Особенности технологии лекарственных средств на основе биологически-активных веществ эфиромасличных растений

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГБОУ ВПО

Астраханская государственная медицинская академия»

Министерства здравоохранения российской федерации

Фармацевтический факультет

Кафедра ботаники, фармакогнозии и фармацевтической технологии

Выпускная квалификационная работа

Особенности технологии лекарственных средств на основе биологически-активных веществ эфиромасличных растений

Астрахань 2014

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на значительные достижения в области создания синтетических лекарственных препаратов нового поколения в последнее десятилетие отмечается все более возрастающий интерес к средствам растительного происхождения. Актуальность создания лекарственных средств на основе лекарственного растительного сырья объясняется наличием широкого спектра фармакологического действия, мягко и гармонично воздействующего на все системы организма при минимальном количестве побочных эффектов в условиях длительного применения. При этом представляется важным изучение возможных путей создания современных фитопрепаратов с использованием методологических подходов, базирующихся на изучении технологии их разработки и обеспечении качества лекарственных средств по комплексу характеристик.

В качестве сырья для производства лекарственных средств широко применяются эфиромасличные растения. В мире насчитывается 2500 видов таких растений. Эфирные масла растений - источник биологически активных веществ, на основе которых возможно создание новых лекарственных средств.

Эфирные масла являются сложными смесями органических соединений. В медицинской практике находят широкое применение лекарственные препараты, содержащие как отдельные фармакологически активные вещества, выделенные из эфирных масел, так и комплекс веществ. Эфирные масла проявляют различные виды биологической активности. Однако при создании лекарственных форм на основе эфирных масел необходимо учитывать их возможную нестабильность, что требует определенного технологического подхода с целью сохранения проявляемых ими различных видов активности.

Целью данной работы явилось научное обоснование технологического подхода при создании препаратов на основе эфиромасличных растений.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

теоретически обосновать актуальность разработки новых фитопрепаратов на основе эфиромасличных растений;

на основании литературных данных обосновать выбор лекарственного растительного сырья с целью получения эфирных масел, определить критерии его подлинности,

оптимизировать технологические приемы получения эфирных масел из выбранного растительного объекта, провести их стандартизацию.

провести исследования по разработке состава, технологии и стандартизации лекарственных форм на основе выбранного растительного объекта.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Эфиромасличные растения -- растения, содержащие в особых клетках (эфиромасличных ходах) или в железистых волосках пахучие эфирные масла летучие соединения практически не растворимые в воде. Они представляют собой сложные смеси различных органических соединений: терпенов, спиртов, альдегидов, кетонов.

Эфирмасличными эти растения стали называть в XIX веке, когда из них стали получать промышленные количества пахучих веществ -- прежде всего эфирных масел. Используются же они не одно тысячелетие. История использования эфирных масел в лечебных целях уходит в глубокую древность. Археологи обнаружили флаконы с благовониями в древнеегипетских гробницах, а бальзам, мирра и ладан упоминались еще в Ветхом Завете. В древнем Вавилоне эфирные масла применялись для дезинфекции помещений храмов. Клеопатра применяла ароматные притирания из пахучих трав. Авиценна ценил мяту, как средство борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В Египте для врачевания и бальзамирования использовались эфирные масла и другие благовония, «из-за обладания которыми египетским фараоны предпринимали не раз кровавые войны» (А. И. Куприн).

«В древности явление ароматов соединялось с целительным знанием. Жрецы указывали, как пользоваться и в каких случаях применять ароматы. Так можно без всякого колдовства уследить целую лечебную систему, основанную на вдыхании и питании нервной системы через втирание. Неразрывно с ароматом стоит понятие наших эмоций...», -- пишут Н. и Е. Рерих.

Ценные сведения о лечебных свойствах эфирных масел мы получили от знаменитых ученых древности -- Гиппократа, Галена, Плутарха, Анакреона. Много внимания уделял этой проблеме и гениальный Авиценна.

В настоящее время эфиромасличное сырье выращивается в специализированных хозяйствах -- заводах Северного Кавказа (кориандр, лаванда., мята, роза, анис, базилик, шалфей и др.), Украины (кориандр, лаванда, мята, роза, тмин, фенхель, шалфей ц др.), Молдавии (лаванда, мята, роза, шалфей), Грузии (базилик, герань, жасмин крупноцветный, роза, эквалипт), Армении и Таджикистана (герань), Киргизии (мята, шалфей), Белоруссии и Литвы (мята), Азербайджана (роза). С промышленной целью выпускают около 40 наименований эфирных масел, по производству некоторых из них страны СНГ занимают ведущее место: здесь сосредоточено более 90% мировой выработки кориандрового масла, 75 -- 80% масла шалфея мускатного, а также 60% розового масла.

Растения, содержащие эфирные масла, распространены во всех климатических зонах земного шара. Наибольшее количество этих видов растений относится к трем семействам: губоцветных, зонтичных и сложноцветных.

В отличие от очищенных и синтетических препаратов, эфирные масла содержат большое количество органических и неорганических веществ с широким спектром действия. Развитие живых организмов в естественной атмосфере привело к определенной зависимости от их летучих биологически активных веществ растительного происхождения. Растительные ароматические вещества содержатся в воздухе в небольших количествах, однако являются обязательной составляющей оптимальной воздушной среды и необходимы для нормального функционирования живых организмов. В нормальных условиях за сутки в организм человека вместе с воздухом поступает 3 -- 4 мг ароматических веществ. Их химический состав сложен и представляет собой смесь органических соединений -- углеводородов, в особенности ряда терпенов и их кислородных производных, спиртов, фенолов, альдегидов и кислот, сложных эфиров, лактонов, а также некоторых гетероциклических соединений. Эфирные масла -- это не просто приятно пахнущие вещества, а биологически активные соединения с широким спектром действия в отношении организма человека. Участвуя в биохимических процессах, происходящих в организме, почти все применяемые в качестве лекарственных высшие растения содержат витамины, причем не исключено, что в них имеются еще неизвестные вещества, так как химический состав многих лекарственных растений расшифрован еще далеко не полностью.

