7.2. Метопролол СR/ZОК

Большая часть побочных эффектов, вызываемых метопрололом, кратковременна, протекают в легкой форме и наблюдаются на ранних стадиях лечения. Наиболее часто отмечаются такие побочные эффекты, вызываемые в-блокаторами, как утомляемость, головная боль, головокружение, нарушение сна, тошнота и похолодание конечностей. Встречаются также и другие побочные эффекты, такие как диарея, депрессия, зуд, высыпания на коже, бронхоспазм, брадикардия. Хотя лекарственные формы метопролола с контролируемым высвобождением препарата обладают минимальным бронхосуживающим воздействием (опосредованным в2-блокадой), его не рекомендуют страдающим астмой или обструкцией дыхательных путей. Изменение лекарственной формы (т. е. наполнитель или соль метопролола) может привести к изменению картины побочных эффектов; например, побочные кожные реакции наблюдались у пациентов, принимавших метопролол СR/ZОК, вместо традиционного метопролола или метопролола с пролонгированным высвобождением активного вещества на матричной основе [6]. 7.3. ЛОГИМАКС (ФЕЛОДИПИН/МЕТОПРОЛОЛ)

Комбинированная терапия фелодипином ЕR и метопрололом СR/ZОК может оказаться несколько более успешной, поскольку каждый из агентов препятствует проявлению побочных эффектов, вызываемых другим. Например, фелодипин может свести на нет тенденцию метопролола вызывать похолодание рук и ног [36].

Результаты сравнительных исследований показывают, что общая картина побочных эффектов у пациентов, принимавших фелодипин/метопролол, аналогична картине побочных эффектов, наблюдаемой при монотерапии фелодипином и метопрололом (рис. 4) [35]. Более того, не было отмечено различий в скорости выведения препарата между 3 группами испытуемых; примерно 10% пациентов прекратили курс лечения из-за развития побочных эффектов [35]. Картины переносимости, однако, слегка отличаются друг от друга в трех испытуемых группах; большая часть побочных эффектов описываются как легкие [31, 35]. В целом, наиболее часто встречающимися побочными эффектами при приеме фелодипина и фелодипин/метопролола были периферический отек и приливы, в то время как у больных, принимавших метопролол, наиболее часто наблюдались такие побочные эффекты, как головокружение, утомляемость и респираторные инфекции. Клинически значимые изменения лабораторных параметров [36, 41] или веса тела [35, 36] пациентов не были отмечены ни в одной из трех групп испытуемых.

Отказ от приема препаратов в большинстве исследований был связан с вазодилаторными эффектами (отек, головная боль, приливы и головокружение) [38]. Встречаются также и другие побочные эффекты, такие как утомляемость [38], тошнота и рвота [35].

В долгосрочных наблюдениях (1-2 года) отмечается, что побочные эффекты проявляются большей частью на первых 3 - 6 месяцах терапии с последующим спадом их проявления [31, 41]. Чаще всего наблюдается периферический отек; реже - головная боль и головокружение [31].

7.4. ВЗАИМНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ

Фелодипин и метопролол вступают в обмен веществ под действием микросомальных цитохромных ферментов печени Р-450 (СYР) [46]. В случае метопролола - преимущественно СYР2D6 [46], а в случае фелодипина - СYРЗА4. [47]. Любой препарат, индуцирующий или ингибирующий эти изоферменты, может повлиять на концентрации фелодипина и/или метопролола в плазме. Последние данные о клинически значимых взаимодействиях СYР приведены в работе Michalets [48].

Рис. 4. Картина переносимости фелодипин/метопролола и отдельных компонентов препарата [35], CR/ZOK - контролируемое высвобождение/кинетика нулевого порядка, ЕR - пролонгированное высвобождение.

8. Опыт клинического применения логимакса

Целью исследования была оценка эффективности и безопасности логимакса у больных мягкой и умеренной АГ с наличием метаболических нарушений.

Материал и методы

Логимакс был применен у 15 больных АГ (давность 10,8 ± 2,2 года), в том числе 10 женщин и 5 мужчин, в возрасте в среднем 56,7 ± 2,7 лет. Мягкая АГ (ДАД 90 - 104 мм рт. ст.) имелась у 3 больных, умеренная (ДАД 105 - 114 мм рт. ст.) - у 12 больных. Пациенты имели различные метаболические нарушения, сопутствующие АГ (табл.8).

