена жовчними пігментами, у портальних трактах проліферація жовчних проток на тлі перидуктального і периваскулярного фіброзу. Морфометричний аналіз підтверджує зменшення площі і ядер гепатоцитів, їх деформацію. Відбувається перерозподіл гепатоцитів за цими показниками у бік збільшення дрібних і деформованих клітин. Тобто робоча паренхіма печінки зменшується.

6. Комплексна терапія хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу зі включенням у лікувальну схему берлітіону і в більшій мірі берлітіону і ліпіну покращує клінічний перебіг захворювання, супроводжується зменшенням показників холестазу, покращанням функціонування захисних протирадикальних систем, зменшенням порушень морфо-функціональних властивостей еритроцитів, пригніченням активності прозапальних, особливо ІЛ-6, і зростання рівня протизапальних цитокінів (ІЛ-4), вираженого імуномодулюючого ефекту зі зменшенням кількості натуральних кілерів і апоптичних лімфоцитів.

7.Включення в комплексну схему лікування урсофальку призводить до істотного регресу клініко-лабораторної симптоматики у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу, збільшує антиоксидантні властивості крові, стабілізує інтерлейкіновий статус, відновлює субпопуляційний вміст лімфоцитів периферійної крові. Найбільш вагомо вплив урсофальку проявляється в регресії астено-вегетативного, больового та диспепсичного, жовтяничного та гепатомегалічного синдромів, зменшенні вмісту малонового альдегіду, зростанні активності супероксиддисмутази при хронічному гепатиті, підвищенні рівня ІЛ-2, зменшенні вмісту колагену ІV в крові.

8.При визначенні засобів патогенетичної терапії при хронічному гепатиті та цирозі печінки з синдромом холестазу слід враховувати участь тих чи інших ланок у розгортанні і хронізації запальних і фіброзувальних процесів, опираючись на особливості клініко-лабораторного перебігу, стану ПОЛ та АОС, цитокінового та імунного статусу кожного хворого. Берлітіон і ліпін у хворих на хронічний гепатит з синдромом холестазу мають більшу ефективність при явищах окисного стресу, порушенні системи антирадикального захисту, для відновлення запасів глутатіону, зменшення гіпоксії. Урсофальк у цього контингенту хворих, порівняно з берлітіоном і ліпіном, патогенетично має більший вплив щодо зменшення клінічних і лабораторних проявів холестазу, відновлення мембранного потенціалу, зменшення прозапальних і зростання рівня протизапальних цитокінів, дезактивації фіброзувальних процесів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.Хворі на хронічні дифузні захворювання печінки, які мають синдромологічні ознаки холестазу, потребують допоміжних діагностичних обстежень із визначенням вмісту лужної фосфатази і гамма-глутамілтранспептидази.

2.Для уточнення патогенетичної ланки пошкодження гепатоцитів і еритроцитів вільними радикалами рекомендується визначення стану окисно-відновних систем хворих на хронічний гепатит і цироз печінки - вмісту малонового альдегіду, активності супероксиддисмутази, складових захисної системи глутатіону (каталази, глутатіонпероксидази і глутатіонредуктази) та антиокислювальних ферментів крові (церулоплазміну і насиченості трансферину залізом).

3.Прогностично важливим в оцінці активності перебігу хронічного гепатиту з холестазом є морфометрично доведені такі показники еритроцитів (препарати мазків крові) і гепатоцитів (дослідження біоптатів печінки), як площа профілю клітин, їх периметр, коефіцієнт форми клітини і ядра для гепатоцита).

4.Для діагностики і оцінки активності фіброзувальних процесів рекомендується визначати в плазмі крові рівень колагену IV, який є відбитком перебігу гепатоцелюлярного пошкодження і дисфункції гепатоцитів, макрофагів, зірчастих клітин (клітин Іто).

5.Оскільки прозапальні цитокіни обумовлюють високий рівень підтримання запальних реакцій, ініціюють пролонгацію перебігу хронічних дифузних захворювань печінки, слід визначати рівень ІЛ-1, TNF-, INF-, ІЛ-6, надлишок яких викликає найбільш виражені пошкодження гепатоцитів - некроз, посилений апоптоз.