Способность вырабатывать пахучие масла отмечены более чем у 3000 видов растений, относящихся в семействам Зонтичные, Яснотковые, Рутовые, но промышленное значение имеют во всём мире около 200 видов.

Наибольшее количество эфирных масел содержится в цветках и плодах, меньше -- в листьях, стеблях и подземных органах. Количество масел колеблется от едва заметных следов до 20--25 % на сухое вещество. Большинство эфиромасличных растений -- до 44 % всех видов -- произрастает в тропиках и субтропиках (цитрусовые, гвоздичное дерево, лавровое дерево, коричное дерево, имбирь). Имеются промышленные плантации этих культур. В средней полосе культивируют и собирают в дикорастущем виде в основном травянистые эфиромасличные -- кориандр, шалфей, базилик, тмин, анис, пачули, укроп, аир. Самые ценные масла содержатся в эфиромасличных растениях семейств Имбирные, Санталовые, Лавровые, Розовые, Гераниевые, Рутовые.

1.1 Эфирные масла, группы, биосинтез, химическая структура, технология выделения

Эфирные масла -- прозрачные, бесцветные или слегка окрашенные жидкости, имеющие характерный запах и жгучий вкус. Они легче воды и при попытке растворения образуют тонкую жирную пленку. Хорошо растворимы в органических средах (эфир, спирт, смолы) и натуральных продуктах (мед, молоко, сливки). Способны ароматизировать воду, окисляются и осмоляются под воздействием света и кислорода. Их плотность меньше единицы, температура кипения -- 160 -- 240°С. При охлаждении масел часть их застывает в кристаллическую массу -- стеароптен, а оставшуюся жидкую часть называют элеоптен.

Эфирные масла могут накапливаться в специальных структурах либо на поверхности органов (железистые волоски различных типов, эфиромасличные железки, железистые пятна), либо внутри растений (секреторные клетки, вместилища, секреторные ходы и канальцы). У мяты и эвкалипта они преимущественно локализованы в листьях, у тмина, кориандра, фенхеля -- в семенах, у цитрусовых -- в кожуре плодов, у корицы -- в коре, у камфорного дерева, кедра -- в древесине, а также в некоторых растительных смолах, бальзамах, выделяемых при ранении растительной ткани (терпентин сосны).

В зависимости от содержания в различных частях растений эфирных масел последние могут быть отнесены к четырем основным группам:

эфироносы, накапливающие эфирные масла в плодах, -- зерновое эфиромасличное сырье -- кориандр, анис, ажгон, тмин, фенхель, укроп;

эфироносы, накапливающие эфирные масла в цветах, -- цветочное сырье -- роза эфиромасличная, азалия, жасмин крупноцветный, тубероза, лилия, нарцисс, гиацинт, сирень, белая акация, фиалка душистая и др.;

эфироносы, содержащие эфирные масла в основном в соцветии и вегетативной массе растений, -- цветочно-травянистое эфиромасличное сырье -- герань розовая, базилик эвгенольный, лаванда настоящая, мята, шалфей мускатный, котовник закавказский, пачули, эвкалипт и др.;

эфироносы, содержащие эфирные масла преимущественно в корневищах и клубнях, -- корневое сырье -- аирный корень, ветиверия, ирис.

У некоторых растений эфирные масла накапливаются в цветочных почках, например, у тополя, березы, гвоздики; в коре -- коричное дерево; в смоле и смолистом соке -- смола хвойных, бензойная смола, перуанский и толуанские бальзамы.

Эфирные масла отличаются от жирных (подсолнечного, оливкового и т. д.) тем, что полностью улетучиваются при нормальной температуре и не оставляют пятен на бумаге.

Эфирные масла относятся к различным классам органических соединений, преимущественно к терпеноидам, реже - к ароматическим и алифатическим соединениям. Свойство вырабатывать эфирные масла не у всех растений выражено одинаково. Например, представители некоторых семейств (яснотковые, астровые, зонтичные, лавровые, миртовые и хвойные) богаты ими. Количество масел в растениях колеблется в широких пределах от тысячных долей до 25% на сухое вещество. Накопление эфирных масел зависит от климата, почвы, освещенности, фазы развития растений, возраста. Например, в южных районах, на открытых местах обитаниях, на рыхлой и удобренной почве содержание масел в растениях повышается. Однако при очень высокой температуре ввиду испарения количество их снижается. В молодых растениях эфирных масел больше, чем в старых. Накопление эфирных масел происходит во внешних и внутренних образованиях (волоски, железки, выделительные клетки, вместилища, канальцы, смоляные ходы). Значение эфирных масел для растений точно не определено, хотя считается, что они принимают участие в обмене веществ. Кроме того, эфирные масла (в подземных органах) защищают растение от насекомых и грызунов, и обладают ранозаживляющими свойствами при повреждениях (в коре и древесине) и в жару предохраняют растения от перегрева.

Биосинтез эфирных масел в растениях. Всего на Земле произрастает более трёх тысяч видов эфиромасличных растений. Содержание масляной фракции в эфироносной части растения - листьях, корнях, коре, древесине, цветах и семенах, колеблется в пределах от 0,01% до 20%. Поскольку самое высокое содержание эфирного масла приходится обычно на периоды цветения растений и созревание семян и плодов, можно с уверенностью считать, что одной из главных ролей генерирования эфирного масла растением служит привлечение животного для размножения растений, как опылением цветов, так и поеданием плодов и семян и переносом непереваренных семян, удобренных экскрементами, в другие ареалы.