Таблица № 8. Факторы риска, сопутствующие АГ.

Факторы риска	Количество человек	%
Дислипидемия	13	87
Ожирение	10	66
Курение	6	40
Отягощенная наследственность	14	93
Менопауза	6	40
Повышенный уровень фибриногена	9	60
Повышенный уровень мочевой кислоты	2	13
Гипертрофия ЛЖ (n=11)	6	55

Все больные получали логимакс один раз в сутки в течение 10-ти недель. Дозу подбирали индивидуально в зависимости от эффекта (снижение ДАД до 90 мм рт. ст. или на 10% от исходного уровня). Препарат назначали после 2-х недельного «отмывочного периода».

Критериями эффективности служили:

1. Динамика ДАД:

Полный эффект - в покое уровень ДАД 90 мм рт. ст.;

Частичный эффект - снижение ДАД не менее, чем на 10% от исходного;

Недостаточный - ДАД не достигло уровня 90 мм рт. ст. и снизилось менее 10% от исходного.

2. Наличие и степень выраженности побочных эффектов.

3. Субъективная оценка больным переносимости лечения.

Изучалась центральная гемодинамика (по показателям Эхо-КГ), суточный профиль АД, лабораторные показатели, психологический статус и качество жизни пациентов.

Результаты

Гипотензивный эффект при монотерапии логимаксом был достигнут у большинства больных. При этом полный эффект отмечен у 12 больных (73,2%), частичный - у 3 (20,1%) и недостаточный - у 1 пациента (6,7%) (рис. ).

Рис. . Гипотензивный эффект на фоне терапии Логимаксом

Нами оценена динамика типов суточных кривых АД по данным 24-часового мониторирования (отдельно для систолического и диастолического АД) до и через 2 месяца лечения. В целом, лечение логимаксом, оказывает благоприятное влияние на типы суточных кривых при их определении по степени ночного снижения диастолического и систолического АД. Через 10 недель лечения процент dippers увеличивался, а процент over-dippers, non-dippers и night-peakers уменьшался (табл.9).

Таблица № 9. Типы суточных профилей АД (в %) при лечении.

Типы СПАД	САД	ДАД
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Dippers	40	47	33	73
over-dippers	0	0	27	0
non-dippers	40	53	33	27
night-peakers	20	0	7	0

Отмечено достоверное снижение САД и ДАД как в ночное время (на 13% (p < 0,001) и 12 % (p < 0,01) соответственно), так и в период бодрствования (на 19 % (p < 0,01) и на 12 % (p < 0,01) соответственно).

Рис. . Динамика АД и ЧСС на фоне терапии Логимаксом

ДАД *р 0,05, ***р 0,001

САД

ЧСС

Обращает на себя внимание неодинаковая динамика показателей вариабельности АД. Так у больных с нормальной исходной ВАД она не изменялась, а у больных с высокой ВАД происходило достоверное снижение вариабельности как систолического, так и диастолического АД. Стандартное отклонение САД и ДАД под влиянием лечения снизилось, дневное - на 19% (p < 0,05) и 18% (н.д.) соответственно, ночное - на 34% (p < 0,05) и 36% (p < 0,001) соответственно. Что можно расценивать как снижение степени риска поражения органов-мишеней и кардиоваскулярных осложнений.

Анализ суточных кривых АД свидетельствует о резком росте АД в ранние утренние часы. В период с 4 до 10 часов происходит подъем АД от минимальных ночных значений до дневного уровня, и именно в это время регистрируется наибольшее количество инфарктов миокарда и инсультов. Таким образом, снижение величины и скорости утреннего подъема АД сопровождается уменьшением риска поражения органов - мишеней. В нашем исследовании отмечено снижение величины утреннего подъема САД на 78% ( р 0,001), ДАД на 70% ( р 0,001). Также выявлено снижение скорости утреннего подъема САД на 79% (р 0,01), ДАД на 71% (р 0,01). Достоверно уменьшилась перегрузка давлением (индекс времени и индекс площади) как в дневное, так и в ночное время.

Существенных изменений показателей углеводного, липидного, пуринового обмена, коагулологических показателей (АЧТВ, уровня протромбина, фибриногена, вязкости крови) под влиянием терапии не наблюдалось.

Таким образом, терапия логимаксом не усугубляет имеющиеся метаболические нарушения.