5.Прогностично несприятливим критерієм у перебігу і прогресуванні хронічного гепатиту і цирозу печінки з синдромом холестазу слід вважати вміст у крові лімфоцитів iз клаcтером диференціації CD 95+ (апоптичних), вміст яких рекомендується визначати для оцінки не тільки стану цього різновиду лімфоцитів, але й гепатоцитів.

5.Для корекції змін в антиоксидантній системі, цитокіновій мережі, імунологічному статусі при лікуванні хронічного гепатиту з синдромом холестазу рекомендується на тлі базової терапії призначати берлітіон 300 протягом першого тижня хворим двічі на день: один раз 300 мг у вигляді внутрішньовенного введення ранком і 300 мг ввечері в таблетованому вигляді, з другого тижня - двічі на день 300 мг (таблетка). У разі необхідності лікування продовжувати до 2 міс під контролем основних показників крові.

Задля посилення антигіпоксичної дії, інгібування процесів ПОЛ, мембранопротекторного ефекту, в якості неспецифічного детоксиканта і підвищення неспецифічного імунітету рекомендується застосування ліпіну (внутрішньовенне введення приготованої безпосередньо перед застосуванням емульсії з 0,5 г лецитину-стандарту на 50 мл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду один раз на день, курс застосування - 5 днів).

Через те, що внутрішньопечінковий холестаз в обстежених нами хворих, обтяжує стан гепатоцитів, прискорює їх апоптоз і некроз; активує імунопатологічні реакції, рекомендується включати в схеми лікування ХГХ і ЦПХ урсофальк у дозі по 15 мг/кг маси тіла протягом 1 міс і продовжувати курс лікування під контролем вищевказаних біохімічних, імуноферментних, морфометричних методів дослідження.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1 Дєльцова О.І., Геращенко С.Б., Захараш А.Д., Цеглинська В.М. Застосування комп'ютерної морфометрії в діагностиці захворювань печінки // Вісник проблем біології і медицини. - 2003. - Вип.1. - С.72-73. Здобувач провів забір матеріалу, вивчення біоптатів печінки. Співавтори проф.Дєльцова О.І. і Геращенко С.Б. надавали консультативну допомогу. Доц.Цеглинська В.М. оформляла статтю до друку.

2. Захараш А.Д. Морфометричне дослідження гепатоцитів при хронічному гепатиті // Вісник морфології. - 2005. - 11(1).- С.91-94.

3. Захараш А.Д. Вплив порушення антиоксидантної системи на стан гепатоцитів при хронічних егаптитах з холестатичним компонентом // Науковий вісник Ужгородського університету. - 2005. - вип.25. - С.73-76.

4. Захараш А.Д. Стан еритроцитів крові на фоні порушення системи антиоксидантного захисту у хворих на хронічні гепатити з ознаками холестазу // Буковинський мед. вісник.- 2005. - Т.9, №2. - С.103-104.

5. Захараш А.Д. Особливості клінічного перебігу хронічних гепатитів з холестатичним компонентом // Галицький лікарський вісник. - 2005. - Т.12, число 2. - С.17-19.

6. Захараш А.Д. Цитокіновий профіль крові у хворих на хронічний гепатит із холестатичним компонентом // Світ медицини та біології. - 2005. - №2. -С.33-37.

7. Захараш А.Д. Імунний статус хворих на хронічний гепатит із холестатичним компонентом // Український медичний альманах. - 2005. - №4. - С.66-68.

8. Захараш А.Д. Морфометричне дослідження гепатоцитів при цирозі печінки // Медицина сьогодні і завтра. - 2005. - №4. - С.12-14.

9. Захараш А.Д. Клінічний перебіг холестатичної форми цирозу печінки // Галицький лікарський вісник. - 2005. - Т.12, число 4. - С.105-107.

10. Захараш А.Д. Морфо-функціональний стан гепатоцитів на тлі порушення антиоксидантної системи при холестатичній формі цирозу печінки // Вісник морфології. - 2005. - №11(2). - С.278-280.

11. Захараш А.Д. Імунно-патогістологічні паралелі хронічного гепатиту з ознаками холестазу // Вісник наукових досліджень. - 2006. - №1. - С.27-29.