Эфирные масла состоят из смеси терпенов, родственных им соединений и производных ароматических углеводородов, которые кипят выше 100оС, но весьма летучи. Углеродный остов монотерпенов включает десять атомов углерода, связанных по типу димера изопрена (2-метилбута-1,3-диена). Сесквитерпены имеют в своём составе три изопреноидных единицы, а дитерпены - четыре. Терпены и терпеноиды образуются в растениях в результате ферментативных реакций из углеводов, которые в свою очередь являются продуктами фотосинтеза - восстановительной конденсации углекислого газа с водой:

Этот сложный химический и физический процесс в зелёных растениях сопровождается поглощением энергии солнечного света, которая преобразуется в энергию химических связей, и выделением свободного кислорода. Синтезированные таким фотохимическим образом сахара превращаются в растениях в целлюлозу, крахмал, лигнин, жирные спирты, кислоты и их эфиры, жиры, аминокислоты, белки, витамины, эфирные масла, алкалоиды:

Технология выделения эфирных масел из растений. Из нескольких тысяч видов эфиромасличных растений промышленное значение имеют 200-300 видов. Содержание масел в эфироносной растительной части колеблется в значительных пределах (от доли процента до десятка процентов), причём масла обычно представляют собой очень сложную смесь десятков и даже сотен веществ. Лишь некоторые эфирные масла обогащены главной душистой компонентой от 50 до 90%. Так, анисовое масло на 90% состоит из анетола, кориандровое - на 80% из деканаля, в то же время в розовом масле присутствуют более двух сотен веществ, а мажорный компонент - 2-фенилэтанол занимает 25-60% от его массы (в зависимости от метода получения розового масла). Из "монокомпонентных" масел часто выделяют индивидуальные душистые вещества, которые являются конкурентами высокого качества синтетическим заменителям. В целом уровень применения эфирных масел по тоннажу не снижается, что можно было бы ожидать в связи с бурным развитием тонкого органического синтеза душистых компонентов во второй половине 20-го века, а даже продолжает расти благодаря, в частности, использованию этих масел не только в парфюмерии, косметике, официальной медицине, но и в ставшей модной во многих странах ароматерапии. В настоящее время суммарное мировое производство эфирных масел превышает 30 тысяч тонн в год. Ежегодно продажа в США только духов, приготовляемых на основе душистых эфирных масел, превышает пять миллиардов долларов.

Основными методами выделения эфирных масел в промышленности являются прессование, мацерация, анфлёраж, экстракция и перегонка с водяным паром. По-видимому, прессование (отжим) как метод выделения эфирного масла из растительного сырья применяли издавна, поскольку в приложении к получению апельсинового или лимонного масел выжиманием корок этих цитрусовых плодов он достаточно прост и нагляден. Известно, что в Индии уже тысячу лет назад умели готовить розовое масло его выжиманием из лепестков розы.

Извлечение душистых веществ из пахучих частей растений (цветков, корней, травы) контактным поглощением тёплым животным жиром (говяжьим, свиным) или оливковым маслом было известно ещё в античные времена. Подобный способ экстракции в парфюмерной технологии называют мацерацией. Он заключается в прямой диффузии душистых веществ из одной жидкой (или твёрдой) фазы в другую жидкую фазу, которая не смешивается с первой. Значительно позднее (со средних веков) научились поглощать летучие душистые растительные вещества их бесконтактной абсорбцией жирами - анфлёражем. Этот приём сорбции пахучих паров тонким слоем жира применим только для цветочных лепестков, легко испаряющих свои душистые компоненты, например, в случае жасмина. В данном случае душистые вещества из жидкой (или твёрдой) фазы сначала диффундируют в газовую фазу (испаряются), а затем абсорбируются другой жидкой фазой. Естественно, что поглощённые чистым свиным или говяжьим жиром душистые вещества необходимо затем отделить от этого жира, для чего используют их экстракцию легколетучими экстрагентами-растворителями. Из полученного таким образом экстракта испаряют экстрагент-растворитель и в результате в остатке имеют чистое эфирное масло.

Наиболее распространёнными в настоящее время методами извлечения эфирных масел являются экстракция и перегонка с паром. Экстракционные методы обычно рекомендуют применять в тех случаях, когда извлекаемые душистые вещества термически малостойки и не выдерживают даже температур перегонки с водяным паром (100оС).

В современных способах экстракции масел из разнообразного растительного сырья используют экстрагенты, которые обладают высокой летучестью, что необходимо для их лёгкого отделения от масел методом упаривания. В качестве экстрагентов выбирают бутан, низкокипящие петролейные эфиры (смеси углеводородов с четырьмя-шестью атомами углерода), низшие алифатические спирты, бензол, толуол. Сейчас получает широкое использование низкотемпературная экстракция сжиженным диоксидом углерода, благодаря высокой эффективности извлечения масел.

Бoльшую часть эфирных масел выделяют из растительного сырья методом перегонки с водяным паром. Этот способ имеет глубокие корни. Ещё в 11-м веке Абу Али Ибн Сина (Авиценна) описал получение лечебных эфирных масел перегонкой. Он усовершенствовал перегонку изобретением змеевикового холодильника-конденсатора. После этого для получения эфирного масла и душистой воды стали более широко использовать дистилляцию. В книгах Авиценны были описаны полученные таким образом коричное, мятное, ромашковое и укропное эфирные масла (их назвали, естественно, по растительному источнику происхождения).

Но только с 16-го века процесс выделения эфирных масел из растительного сырья перегонкой с паром стал повсеместным в городских аптеках. Он стал использоваться для получения уже не единичных, а двух-трёх десятков душистых и лекарственных эфирных масел и в значительных масштабах. На Балканах в 17-м веке началось производство розового масла перегонкой с паром из лепестков розы. В настоящее время число получаемых масел составляет несколько сотен, хотя широкое применение из них нашли около двух сотен.

Напомним, что суть этого метода заключается в том, что наличие горячего водяного пара над обрабатываемой паром смесью приводит к снижению парциального давления перегоняемых душистых компонентов, а следовательно, и к уменьшению их температуры кипения при постоянном общем давлении всех паров над жидкой смесью. Летучие с водяным паром душистые вещества переходят в паровую фазу, и образовавшаяся смесь паров поступает в холодильник. Там она охлаждается и конденсируется в виде жидкой смеси, которая поступает в приёмник, где разделяется на два слоя - масляный и водный, поскольку эфирные масла малорастворимы в воде. Масло затем отделяют декантацией, центрифугированием или экстракцией и получают товарный продукт. Водный слой, конечно, может содержать заметное количество растворённого масла, которое можно дополнительно извлечь экстракцией несмешивающимися с водой растворителем или адсорбцией активированным углем. В некоторых случаях водный слой применяют для приготовления душистой туалетной воды.