Отрицательной динамики ЭКГ не зарегистрировано. Отмечено снижение ЧСС в дневное время на 11% (p < 0,05), среднесуточной на 10% (p < 0,05).

Все пациенты имели эу- и гипокинетический тип кровообращения. Отмечено достоверное увеличение фракции выброса на фоне снижения ОПСС, что свидетельствует об улучшении систолической функции сердца (табл.10).

Таблица № 10. Изменение показателей внутрисердечной гемодинамики в процессе лечения.

Показатель	До лечения	После лечения
СИ, л/мин/м»	2,8 ± 0,4	2,9 ± 0,3
УО, мл	80,2 ± 5,9	76,1 ± 4,6
МО, л/мин	5,2 ± 0,3	5,2 ± 0,4
ОПСС, дин х с/см -5	2016,6 ± 151,0	1516,6 ± 115,6*
ФВ, %	62,9 ± 2,2	69,5 ± 1,8*

Примечание: р - достоверность различий показателей по сравнению с исходным уровнем: * - р 0,05.

Исходное нарушение диастолической функции ЛЖ зарегистрировано у 36 % пациентов. Изменения трансмитрального кровотока касались как активного, так и пассивного кровотока. После завершения курса терапии логимаксом у них наблюдалась нормализация показателей диастолического расслабления и наполнения ЛЖ в 50 % случаев. Достоверных изменений индекса массы миокарда после завершения курса терапии не обнаружено.

Нами оценивался психологический статус и качество жизни пациентов в процессе лечения по тестам:

Качество жизни. Наиболее значимо улучшение общего благополучия, физического состояния: уменьшились головные боли (р 0,001), головокружения (р 0,01), утомляемость, улучшилась работоспособность (р 0,05). Реже стало возникать чувство тревоги, депрессии. Однако не произошло достоверных изменений качества памяти, проблем в сексуальной сфере.

Таким образом, при 10-недельной терапии логимаксом достоверно улучшился суммарный показатель качества жизни с 39 до 31 баллов.

При анализе теста Люшера у больных гипертонической болезнью все варианты цветовых выборок были условно разделены на типичные и нетипичные профили реагирования. Типичные профили реагирования встречались у 43% больных. Нетипичные - у 57% больных. Это свидетельствует о высокой степени дезадаптации, депрессии и неучастия, негативизма, наличии пассивного протеста. Больные этой группы склонны к уменьшению своей вины, к конфликтам, уходе от решения проблем. Таким образом, наблюдается патологический тип реагирования на препятствие. В процессе лечения существенных изменений не отмечено.

Личностная шкала тревоги. В целом, у пациентов наблюдалась тенденция к высокому и среднему уровню личностной тревоги: 26,6 ± 2,7 баллов до лечения и 20,7 ± 1,7 после.

MMPI. Достоверных изменений в процессе лечения не замечено.

Шкала депрессии. Отмечается тенденция к снижению уровня депрессии.

САН. В целом по группе наблюдаются низкие показатели самочувствия, активности и настроения. В процессе лечения отмечено достоверное улучшение самочувствия пациентов, улучшение их активности и настроения.

Уровень субъективного контроля. Имеет место увеличению индекса здоровья (р<0,05), что говорит о повышении ответственности больного за свое здоровье и понимании, что улучшение самочувствия во многом зависит от его действий (дисциплинированности, правильности выполнения предписаний врача).

Нежелательные явления зарегистрированы у двух больных - небольшая пастозность голеностопных суставов и гиперемия лица после приема препарата - не требующие медикаментозного лечения или отмены препарата (рис. ).

Рисунок . Нежелательные явления на фоне терапии Логимаксом

По субъективной оценке больных, переносимость лечения у 13 человек была «отличная», у 2 - «хорошая».

На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы:

Логимакс дает стабильный гипотензивный эффект у больных с мягкой и умеренной АГ, снижает подъем АД в утренние часы. У пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД препарат благоприятно влияет на стандартное отклонение, уменьшая его. Логимакс способствует нормализации суточного профиля АД, уменьшает ЧСС.

Логимакс достоверно улучшает систолическую и диастолическую функцию левого желудочка.

Логимакс не оказывает отрицательного влияния на липидный, углеводный обмены, коагулологические свойства крови и другие биохимические показатели.