12. Нейко Є.М., Захараш А.Д., Дєльцова О.І. Патогенетичні особливості перебігу хронічного холестатичного гепатиту // Гастроентерологія. Міжвід. збірник. - Дніпропетровськ:Журфонд, 2006. - Вип.37. - С.115-124. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтори академік АМН України Нейко Є.М. і проф. Дєльцова О.І. надавали консультативну допомогу.

13. Захараш А.Д. Стан мембран гепатоцитів і еритроцитів у хворих на хронічний гепатит із холестатичним компонентом // Морфология. - 2007. - Т.1, №1. - С.70-75.

14. Захараш А.Д. Іунологічні показники хворих на холестатичну форму цирозу печінки // Одеський медичний журнал. - 2006. - №1(93). - С.49-52.

15. Захараш А.Д. Продукція основних імунорегуляторних цитокінів при холестатичній формі цирозу печінки //Таврический медико-биологический вестник. - 2006. - Т.9,№1. - С.52-55.

16. Захараш А.Д. Роль цитокінів в апоптозі гепатоцитів при цирозі печінки // Вісник Сумського державного університету. Серія “Медицина”. - 2006. - №2(86). - С.147-152.

17. Нейко Є.М.Захараш А.Д. Результати лікування хронічного холестатичного гепатиту берлітіоном // Архів клін. медицини. - 2006. - №1. - С.51-53. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. надавав консультативну допомогу.

18. Нейко Є.М., Захараш А.Д. Ефективність лікування хронічного холестатичного гепатиту берлітіоном // Запорожский медицинский журнал. - 2006. - №3(36). - С.14-17. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. надавав консультативну допомогу.

19 Нейко Є.М., Захараш А.Д. Вплив берлітіону на перебіг холестатичної форми цирозу печінки та антиоксидантного стану хворих // Міжвідом. зб. “Гастроентерологія”, 2006, Дніпропетровськ, вип.38. - С.401-412. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. надавав консультативну допомогу.

20. Захараш А.Д. Вплив комплексного лікування берлітіоном і ліпіном у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки // Вісник морфології. - 2007. - №13(2). - С.449-452.

21. Нейко Є.М., Захараш А.Д. Ефективність лікування хворих на хронічний холестатичний гепатит урсофальком // Український медичний альманах. - 2007. - Т.10,№3 (додаток). - С.22-24. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. надавав консультативну допомогу.

22. Захараш А.Д. Урсофальк у лікуванні цирозів печінки з синдромом холестазу // Світ медицини та біології. - 2007. - №3. - С.58-61.

23. Нейко Є.М., Дєльцова О.І., Захараш А.Д., Геращенко С.Б. Гістофізіологія печінки (навчальний посібник). - Івано-Франківськ,2004. - 160 с. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз джерел літератури. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. подав ідею написання посібника. Проф.Дєльцова О.І. і проф.Геращенко С.Б. консультували морфологічну частину роботи.

24. Захараш А.Д. Компьютерная морфометрия в диагностике хронического гепатита // РЖГГК. - 2005. - Т.ІV, №1. - С.65.

25. Захараш А.Д. Віковий склад хворих на холестатичну форму хронічного гепатиту // Мат-ли конференції молодих вчених з міжнародною участю “Актуальні проблеми геронтології та геріатрії”, присв'яченої памяті акад. В.В.Фролькіса. - 2006.- С.59.

26. Захараш А.Д. Клініко-морфологічна характеристика еритроцитів при лікуванні берлітіоном // Мат-ли Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю “Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики”, присв'ячена пам'яті академіка Л.Т.Малої. -2006, Харків. - С.40.

27. Захараш А.Д. Цитокиновый профиль крови больных холестатическим циррозом печени /РЖГГК. - 2006. -Т.ХVІ, №1. - С.54.

28. Захараш А.Д. Особливості цитокінового статусу хворих на хронічний холестатичний гепатит при лікуванні берлітіоном // Мaт-ли ХІ Конгресу СФУЛТ. - Полтава-Київ-Чікаго, 2006. - С.344-345.

29. Захараш А.Д. Стан еритроцитів хворих на холестатичний цироз печінки під впливом лікування берлітіоном // ІХ зїзд ВУЛТ. - Вінниця, 2007. - С.99-100.