Ниже представлена типичная блок-схема промышленного выделения эфирных масел из растительного сырья

При выделении масла экстракцией растительный материал обрабатывают бутаном (или петролейным эфиром, жидким диоксидом углерода или другим подходящим растворителем), в слой которого переходят растворимые растительные компоненты. Экстракт затем отделяют и упаривают, получая масляный остаток, называемый конкретом. Он состоит из летучих душистых компонентов и смеси нелетучих алифатических углеводородов и воскообразных веществ. В случае розового масла полученный конкрет добавляют в косметические изделия в качестве отдушки. Основное же количество конкрета обычно употребляют для производства другого типа эфирных масел, называемого абсолю, которое получается в результате экстракции из конкрета только пахучих компонентов (воскообразные малопахучие вещества не растворяются в спирте). Масла абсолю (абсолютные масла) используются главным образом для создания душистых парфюмерных композиций. Другим направлением переработки растительного сырья является отгонка из них летучих душистых веществ с водяным паром. После отделения водного слоя получают эфирные масла под названием отто. Водные отстои после отделения масла отто представляют собой слабые растворы душистых компонентов. Их часто используют для приготовления ароматных туалетных вод, например, "розовой воды", при нанесении которой на кожу или одежду женщины "ласково следом летит роз дуновенье", как написал 2,5 тысячи лет назад греческий писатель Еврипид.

В заключение этого раздела следует отметить, что химический состав эфирных масел, получаемых из одного и того же вида растения, может значительно меняться в зависимости от географии и погодных условий его выращивания, сроков и способов сборки урожая, его хранения, а также методов переработки сырья. Поэтому соблюдение строгих требований по качественному и количественному составу эфирного масла достаточно затруднено. Тем не менее существует определённый подход по их стандартизации, основанный на приборном хроматографическом анализе. Эфирные масла высокого качества для парфюмерии и ароматерапии должны соответствовать принятому "хроматографическому профилю" по природе компонентов, их числу и соотношению.

Мононенасыщенные спирты С6-С11. Цитронеллол и гераниевое масло с запахом розы. Ароматерапия. Несколько ненасыщенных спиртов жирного ряда с нормальным и изо-строением углеродной цепочки, важны в качестве компонентов для создания парфюмерных составов. Первичные гексенолы (2, 4), часто встречающиеся во фруктах, получают синтетичеким путём. В транс-гексенол (2), обладающий фруктовым ароматом, изомеризуется гекс-1-ен-3-ол (1), если его нагревать в присутствии оксида алюминия. Вторичный алкенол (1) синтезируют по методу Гриньяра из пропеналя.

Изомерный душистому гексенолу (2) (по положению двойной связи и заместителей при ней) цис-гекс-3-ен-1-ол (4) уже не имеет запаха фруктов, но обладает запахом зелёной травы и листьев. Он содержится в большом количестве (до 30%) в эфирном масле зелёного чая. Его производят различными методами, два из которых изображены ниже. В первом случае исходят из этилирования ацетилена триэтиламмонием с последующим гидроксиалкилированием промежуточного алкилата алюминия (3) с помощью оксирана. В другом способе 1-метилбутадиен (5) конденсируют по реакции Принса с формальдегидом с образованием дигидропирана (6), который затем дециклизуют действием лития в присутствии диэтиламина:

Селективным восстановлением сложноэфирной группировки в эфирах ненасыщенных кислот (7, 8) синтезируют ещё два практически интересных для парфюмерно-косметических целей ненасыщенных первичных спирта (9, 10). Эти высшие спирты жирного ряда нашли применение в качестве отдушек для мыла и в парфюмерных композициях, так как деценол (9) обладает при разбавлении запахом розы, а ундеценол (10) - цитрусовым ароматом.

Первичный (цитронеллол, 1), вторичный (2) и третичный (дигидромирценол, 3) спирты принадлежат к алкенолам с разветвлённой углеродной цепочкой ряда монотерпеноидов. 3,7-Диметилокт-6-ен-1-ол (цитронеллол, 11) обладает запахом розы и содержится в гераниевом и розовом маслах.

Он присутствует также в винограде и участвует в создании соответствующих ароматов в мускатных винах и рислинге. При старении виноградных вин содержание монотерпеновых спиртов может понижаться за счёт гидратации двойной связи, главным образом, в терминальном пропилиденовом фрагменте. Например, цитронеллол (11) превращается в гидроксицитронеллол (14) в результате протонного катализа природными органическими кислотами.

В крупных промышленных масштабах цитронеллол получают селективным гидрированием гераниола (15) или его смеси с неролом (16) или цитраля:

В другом способе синтеза используют в качестве сырья цис-пинан (17). Его пиролизуют при 400-450оС до 3,7-диметиокта-1,6-диена (дигидромирцена, 18), который затем обрабатывают H-Al(i-Bu)2. Образовавшийся алюминат (9) окисляют воздухом до оксида (21) (через промежуточный пероксид 20), который далее гидролизуют серной кислотой:

Присоединение гидроалкилалюминия только по винильной группе и внедрение кислорода по связи C-Al находится под стереоконтролем стерически объёмных изобутильных групп.

Частично цитронеллол выделяют из гераниевого масла, которое вырабатывают из целых растений рода Pelargonium, выращиваемых главным образом в Реюньоне. Это недорогое масло обладает запахом розы и герани с мятными тонами. Его широко применяют в качестве отдушки для мыл и косметических продуктов.

Главными компонентами этого масла являются (-)-цитронеллол (до 50%), гераниол (до 25%) и третичный спирт диенового ряда линалоол (до 13%), а остальное приходится на 120 других веществ, в основном, терпеноидного строения.

Гераниевое масло в рамках ароматерапии защищает от простудных заболеваний или способствует их смягчению. Кроме того, оно повышает умственную активность, снимает напряжение нервной этиологии, стимулирует иммунную систему и процессы обновления клеток, что важно для заживления ран, ожогов, обморожений и язв. Известно его противодиабетическое и антигастритное действие.