Препарат вызывает достоверное повышение качества жизни, улучшение самочувствия, активности, настроения больных, снижение уровня личностной тревоги, депрессии, повышение ответственности за свое здоровье.

Логимакс хорошо переносится больными, редко вызывает нежелательные реакции и может быть использован для монотерапии у больных с мягкой и умеренной гипертензией с метаболическими нарушениями.

9. Заключение

Таким образом, в основе эффективности логимакса лежит:

Большая эффективность вследствие сочетания низких доз компонентов и дополнительных антигипертензивных механизмов

Контролируемое высвобождение фелодипина и метопролола в течение 24 часов и более, гарантирующее сохранение эффективности между приемами препарата

Непрерывный терапевтический эффект при приеме один раз в день

Хорошая переносимость, обусловленная

- низкими дозами

дополнительными функциями

отсутствием пиковых концентраций в плазме

Показатель эффективности Логимакса в достижении диастолического артериального давления 90мм рт. ст. или в снижении диастолического артериального давления 10 мм рт. ст. составляет 90% и более. Столь высокая эффективность может быть обусловлена:

дополнительным воздействием его компонентов: фелодипина, высоко селективного к сосудам дигидропиридинового ингибитора кальция, который снижает артериальное давления путем уменьшения общего периферического сопротивления, практически, не оказывая вредного воздействия на функции сердца и метопролола, бета1-селективного адреноблокатора, уменьшающего сердечный выброс. Осуществление двух главных функций ограничивает развитие противодействующих регуляции механизмов, которые в противном случае препятствовали бы антигипертензивному эффекту.

Уникальная запатентованная конструкция таблетки, позволяющая действующим веществам высвобождаться с контролируемой скоростью, поддерживая тем самым равномерные концентрации препарата в плазме между приемами препарата. Это обеспечивает надежный 24-часовой контроль артериального давления и снижает вероятность развития нежелательных явлений, обусловленных максимальными значениями концентрации препарата в плазме.

Применение Логимакса - подходящий вариант в том случае, когда не удается добиться регуляции давления при помощи монотерапии. Логимакс также продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость при начальной терапии на первой стадии артериальной гипертонии в рекомендуемых начальных дозах по одной таблетке (5/50 мг) в день. При необходимости дозу можно удвоить.

Следует отметить, что Логимакс - хорошо переносимый и эффективный антигипертензивный препарат, позволяющий преодолеть множество проблем, связанных с монотерапией. уникальная конструкция лекарственной формы гарантирует высокую эффективность препарата в сочетании с удобным для пациента приемом один раз в сутки. Логимакс - важный шаг в направлении достижения целевого уровня артериального давления у больных артериальной гипертонией.

10. Список литературы

1. Menard J. Critical assessment of combination therapy development. Blood Press 1993; 2 Suppl. 1:5-9.

2. Sica DA. Fixed-dose combination antihypertensive drugs. Do they have a role in rational therapy? Drugs 1994; 48: 16-24

3. Guidelines Subcommittee of the WHO-ISH. 1999 World Health Organization - International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. JHypertens 1999 Feb; 17: 151-83.

4. Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997 Nov 24; 157 (21): 2413-46.

5. Todd PA, Faulds D. Felodipine. A review of the pharmacology and therapeutic use of the extended release formulation in cardiovascular disorders. Drugs 1992Aug;44:251-77.

6. Plosker GL, Clissold SP. Controlled release metoprolol formulations. A review of their pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension and ischaemic heart disease. Drugs 1992; 43: 382-414

7. Clement DL, De BM, Duprez D. Antihypertensive effects of calcium antagonists: clinical facts and modulating factors. Am J Hypertens 1994 Jul; 7 (Part 2):16S-22S.

8. Fagard R, Lijnen P, Moerman E, et al. Acute haemodynamic and humoral responses to felodipine and metoprolol in mild hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1987;32: 71-5.

9. Trenkwalder P, Elmfeldt D. Improving the therapeutic balance between efficacy and tolerability in antihypertensive drugs - the rationale and benefits of combining felodipine and metoprolol. J Hum Hypertens 1995 Jul; 9 Suppl. 2: 37-42.