АНОТАЦІЯ

Захараш А.Д. Клініко-морфологічна та функціональна характеристика стану гепатобіліарної системи у хворих з синдромом холестазу та його етіопатогенетична корекція. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.36 - гастроентерологія. Івано-Франківський державний медичний університет, Івано-Франківськ, 2008.

У дисертаційній роботі подане нове вирішення наукової проблеми: встановлення особливостей патогенезу, клінічного перебігу, лабораторної діагностики, морфологічних та морфометричних змін печінки у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу (ХГХ і ЦПХ) із розробкою сучасної концепції та алгоритму діагностики і лікування виявлених порушень. У перебігу ХГХ і ЦПХ виявили більш виражені клінічні синдроми, порушення системи ПОЛ і ослаблення АОС. Встановлено зміни метричних показників еритроцитів (деформація, зменшенням площі, периметру). У хворих на ХГХ і ЦПХ порушений імунний статус із підвищенням рівня цитокінів ІЛ-1, TNF-, INF-, ІЛ-6, і зменшенням ІЛ-2, ІЛ-4 на тлі значних порушень в Т- і В-ланці імунітету зі збільшенням рівня IgM, IgА, IgG.

Морфологічні і морфометричні порушення гепатоцитів є маркерами зменшення паренхіми печінки. Збільшення вмісту в крові колагену ІV свідчить за “капіляризацію” гемокапілярів печінки та ступінь фіброзу.

Корекція стану печінки у хворих на ХГХ і ЦПХ берлітіоном, ліпіном та урсофальком довела високу ефективність цих лікарських засобів в усуненні проявів холестазу і ослабленні процесів фібротизації в печінці.

Ключові слова: хронічний гепатит, цироз печінки, холестаз, клініка, антиоксидантна cистема, імунні процеси, колаген IV.

АННОТАЦИЯ

Захараш А.Д. Клинико-морфологическая и функциональная характеристика состояния гепатобилиарной системы у больных с синдромом холестаза и его этиопатогенетическая коррекция. - Рукопись.

Дисертація на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.36 - гастроэнтерология. Ивано-Франковский государственный медицинский университет, Ивано-Франковск, 2008.

Диссертация посвящена решению проблемы патогенеза, особенностей клинического течения и этиопатогенетического леячения хронического гепатита и цирроза печени с синдромом холестаза.

В диссертационной работе представлено теоретическое обобщение и новое решение научной проблемы, касающейся установления патогенетических особенностей, клинического течения, лабораторной диагностики, цитокинового и иммунного статуса, морфологических и морфометрических изменений печени у больных хроническим гепатитом с синдромом холестаза (ХГХ) и циррозом печени с синдромом холестаза (ЦПХ) с разработкой современной концепции и алгоритма диагностики и лечения выявленных нарушений.

Установлено, что у больных ХГХ и ЦПХ более выражены астено-вегетативный синдром, желтуха, болевой синдром, в сравнении с больными хроническим гепатитом и циррозом печени без холестаза. Диспептичесие проявления были выражены почти в одинаковой степени. Впервые выявлено, что при ХГХ и ЦПХ содержание малонового альдегида, активность каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы достоверно повышается, содержание супероксиддисмутазы, церулоплазмина и трансферина уменьшается, в сравнении с больными хроническим гепатитом и циррозом печени без синдрома холестаза.

Приоритетными являются результаты определения изменений морфометрических показателей эритроцитов и гепатоцитов при ХГХ і ЦПХ с деформацией и уменьшением их площади и периметра. В совокупности эти морфометрические отклонения в гепатоцитах являются признаками уменьшения паренхимы печени и маркерами повреждения гепатоцитов. Увеличение содержания в крови коллагена ІV сопровождают гистологические проявления “капилляризации” синусоидных гемокапилляров печени при ХГХ і ЦПХ, более віраженніе чем при хроническом гепатите и циррозе печени без синдрома холестаза.

Установлено, что у больных ХГХ и ЦПХ большую роль играют нарушения иммунного статуса с повышением уровня цитокинов ІЛ-1, TNF-, INF-, ІЛ-6, и уменьшением показателей ІЛ-2, ІЛ-4 на фоне значительных нарушений в Т- и В-звеньях иммунитета.