Важнейшими представителями этой группы спиртов (да и всего ансамбля душистых веществ) являются транс-изомер 3,7-диметил-2,6-октадиен-1-ола (гераниол, 4) и цис-изомер (нерол, 5), которые обладают запахом розы. Гераниол (4) присутствует в гераниевом, розовом, лемонграссовом и ряде других эфирных масел. Он является составной частью ароматической гаммы пряности мускатного ореха. Его производство в мире превышает 10 тысяч тонн в год. Гераниолом пользуются в качестве отдушки для мыла, косметических композиций и моющих средств, а также в качестве душистого компонента в парфюмерных композициях. Нерол (5) содержится в розовом, иланг-иланговом и бергамотном эфирных маслах. Его применение аналогично гераниолу. Эти душистые вещества выделяют из указанных масел в промышленных масштабах.

Монотерпеновые спирты (4) и (5) присутствуют в винограде, и наряду с цитронеллолом придают аромат мускатным винам и рислингу. Гераниол - главный компонент пальмарозового масла, получаемого из травы Cymbopogon martini S. отгонкой с водяным паром и имеющего приятный запах с нотами розы и травы. Кроме гераниола в масле идентифицированы его эфиры и микроколичества производных пиридина и пиразина. Подобные гетероциклические соединения имеют очень низкие пороги обоняния и, как считают, участвуют в формировании основного аромата этого масла, ценного для парфюмерии, косметики и ароматерапии. Масло служит антидепрессантом и антисептиком, а также лечит кожные заболевания и обладает тонизирующим действием.

Соотношение ароматизирующих компонентов (4-6) в виноматериалах подвержено изменению благодаря аллильным изомеризациям, основанным на равновесных гидратационно-дегидратационных процессах, медленно происходящих при выдерживании вина:

В промышленности гераниол (4), нерол (5), а также линалоол (6) получают по схеме, в основе которой лежит переработка 6,6-диметил-2-метиленбицикло[3.1.1.]-гептана (?-пинена, 7). Это соединение образуется с хорошим выходом при сульфатной варке древесной щепы в производстве целлюлозы и бумаги. Смесь пиненов, содержащуюся в сульфатном скипидаре, подвергают ректификации и выделяют индивидуальные ?- и ?-пинены. Под воздействием высокой температуры от 400 до 700оС ?-пинен (7) дециклизуется с образованием 7-метил-3-метиленокта-1,6-диен (мирцен, 8). При гидрохлорировании сухим HCl в присутствии CuCl мирцен превращается в смесь аллилхлоридов (9-11). Следует подчеркнуть, что в отсутствии катализа полухлористой медью присоединение HCl происходит по пропенилиденовому фрагменту, что указывает на координирующую (темплейтную) роль соли меди (I) в комплексе (А) по сопряжённому диеновому фрагменту:

Аллилхлориды (9-11) легко изомеризуются друг в друга и их соотношение в реакционной смеси может в значительной степени изменяться. Нуклеофильное замещение атома хлора на ацетатную группу в зависимости от условий его проведения приводит либо к линалилацетату (3) (в среде AcOH и в присутствии триэтиламина как акцептора HCl; SN1-замещение), либо к смеси нерил- и геранилацетатов (13 и 14, соответственно; сухой AcONa и каталитические количества триэтиламина или уротропина; SN2-замещение). Последующим гидролизом эфиров (12-14) получают свободные спирты (4-6). Линалоол (6) может быть изомеризован в смесь нерола и гераниола при нагревании над ванадиевым катализатором. Транс-изомер (4) легко изомеризуется в цис-изомер (5) под действием щёлочи. Смеси нерола с гераниолом разделяют на индивидуальные изомеры тонкой фракционной дистилляцией или обработкой хлоридом кальция, причем нерол остается в растворе, а комплекс гераниола с CaCl2 выпадает в осадок. Напомним, что селективное гидрирование на никелевом катализаторе смеси нерола и гераниола позволяет получать с хорошим выходом цитронеллол.

Алкилзамещённые циклогексаны. Производные циклогексанола. Ментол. Мятные масла. В парфюмерно-косметических составах нашли некоторое применение несколько душистых алкилзамещённых циклогексанов. Так, теминол (5) и виктол (6) являются синтетическими душистыми веществами, применяемыми благодаря их мускусному запаху с санталовым и ирисовым тонами в отдушках для мыла и моющих составов, а также в парфюмерных композициях. Оба циклогексилалканола (5,6) синтезируют из цитраля (1) его кротоновой конденсацией с метилэтил- и метилизобутилкетонами (2), соответственно. Промежуточные еноны (3) затем циклизуют в присутствии фосфорной кислоты и образовавшиеся при этом алкилиононы (4) гидрируют до полного насыщения:

Одним из важных ароматизаторов для косметических и гигиенических средств является ментол (14). Его широко применяют в косметических изделиях по уходу за полостью рта (в зубных пастах и порошках, эликсирах, жевательных резинках), так как он придает свежесть дыханию, устраняя неприятные запахи, и сообщает дыханию приятный мятный запах. Его добавляют в кожные кремы и бальзамы, предназначенные для и после бритья, так как ментол снижает чувствительность нервных окончаний. Его используют также для ароматизации табака и пищевых продуктов. В медицине он известен как наружное болеутоляющее и антисептик (при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей). Кроме того, его используют как спазмолитик при стенокардии в лекарственном средстве валидоле, состоящем из смеси 25% ментола с 75% метилового эфира изовалериановой кислоты. Любопытно, что ароматизация ментолом помещений, в которых проводятся экзамены может способствовать мобилизации умственных способностей у экзаменующихся и, по видимому, заметно сказаться на уровне оценок.

Собственно ментол - это 2-гидрокси-1-изопропил-4-метилциклогексан, в котором все заместители находятся в экваториальном положении. Именно он обладает наиболее чистым мятным ароматом и холодящим эффектом в сравнении с другими геометрическими изомерами. Причем полагают, что в (-)-энантиомерах эти свойства выражены в несколько большей степени. Подобные наблюдения говорят о том, что оптические антиподы отличаются не только в свойстве вращать плоскость поляризованного света.