10. Wing LM, Russell AE, Tonkin AL, et al. Felodipine, metoprolol and their combination compared with placebo in isolated systolic hypertension in the elderly. Blood Press 1994 Mar; 3: 82-9

11. Dahlof В, Hosie J. Antihypertensive efficacy and tolerability of a new once-daily felodipine-metoprolol combination compared with each component alone. Blood Press 1993; 2 Suppl. 1: 22-9

12. Gordon RD, Klemm SA, Tunny TJ. Effects of felodipine, metoprolol and their combination on blood pressure at rest and during exercise and on volume regulatory hormones in hypertensive patients. Blood Press 1995 Sep; 4: 300-6

13. Dahlof В, Pennert К, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992 Feb; 5: 95-110

14. Wetzchewald D, Klaus D, Garanin G, et al. Regression of left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive treatment - a comparison between felodipine and the combination of felodipine and metoprolol J Intern Med 1992 Mar;

231:303-8

15. Siewert-Delle A, Ljungman S, Hartford M. Effects of intensified blood-pressure reduction on renal function and albumin excretion in primary hypertension:

addition of felodipine or ramipril to long-term treatment with beta-blockade. Am J Hypertens 1995 Feb; 8: 113-23

16. Eriey CM, Haefele U, Heyne N. Microalbuminuria in essentia hypertension. Reduction by different antihypertensive drugs Hypertension 1993 Jun;

21:810-5

17. Lundgren H, Bengtsson C, Lapidus L. Antihypertensive drugs and glucose metabolism: comparison between a diuretic, a beta-blocker and felodipine, a new calcium antagonist in subjects with arterial hypertension and diabetes. J Intern Med 1990 Dec; 228: 597-602

18. Smith SR, Wilkins MR, Jack DB, et al. Pharmacokinetic inter actions between of felodipine and metoprolol. Eur J Clin Pharmacol 1987; 31: 575-8

19. Abrahamsson В, Edgar В, Lidman К, et al. Design and pharmacokinetics ofLogimax, a new extended-release combination tablet of felodipine and metoprolol. Blood Press 1993; 2 Suppl 1: 10-5

20. Edgar B, Lundborg P, Regardh CG. Clinical pharmacokinetics of felodipine. A summary. Drugs 1987; 34 Suppl 3: 16-27

21. Cardiovascular drugs. In: McEvoy GK, editor. AHFS Drug In- formation. Bethesda (MD): American Society of Hospital Pharmacists, Inc, 1995: 1017-270

22. Venables TL, Akhtar W, Campbell LM, et al. Antihypertensive efficacy of a combination of felodipine and metoprolol [abstract]. J Hum Hypertens 1995 Jul; 9 SuppL 2: S53

23. Meredith PA. Trough/peak ratios for antihypertensive agents. The issues in perspective. Drugs 1994; 48: 661-6.

24. Groom P, Simpson RJ, Singh B, et al. A double-blind comparison of felodipine and hydrochlorothiazide added to metoprolol to control hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1988; 34: 21-4

25. Fogari R, Corradi L, Ferri F, et al. Comparison of the antihypertensive efficacy of felodipine and hydrochlorothiazide in essential hypertension with patients insufficiently controlled by betablocker treatment alone. Curr Ther Res 1990 Sep; 48:

409-16

26. Davis RH, Burton RH, Freeling P, et al. Hypertension in the elderly. Its diagnosis in general practice and treatment with felodipine and metoprolol. Drugs 1987; 34 Suppl 3: 149-50

27. Jennings GL, Sudhir K, Laufer E. Assessment of effects of two anti-hypertensive regimens on overall cardiovascular risk. J Hum Hypertens 1995 Mar; 9:

181-6

28. Freeling P, Davis RH, Goves JR, et al. Control of hypertension in elderly patients with felodipine and metoprolol: a double blind, placebo-controlled clinical trial. Br J Clin Pharmacol 1987 Oct; 24: 459-64

29. Lohmann FW, Simon A, The French-German Multicentre Study Group. More effective blood pressure reduction with a felodipine-metoprolol combination tablet than with a capsule containing nifedipine and atenolol Eur J Clin Res 1997; 9, 199-208

30. Venables T, Akhtar W, Campbell LM, et aL Low dose felodipine with low dose metoprolol as once daily antihypertensiv therapy [abstract]. Br J Clin Pharmacol 1990May;29:628-9P

31. Berger A, Chima P, Dawes M, et aL A fixed combination of felodipine 5mg and metoprolol 50mg compared with double doses of the individual components as antihypertensive therapy. J Drug Dev 1992 Apr; 4: 199-206