Протекание ХГХ и ЦПХ манифестируется дисфункцией иммунного ответа и проявляется депрессией содержания общих лимфоцитов (разница между ХГХ и ХГ, ЦПХ и ЦП составляет 6,34% и 9,02% (р<0,05), Т-лимфоцитов-хелперов (11,69% и 23,76%, р<0,05), Т лимфоцитов активированных (27,16% и 31,91%, р<0,05), В-лимфоцитов общих (6,25% и 9,12%, р<0,05), В-лимфоцитов активированных (36,84% и 44,00%, р<0,05); увеличение содержания натуральных киллеров (на 37,29% и 6,82%, р<0,05) и лимфоцитов апоптических (на 61,67% и 73,33%, р<0,05). В тоже время происходит увеличение в крови уровня провоспалительных цитокинов - ІЛ-1 (на 48,71% и 28,25%, р<0,05), TNF- (на 25,78% и 157,45%, р<0,05), INF- (на 14,28% и 94,27%, р<0,05), ІЛ-6 (на 175,16% и 133,86%, р<0,05) с одновременным уменьшением уровня противовоспалительных интерлейкинов - ІЛ-2 (на 15,87% и 13,03%, р<0,05), ІЛ-4 (на 2,67% и 18,47%) на фоне возрастания титров IgM, IgA и IgG.

Определено направление патогенетической коррекции состояния печени у больных ХГХ и ЦПХ и проведено комплексное патогенетически обоснованное лечение больных ХГХ і ЦПХ берлитионом, липином и урсофальком, доказана высокая эффективность этих препаратов для устранения проявлений холестаза, стабилизации состояния ПОЛ и АОС, нормализации иммунного статуса крови и ослабления процессов фибротизации в печени.

Комплексная терапия больных ХГХ и ЦПХ с включением в лечебную схему берлитиона и, в большей мере берлитиона и липина, улучшает клиническое протекание заболевания, сопровождается уменьшением показателей холестаза, улучшением функционирования защитных противорадикальных систем, уменьшением нарушений морфо-функциональных характеристик эритроцитов, угнетением активности провоспалительных, особенно ІЛ-6, и подъемом уровня противовоспалительных цитокинов (ІЛ-4), выраженного иммунномодулирующего эфекта с уменьшением количества натуральных киллеров и апоптических лимфоцитов.

Включение в комплексную схему лечения урсофалька приводит к существенному регрессу клинико-лабораторной симптоматики у больных хроническим гепатитом и циррозом печени с синдромом холестаза, увеличивает антиоксидантные свойства крови, стабилизирует интерлейкиновый статус, восстанавливает субпопуляционное содержание лимфоцитов периферической крови. В найбольшей степени влияние урсофалька проявляется в регрессии астено-вегетативного, болевого и диспептического, желтушного и гепатомегалического синдромов, уменьшении содержания малонового альдегида, возрастании активности супероксиддисмутазы при хроническом гепатите, повышении уровня ІЛ-2, снижении содержания коллагена ІV в крови.

Ключевые слова: хронический гепатит, цирроз печени, холестаз, клиника, антиоксидантная система, иммунные процессы, коллаген IV.

ANNOTATION

Zakharash A.D. Clinical, morphologic and functional characteristic of the hepatobiliary system, state in patients with the syndrome of cholestasia and its etiopathogenetic correction. - Manuscript.

Thesis for the scientific degree of a Doctor of Medical Science in spesiality 14.01.36 - Gastroenterology. Ivano-Frankivsk State Medical University, Ivano-Frankivsk, 2008.

The dissertation has presented of the pathogenesis peculiarities, clinical course, laboratory diagnostics, morphologic and morphometric changes in the liver of patients with chronic hepatitis (CHC) and hepatocirrhosis (HCC) with the syndrome of cholestasia and the algorithm of diagnosis and treatment of its. More expressed clinical syndromes, lipid peroxidation system disturbances, weakening of the antioxidant system, the changes of the erythrocyte and hepatocyte metric indice (deformation, decrease of the area and the perimeter) were found in the course of CHC and HCC. Patients with CHC and HCC had disturbed immune status (high level of IL-1, TNF-, INF-, Il-6 and low level of IL-2, IL-4 cytokines), T- and B-link of the immunity with the increase of IgM, IgA, IgG. Higher content of collagen IV in blood testified of the fibrosis degree.