Натуральный (-)-ментол выделяют в промышленных масштабах из сухих листьев перечной мяты (Mentha piperita) перегонкой эфирных масел с водяным паром (выход масел 2%). При их охлаждении до -5оС ментол кристаллизуется и его центрифугируют. В этих маслах ментол находится как в свободном, так и в связанном в виде (в основном это сложные эфиры). Поэтому для повышения выхода ментола проводят щелочной гидролиз масел в спирте. Спирт затем отгоняют, а к остатку добавляют воду и экстрагируют ментол. После осушки экстракта растворитель упаривают, остаток обрабатывают борной кислотой для связывания ментола в виде нелетучего бората, а все летучие побочные компоненты (до 30% от массы масла) удаляют перегонкой под вакуумом:

В промышленности тонкого органического синтеза ментол получают из разнообразных видов сырья. Один из методов основан на его синтезе в две стадии в виде рацемата реакцией электрофильного алкилирования мета-крезола (16) 2-хлорпропаном в присутствии кислот Льюиса. Изопропильная группа в основном замещает водород по стерически наименее затруднённому орто-положению относительно фенольного гидроксила. Этот изомер затем гидрируют под давлением над никелем при нагревании с получением смеси диастереомеров ментола. Этерификацией ментола получают другой ароматизатор - ментилацетат (15):

В другом подходе (глиоксиловый метод) моноалкоксифенолы (3, 22) конденсируют в щелочной среде с 2-оксоацетатом (24), что приводит к 2-арил-2-гидроксиацетату натрия (26). Эту соль (26) далее подвергают окислительному расщеплению либо воздухом, либо 3-нитрофенилсульфонатом натрия. По третьему (прямому) методу эфиры (3, 22) формилируют в условиях реакции Раймера-Тимана (система СНСl3/КОН). Образующиеся побочные орто-гидроксибензальдегиды отгоняют с водяным паром, а целевые пара-изомеры (18, 27) очищают кристаллизацией. Разработан также менее эффективный переход от гваякола (3) к ванилину (18) через соединение (25) - продукт его электрофильной конденсации с трихлорэтаналем (хлоральный способ). После стадии каскадного окислительного гидролиза (продувка воздухом), проводимого в присутствии мета-нитробензолсульфоната и щёлочи с выходом до 50% образуется конечный продукт (18).

Следует выделить также ещё два самостоятельных технических метода производства ванилина. По одному из них эвгенол (7) изомеризуют действием щёлочи и изоэвгенол О-ацилируют с получением ацетата изоэвгенола (19). Этот эфир затем подвергают окислительному расщеплению по пропенильному радикалу с последующим снятием ацильной защиты:

Во втором методе используют в качестве исходного сырья древесные лигнины. Ванилин получают гидролизом лигнинов - отходов производства целлюлозы, гидролизного спирта и дрожжей из древесины. Лигнины находятся в растениях в связанном с целлюлозой, гемицеллюлозой и пентозанами виде. Они являются полимерами, содержащими тризамещённые бензольные ядра, часть которых при гидролитической деполимеризации превращается в олигомеры и димеры гваяцильного типа (например, 28, 29), которые затем расщепляются с образованием ванилина.

Щелочной гидролиз лигнинов проводят под давлением при 170оС в присутствии мягкого (для формирования альдегидной группы) окислителя, например, оксидов меди или марганца. Раствор ванилата натрия (30), подкисляют серной кислотой (до рН 5) и центрифугируют для отделения коллоидных примесей. Ванилин экстрагируют дихлорметаном или бутанолом и очищают через его бисульфитное производное (31), водный раствор которого затем подкисляют после удаления смолообразных примесей. Выделяющийся сернистый ангидрид удаляют из раствора продуванием воздуха, а ванилин при этой операции кристаллизуется. Его окончательно очищают перекристаллизацией из воды. Ежегодное суммарное производство ванилина в мире превышает 12 тысяч тонн.

Синтез производных индана тетрагидронафталина с мускусным запахом. Производные индана входят в группу важных душистых веществ, обладающих мускусным запахом. Они нашли применение в косметических и парфюмерных изделиях, а также в качестве отдушек моющих средств поскольку отличаются устойчивостью, вполне доступны и не влияют на свойства красящих добавок. Главными представителями этой группы являются целестолид (1), тразеолид (2) и фантолид (3):

4-Ацетил-6-трет-бутил-1,1-диметилиндан (1) синтезируют в две стадии, исходя из трет-бутилбензола (4) и изопрена (5). На первой стадии происходит кислотнокатализи-руемое тандемное алкилирование>циклоалкилирование ароматического ядра через промежуточный катион (6). На второй стадии осуществляют электрофильное ацетилирование образовавшегося индана (7) хлористым ацетилом в присутствии катализаторов Льюиса, региоселективность которого имеет стерический контроль.

Семизамещённый индан (3), изомерный тразеолиду (2), ценен не только запахом мускуса, но и тем, что он проявляет свойства фиксатора запахов других душистых веществ. Его синтезируют из пара-цимола (8) и 2-метилбутан-2-ола (9) или 2-метилбут-2-ена (10). Реакцию алкилирования проводят при катализе концентрированной серной кислотой при 0-100оС. В отличие от первой стадии в синтезе целестолида (1) в данном случае протекает алкилирование алкеном (10) по боковому изопропильному заместителю в цимоле (8). Это происходит после предварительного отщепления от него гидрид-иона, акцептором которого является катион (11), образующийся в кислой среде либо из спирта (9) либо из алкена (10). Затем образовавшийся арилалкильный катион (12) присоединяется к новой молекуле алкена (10) с формированием катиона (13). Последний в результате тандемной реакции циклизации переходит в индан (14). Стадией его взаимодействия с ацетилхлоридом по реакции Фриделя-Крафтса заканчивают химическую схему производства фантолида (3). Возможен и иной путь синтеза индана (14) - циклоконденсацией соединений (9) или (10 ) с пара-метилзамещенным ?-стиролом (15).

Тразеолид (2) можно получить из (4-метил)фенил(2-пропил)кетона (16) по следующей схеме:

1.2 Биологическая активность эфирных масел

Остановимся на некоторых важнейших свойствах эфирных масел, которые позволили им занять столь значительное место среди профилактических и лечебных средств, применяемых человеком.