32. Brun 1, Froberg L, Kronmann P, et al. Optimal felodipine dose when combined with metoprolol in arterial hypertension: a Swedish multicenter study within primary health care. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15 Suppl. 4: 60-4

33. Missault LH, Friart A, Van BP. Efficacy, tolerability and quality of life in the Hypertension Optimal Reduction by Treatment Adjustments - trial [absh'act]. Cardiovasc Drugs Ther 1999 Mar; 13: 68

34. DahlofB, Jonsson L, Borgholst 0, et al. Improved antihypertensive efficacy of the felodipine-metoprolol extended-release tablet compared with each drug alone Blood Press 1993; 2 Suppl. 1: 37-45

35. Dahlof В, Hosie J. Antihypertensive efficacy and tolerability of a fixed combination of metoprolol and felodipine in comparison with the individual substances in monotherapy. J Car diovasc Pharmacol 1990 Dec; 16: 910-6

36. Hoffmann J. Comparison of a felodipine-metoprolol combination tablet vs each component alone as antihypertensive therapy. Blood Press 1993; 2 Suppl. 1: 30-6

37. Andersson OK, Swedish Multicentre Group. Improved efficacy with maintained tolerability in the treatment of primary hyertension. Comparison between the felodipine-metoprolol combination tablet and monotherapy with enalapril. J Hum Hypertens 1999 Jan; 13: 55-60

38. Klein G, German MC Study Group. Combination therapy with felodipine and metoprolol compared with captopril and hydrochlorothiazide. Blood Press 1998 Nov; 7: 308-12

39. Waeber В, Detry J-M, DahlofB, et al. Felodipine-metoprolol combination tablet: a valuable option to initiate antihypertensive therapy? Am J Hypertens 1999 Sep; 12(Ptl):915-20

40. Zannad F, Boivin J-M, Lorraine General Physician Investigators Group. Ambulatory 24-h blood pressure assessment of

the felodipine-metoprolol combination versus amiodipine in mild to moderate hypertension. J Hypertens 1999 Jul; 17: 1023-32

41. Hosie J, DahlofB, Klein G. The long-term antihypertensive efficacy and safety of a new felodipine-metoprolol combination tablet. Blood Press 1993; 2 SuppL 1:46-50

42. Klein G, German Felodipine Study Group. Long-term evaluation of the fixed combination of felodipine and metoprolol in the treatment of hypertension. Curr Ther Res 1992 Aug; 52: 238-42

43. Detry JM, International L-SG. A felodipine-metoprolol combination maintains quality of life and provides better blood pressure control than enalapril;

results from a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial [abslractJ. Am J Hypertens 1997 Apr; 10: 85(Pt 2)

44. Andersson F, Kartman B, Andersson OK. Cost-effectiveness of felodipine-metoprolol (LogimaxR) and enalapril in the treatment of hypertension. Clin Exp Hypertens 1998Nov; 20: 833-46

45. Metoprolol Surveillance Study Group. A long-term surveillance study of metoprolol in hypertensive patients. Curr Ther Res 1984; 35: 491-500

46. Johnson JA, Burlew BS. Metoprolol metabolism via cytochrome P4502D6 inethnic populations. Drug Metab Dispos 1996; 24 (З): 350-5

47. Guengerich FP, Brian WR, Iwaski M, et al. Oxidation of dihydropyridine calcium channel blockers and analogs by human liver cytochrome therapy P-450 ША4. J Med Chem 1991; 34:1838-44

48. Michalets EL. Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 1998; 18 (I): 84-112

49. Astra Hassle AB. Felodpine + metoprolol. Felodipine + metoprolol prescribing information. Sweden, 1995

50. Zanchetti A, Chalmers J, Arakawa K, et al. 1993 Guidelines for the management of mild hypertension: memorandum from World Health Organisation/International Society of Hypertension meeting. J Hypertens 1993; 11:

905-18

51. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2, short term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38

52. Collins R, Peto R, Godwin J, et al. Blood pressure and coronary heart disease [letter]. Lancet 1990; 336: 370-1

53. Jackson R. What are the implications for the community of the discrepancy between the theory and practice ofBP control? J Hum Hypertens 1995; 9 Suppl. 2:

