Производные пурина, как лекарственные вещества различных фармацевтических групп. Значение антиметаболитов в создании новых лекарственных средств

Пурином называется гетероциклическая система, состоящая из аннелированных пиримидинового и имидазольного колец. Значение производных пурина заключается в том, что соответствующие им, а также пиримидиновым азотистым основаниям - урацилу, тимину и цитозину, фрагменты входят в состав молекул нуклеиновых кислот.

Кроме того, некоторые производные пурина являются алкалоидами. Мочевая кислота - одно из ключевых соединений в синтезе производных пурина - выполняет в организме птиц и рептилий ту же роль, что и мочевина у млекопитающих - в виде этого соединения удаляется избыток азота. Мочевая кислота вырабатывается также и в организме человека, а ее соли (ураты) откладываются в виде камней в суставах (подагра) и в почках (мочекаменная болезнь) при нарушениях в обмене веществ.

Мочевая кислота может быть синтезирована из барбитуровой кислоты (синтез Фишера). Первая стадия синтеза - нитрозирование - происходит в положение 5 с образованием нитрозопроизводного, которое изомеризуется в оксим. Оксимную группу восстанавливают в аминогруппу, и полученный амин вводят во взаимодействие с изоциановой кислотой. В результате этой реакции формируется фрагмент мочевины. Завершающая стадия процесса - дегидратация с замыканием имидазольного цикла.

В синтезе мочевой кислоты по Траубе также вначале строится пиримидиновый цикл, к которому затем пристраивается имидазольный цикл. Главное отличие синтеза Траубе от синтеза Фишера заключается в том, что уже на стадии построения гетероцикла пиримидина в положение 4 вводится аминогруппа, которая далее используется для формирования имидазольного цикла. Итак, первая стадия синтеза - взаимодействие циануксусного эфира с мочевиной - типичный способ замыкания гетероцикла пиримидина. Далее осуществляют нитрозирование и восстановление нитрозогруппы или изомерной ей оксимной группы, что приводит к диаминопроизводному пиримидина (диаминоурацилу). Завершающая стадия синтеза - взаимодействие с мочевиной - является примером реакции переаминирования, типичной для производных мочевины и представляющей собой нуклеофильное замещение аминогруппы в молекуле мочевины на другую аминогруппу.

Взаимодействие диаминоурацила, полученного по методу Траубе, со сложными эфирами, приводит к 8-замещенным производным ксантина.

При взаимодействии мочевой кислоты с пятихлористым фосфором образуется трихлорпурин. Нуклеофильная подвижность атомов хлора в этом соединении изменяется в ряду 6 > 2 > 8, то есть при действии нуклеофилов атомы хлора в пиримидиновом кольце замещаются легче, чем в имидазольном, что не удивительно, учитывая электроноакцепторное влияние двух гетероциклических атомов азота. Поэтому при взаимодействии трихлорпурина со щелочью или с аммиаком в первую очередь происходит замещение атома хлора в положении 6. При взаимодействии продуктов замещения с иодистоводородной кислотой происходит гидродехлорирование атомов хлора, сохранившихся в молекуле после реакции с нуклеофилом, что приводит к образованию двух важных производных пурина - 6-оксипурина (гипоксантина) и 6-аминопурина (аденина).

После замещения атома хлора в положении 6 можно провести замещение атома хлора в положении 2. Различие в реакционной способности этих положений достаточно для того, чтобы проводить реакции замещения ступенчато. При взаимодействии 6-окси-2,8-дихлорпурина с аммиаком в несколько более жестких условиях происходит замещение атома хлора в положении 2 и образуется 6-окси-2-амино-8-хлорпурин, который восстанавливается йодистым водородом с образованием гуанина. Аналогичным образом из того же 6-окси-2,8-дихлорпурина взаимодействием с метилатом натрия и последующим восстановлением получают ксантин.

Фрагменты аденина и гуанина наряду с остатками пиримидиновых азотистых оснований - урацила, тимина и цитозина - входят в состав нуклеиновых кислот.

К пуриновым алкалоидам относятся метилированные производные ксантина - теобромин (содержится в какао), кофеин (кофе и чай) и теофиллин (чай).

Больше всего кофеина содержится в чайном листе (до 5% от веса сухого вещества). Теобромин выделяют из какао-бобов. Все эти алкалоиды оказывают возбуждающее влияние на центральную нервную систему, наиболее выраженным действием обладает кофеин, в наименьшей степени - теобромин. Теофиллин сильнее стимулирует сердечную деятельность.

Наряду с выделением кофеина из чайного листа, его синтезируют в промышленном масштабе из мочевой кислоты, которую, в свою очередь, выделяют из птичьего помета. Первая стадия процесса - взаимодействие мочевой кислоты с уксусным ангидридом. В результате сложной реакции чего происходит замещение гидроксильной группы в составе имидазольного цикла на метильную группу. Схема этой реакции включает размыкание имидазольного цикла и замену фрагмента муравьиной кислоты на фрагмент уксусной кислоты.

Полученный таким образом 8-метилксантин алкилируют диметилсульфатом по обоим атомам азота в составе пиримидинового гетероцикла и одному из атомов азота имидазольного фрагмента с образованием тетраметилксантина. Для того, чтобы убрать "лишнюю" метильную группу, тетраметилксантин хлорируют, причем реакция протекает селективно по метильной группе в положении 8. Образующееся трихлорметильное производное гидролизуют в карбоновую кислоту, которая при декарбоксилировании дает кофеин.

2. Психостимулирующие средства

2.1 Кофеин