В организме трудно найти структуры, органы или функции, на которые не оказывали бы активного влияния биологически активные вещества природного происхождения.

Прежде всего, следует указать на их антимикробное, антигрибковое и антивирусное действие, что связано с наличием в маслах особых биологически активных веществ, относящихся к фитонцидам, явление которых в растительном мире открыто в 1928 -- 1930 гг. зоологом Б. П. Токиным. Именно он в начале «пенициллиновой эпохи» приглашал медиков к тому, чтобы вместе с биологами предвидеть последствия самого большого эксперимента, который медицина начала проводить над людьми и бактериями за всю историю человечества: в организм миллионов людей стали вводить новые антисептики. Произошел и происходит стихийный отбор наиболее устойчивых форм микроорганизмов, тем самым создается и база для эволюции инфекционных заболеваний. Биологи давно предвидели, что природа может по-разному «мстить». Было предсказано не только появление новых устойчивых форм микроорганизмов, но и доказано, что введение в кишечный тракт мощных, избирательно действующих антибиотиков будет нарушать эволюционно сложившиеся биогенезы кишечного тракта, «равновесие» в антагонизме микробов, на почве чего могут возникнуть новые болезни. И это предположение, к сожалению, подтвердилось: грибковые поражения стали одной из актуальных проблем современной медицины.

Существенно, что фитонциды низших растений, которые вырабатывались в сопряженной эволюции микроорганизмов, в их конкурентной борьбе, в том числе с патогенными для человека и животных формами, действуют преимущественно на патогенную микрофлору. Фитонциды же высших растений (включая эфироносы) непосредственно влияют не только на микроорганизмы, то и на иммунологические аппараты человеческого организма (фагоцитоз, воспаление, антигенную реактивность). Если до настоящего времени антибиотики, столь эффективные в борьбе с инфекциями человека, получали главным образом из низших грибов, актиномицетов и бактерий, то теперь появилась возможность использовать для этой цели богатейший по разнообразию видов растительный мир, который в этом направлении почти неизведан, несмотря на то, что в народной медицине всех стран с давних времен высшие растения часто использовались именно как противоинфекционные средства. Препараты антибиотиков из низших растений получены в чистом виде, они доступны для введения в организм практически всеми путями, легко осуществима их дозировка, чего нельзя сказать о фитонцидных препаратах. Именно поэтому на антибиотики из высших растений стали смотреть скептически, не видя смысла в их широком использовании в медицине. Однако оценка антибиотических средств только по признаку их антимикробной активности является совершенно недостаточной и должна включать характеристику их влияния на реактивность организма в каждой из форм воспалительного процесса. Еще в 1946 году Б. П. Токин писал: «...совсем недавно наши биологические предки жили в лесах, имели непосредственное общение с растительным и животным миром. Много ли поколений прошло после ледниковой эпохи? Едва ли 500 поколений. Следовательно, не могли нацело исчезнуть те экологические взаимоотношения, которые сложились за долгий период эволюции между нашими предками и окружающими их растениями и животными. Современная медицина, используя лекарственные средства растительного происхождения, отчасти имитирует экологические отношения наших предков с растениями».

В последние десятилетия по мере накопления сведений об общебиологической активности растительных веществ, включая эфирные масла, все больший интерес к фитонцидам проявляет медицинская наука. Исследования по использованию фитонцидов растений в качестве лечебно-профилактических средств довольно быстро выделились в самостоятельное направление теоретической и практической медицины. Наиболее обширная информация накоплена об антимикробном действии фитонцидов. Ряд растительных веществ и препаратов из «их используется в качестве антибиологических средств или осваивается медицинской промышленностью. В растениях обнаружены вещества, способные стимулировать и угнетать иммунологическую реактивность живых организмов. Особое место занимают летучие вещества, выделяемые растениями-эфироносами. Они убивают бактерии, грибки, простейшие или вирусы, то есть обладают бактериоцидным, фунги-цидным, протистоцидным или вирулицидным действиями. Нелетучие фитонциды, как правило, задерживают рост и развитие микробов, не убивая их, то есть обладают бактериос-татическим, фунгистатическим или вирусингибирующим эффектом.

Известно, что еще древнеегипетские врачи широко использовали антисептические свойства эфирных масел для мумификации трупов, а также для окуривания помещений, изготовления лечебных бальзамов и средств для ухода за кожей. Например, греческие воины, идя в поход, брали с собой мазь, приготовленную из мирры, которая использовалась ими для обработки ран.

Уже в древности эфирные масла применялись для борьбы с эпидемиями инфекционных заболеваний. Так, в XVIII веке жители английского местечка Буклэсбери спаслись от эпидемии чумы благодаря тому, что здесь размещалось производство лавандового масла. Также было подмечено, что средневековые парфюмеры Франции редко болели и умирали во времена эпидемий холеры и других инфекционных заболеваний. В средневековых рукописях имеются сведения о том, что в знатных домах было принято иметь шарики или букеты с ароматическими маслами, ограждавшими от заразных болезней.

Современные исследования подтвердили высокую антисептическую активность эфирных масел. Так, в приводимой ниже таблице указана для некоторых эфирных масел минимальная доза (в куб. см.), которая полностью угнетает рост микробов в 1 литре мясного бульона, обработанного водой из канализации. Для сравнения укажем, что угнетающая доза фенола составляет 5,6 куб. см.

Таблица 1. Выраженность противомикробного действия некоторых растений-эфироносов

Существенно, что доза, прекращающая рост микробактерий туберкулеза, для фенола равна 8:10000, тогда как для эфирного масла мяты она не превышает 4:10000, чабреца -- 1:10000, гвоздики -- 0,5:10000.