S25-8

54. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial Lancet 1998 Jun 13;

351:1755-62

55. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: car- Correspondence: Anthony Markham, Adis International diovascular mortality and morbidity in the Swedish Trial in Limited, 41 Centorian Drive, Private Bag 65901, Mairangi Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354 (9192): 1751-6

56. Sever P. The heterogeneity of hypertension: why dosen't every patient respond to every antihypertensive drug? J Hum Hypertens 1995; 9 Suppl 2: S33-6

57. Epstein M, Bakris G. Newer appoaches to antihypertensive therapy: use of fixed-dose combination therapy. Arch Intern Med 1996 Sep 23; 156: 1969-78

58. Hosie J, Wiklund I. Managing hypertension in general practice: can we do better? J Hum Hypertens 1995; 9 Suppl. 2: SI 5-8

59. Eisen SA, Miller DK, Woodward RS, et al. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance. Arch Intern Med 1990; 150: 1881-4

60. Kruse W, Rampmaier J, Ullrich G, et al. Patterns of drug compliance with medications to be taken once and twice daily assessed by continuous electronic monitoring in primary care. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 452-7

61. Dimenas E, Wallander M-A, Svardsudd К. Aspects of quality of life on treatment with felodipine. Eur J Clin Pharmacol 1991 Feb; 40: 141-7

62. Oparil S. Antihypertensive therapy - efficacy and quality of life. N Engi J Med 1993; 328:959

63. .Campbell L. M. Felodipine-ER once daily as monotherapy in hypertension. // Cardiovasc Pharmacol. - 1990. - Vol.15. - P.569 - 573.

64. Campbell L. M., Ross J., Goves J. A dose-finding, placebo-controlled study of extended-release felodipine once daily in Treatment of hypertension. // Cardiovasc Pharmacol. - 1989. - Vol.14. - P.869 - 873.

65. Capewell S. A Trial of the Calcium Antagonist Felodipine in Hypertensive Type II Diabetic Patients. // Diabetic Medicine. - 1989. - Vol. 6. - P.809 - 812.

66. Cohn J.N., Ziesch S.M., Loss L.E. et al. Effect of felodipine on short-term exercise and neurohormone and long-term mortality in heat failure: results of V-HeFT III [Abstact]. // Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.1 - 143.

Corradi L, Colombo G, Ravera E, Lotto A. Clinical Interest of Once-Daily Felodipine Extended-Release in Patients with Mixed and Exertional Angina. // Clin Drag Invest. - 1995. - Vol. 9 (6). - P.324 - 333.

Ljung B. Vascular selectivity of felodipine. // Drags. - 1985. - Vol. 29 (Suppl.2). - P. 46 - 58.

69. Барт Б.Я. Особенности применения плендила (фелодипина) для лечения больных артериальной гипертонией. // Больница. - 1998. - №8. - С. 13.

70. В.С.Задионченко, С.Б. Хруленко, Т.В. Адашева, И.В. Погонченкова. Эффективность Логимакса у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями. // Клиническая фармакология и терапия. 2000. № 4. С. 26 - 29.

71. В.С.Задионченко, С.Б. Хруленко. Эффективность Плендида у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями. // Клиническая фармакология и терапия. 1999. № 6. с.28 - 30.

72. Кобалава Ж.Д. Лечение мягкой и умеренной гипертонии фелодипином: многоцентровое исследование фелодипина ER в России. // Клиническая фармакология и терапия. - 1998. - №7(3) - С.43 - 44.

73. Сидоренко Б.А., Ершова Е.А. Фелодипин при артериальной гипертензии. // Клиническая фармакология и терапия. - 1996. - №3. - С. 39 - 42.

74. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Оганов Р.Г. Эпидемиология систолической и диастолической артериальной гипертонии в связи с факторами риска и образованием среди мужского населения в некоторых городах России, стран СНГ, Прибалтийских государств. Тер. архив, 1994, 66 (1), 54 - 57.

75. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Пересыпко М.К. Новые подходы к классификации и лечению артериальной гипертензии. Рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по гипертензии 1999 г. Consilium medicum, 2000, том 2, №3. Стр. 95 - 99.

76. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Росссийской Федерации. Первый Доклад экспертов научного общества по изучению Артериальной Гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ 1). Клиническая фармакология и терапия. 2000, том 9, №3. Стр. 5 - 31.