Водный 5% раствор чабрецового эфирного масла полностью убивает тифозные бактерии и бациллу Шига (возбудитель дизентерии) в течение 2 минут, колибакгерии-- за 2-8 минут, стрептококк и дифтерийную палочку -- за 4 минуты, стафилококк -- за 6 минут, палочку Коха (возбудитель туберкулеза) -- за 60 минут. Подобные данные можно привести и по другим эфирным маслам. Так, смесь эфирных масел сосны, чабреца, мяты, лаванды, розмарина при распылении в помещении убивает все стафилококки и плесень, а из 200 микробных колоний, определенных первоначально, остается только 4. В пригородном лесу в кубическом метре воздуха насчитывается только 5 микробов, тогда как в городской квартире -- 20000, в салоне автомобиля 9 млн., такое же количество -- в школьных классах, магазинах, еще больше -- в общественном транспорте, больницах. При испарении эфирных масел с помощью специальных устройств почти полностью уничтожают в помещениях патогенную микрофлору и обеспечивают лечебно-профилактический эффект. Здесь наиболее эффективны эфирные масла лимона, лаванды, кориандра, сосны, пихты, эвкалипта и др.

Агрессивность эфирных масел по отношению к микробам сочетается с их практически полной безвредностью для организма человека. Тогда, как мы уже указывали, при длительном применении антибиотиков снижается иммунологическая реактивность, возникает лекарственная аллергия и кандидозы и, наконец, формируется резистентность к лекарственным препаратам самих микроорганизмов.

Эфирные масла и природные антибиотики, содержащиеся, например, в зверобое (иманин), бессмертнике (арена-нин), шалфее лекарственном (сальвин), чистотеле и других, действуют только против микробов, но не против высших организмов. Существенно, что антисептическая способность эфирных масел не уменьшаемся со временем, а у микроорганизмов к ним практически не развивается устойчивость. Это связано с тем, что антибиологическое действие эфирных масел на микробы обусловлено разрушением цитоплазматической (периферической) мембраны и уменьшением активности аэробного дыхания, что приводит к уменьшению выделения энергии, необходимой для синтеза различных органических соединений. Таким образом, модифицируя экологическую обстановку, эфирные масла не дают возможности микроорганизмам создать собственные механизмы защиты и адаптироваться к агрессивному агенту. Существенно, что при этом не происходит изменений генетического аппарата микроорганизмов, то есть эфирные масла не обладают мутагенными свойствами. Очевидно, широкое использование эфирных масел в клинической практике не будет способствовать селекции видоизмененных (устойчивых) форм бактерий, что позволяет рекомендовать эти масла в качестве бактерицидных препаратов.

Сотрудниками Крымского НИИ им. И. М. Сеченова (В. В. Николаевский, А. Е. Еременко и др.) установлено, что эфирные масла усиливают проникновение антибиотиков через клеточные мембраны организма человека и тем самым дают возможность снизить дозы препаратов при тяжелых заболеваниях. Доказано, что наибольшее противомикробное действие проявляют сочетания базилика, лимона, лаванды и других эфирных масел с антибиотиками. Действие последних при этом повышается в 4--10 раз, С другой стороны, эфирные масла могут служить прекрасными транспортными средствами и для других лекарственных веществ, помогая им проникать в различные органы и ткани человека, обеспечивая достаточный, а главное, точно направленный терапевтический эффект. Эфирные масла легко проникают через кожные покровы и быстро включаются в системный кровоток. Так, скипидар, эфирные масла сосны, пихты, ели проходят через кожу за 20 минут, эвкалиптовое -- за 20 -- 40 мин., мяты, лаванды, герани, кориандра -- за 60--100 минут. Благодаря большой проникающей способности эфирных масел при местном применении достигается их лечебное воздействие на внутренние органы. Например, в эксперименте эфирное масло розы уже через час в большом количестве скапливается в печени животных, а через 8 часов этот эффект становится наиболее выраженным. На основе масла розы был создан лечебный препарат розанол, который с успехом применяется при заболеваниях печени. Очевидно, изучив особенности распределения и других эфирных масел, можно будет рекомендовать их для употребления с учетом того или иного метода введения для получения максимального эффекта.

Кроме бактерицидных свойств многие эфирные масла обладают антивирусным действием. Поэтому их целесообразно использовать для лечения опоясывающего лишая. Как показали наши наблюдения (С. С. Солдатченко, А. В. Пидаев) в большинстве случаев достигаются хорошие результаты, особенно в сочетании с полиэнзимным препаратом «Полиол».

Особую ценность представляют эфирные масла для санации воздуха в местах скопления людей в периоды вспышек вирусного гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Известно, что люди, живущие в лесных районах, по сравнению с горожанами в 2 -- 4 раза реже болеют ОРВИ, гриппом и ангинами. Это можно объяснить постоянным очищением воздуха в лесу эфирными маслами, содержащими большое количество фитонцидов.

Опыт Крымского НИИ им. И. М. Сеченова, санаториев «Сосновая роща» (Ялта) и «Саксагань» (Кривой Рог), пансионата «Мисхор» показывает, что при использовании ароматера-пии эфирными маслами на 50 -- 80% уменьшается заболеваемость ОРВИ у взрослых, значительно сокращается длительность течения инфекции, снижается частота осложнений. У детей, благодаря проведению курсов ароматерапии весной и осенью, заболеваемость ОРВИ снижается в 1,5 -- 2,8 раза.

Предложенные сотрудниками НИИ им. И. М. Сеченова аро-матерапевтические композиции прошли испытания на орбитальном космическом комплексе «Салют-7», показав значительное снижение частоты простудных заболеваний у членов экипажа. После приземления французский космонавт Жан-Луи Кретьен сказал, что без ароматов крымских растений он не смог бы эффективно работать на орбите. Прекрасно предупреждает возникновение ОРВИ разработанный недавно в институте препарат «Полиол», предназначенный для распыления в помещениях и индивидуальных ингаляций. Это один из немногих современных препаратов, официально утвержденных Министерством здравоохранения Украины.

Многообразное целебное действие эфирных масел подтверждается рядом хрестоматийных примеров. Например, в 20-е годы нашего столетия в лаборатории французского химика-парфюмера Мориса Гаттефоса произошел взрыв. Огнем Морису обожгло руки. Он быстро опустил их в банку с чистым лавандовым маслом и был поражен эффектом: боль быстро прошла, ожоги зажили, даже не оставив шрамов. После этого случая Морис Гаттефос занялся применением эфирных масел при заболеваниях кожи и первый предложил термин «ароматерапия», издав в 1928 году монографию по этой теме.