Рідкий азот

безбарвна рідина, без запаху;

7.3 БЛОК-СХЕМА ТЕХНОЛОГІЧНОГО ПРОЦЕСУ ВИРОБНИЦТВА

7.4 МАТЕРІАЛЬНИЙ БАЛАНС

Кількість упаковок (n) = 2350 шт

Ємність однієї упаковки (V) = 30 мл

С₂ = V * n

Загальний об'єм готового продукту (С₂) = 2350 * 30 = 70500 мл = 70,5 л

Розхідний коефіцієнт (К_роз) = 1,025

К_роз = С₁ / С₂

С₁ = С₂ * К_роз

Загальний об'єм вихідної сировини (С₁) = 70,5 * 1,025 = 72,26 л

С₅ = С₁ - С₂

Виробничі втрати (С₅) = 72,26 - 70,5 = 1,76 л

з = (С₂ / С₁) * 100 %

Вихід продукту (з) = (70,5 / 72,26) * 100 = 97,56 %

о = (С₅ / С₁) * 100 %

Втрати сировини (о) = (1,76 / 72,26) * 100 = 2,44 %

С₁ = 72,26 л

С₂ = 70,50 л

С₅ = 1,76 л

з = 97,56 %

о = 2,44 %

К_роз = 1,025

7.5 РОБОЧИЙ ПРОПИС

Потреби сировини на один флакон:

Кількість цукру = (1,5 / 30) * 100 = 5 %

тому потрібно врахувати КЗО

КЗО цукру = 0,63

Кількість стрептоциду = (0,75 / 30) * 100 = 2,5 %

Кількість норсульфазолу = (0,75 / 30) * 100 = 2,5 %

Кількість стрептоциду та норсульфазолу по 2,5 % тому КЗО не враховуємо

Кількість спирту подано у мл, тому потрібно врахувати густину спирта

с = 0,885

Кількість азоту в загальний об'єм не враховуємо, оскільки він вноситься окремо в кожний балон

Розраховуємо кількість води:

Об'єм води = 30 - (1,8 * 0,885) - (1,5 * 0,63) - 2,1 - 0,9 = 24,46 мл

Проводимо розрахунки до робочого пропису:

Маса стрептоциду = 0,75 * 72,26 / 30 = 1,806 кг

Маса норсульфазолу = 0,75 * 72,26 / 30 = 1,806 кг

Маса олії м'яти = 0,015 * 72,26 / 30 = 0,036 кг

Маса олії евкаліпта = 0,015 * 72,26 / 30 = 0,036 кг

Маса тимолу = 0,015 * 72,26 / 30 = 0,036 кг

Об'єм спирту = 1,8 * 72,26 / 30 = 4,335 л

Маса гліцерину = 2,1 * 72,26 / 30 = 5,058 кг

Маса цукру = 1,5 * 72,26 / 30 = 3,613 кг

Маса твіну-80 = 0,9 * 72,26 / 30 = 2,168 кг

Маса води = 24,46 * 72,26 / 30 = 58,922 л

Робочий пропис:

Стрептоцид 1,806 кг

Норсульфазол 1,806 кг

Олія м'яти перцевої 0,036 кг

Олія евкаліпта 0,036 кг

Тимол 0,036 кг

Спирт етиловий 70% 4,335 л

Гліцерин 5,058 кг

Цукор-рафінад 3,613 кг

Твін-802,168 кг

Вода очищена 58,922 л

-------------------------------------------------

Загалом 72,26 л

7.6 КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ

Для дозованих інгаляторів, що знаходяться під тиском, застосування яких передбачає вдих, умови проведення випробування можуть бути модифіковані таким чином, щоб забезпечити імітацію вдиху.

Однорідність дози, що доставляється. Контейнери звичайно функціонують у перевернутому положенні. Для контейнерів, що функціонують в не перевернутому положенні, проводять аналогічне випробування, використовуючи методи, що гарантують повний збір дози, що доставляється. У всіх випадках інгалятор готують відповідно до інструкції для пацієнтів.

Прилад для збору доз має кількісно захоплювати дозу, що доставляється.

Можуть бути використані такі прилади (Рис. 7) і методики.

Рис. 7. Прилад для сбору доз для дозованого інгалятора, що знаходиться під тиском

Прилад складається з основи-тримача фільтра і опори фільтра сітчастого типу, наприклад, сітки з нержавіючої сталі, збірника для проби, який затискується або прикручується до основи-тримача фільтра, і перехідника для насадки для забезпечення повітронепроникного з'єднання між збірником і насадкою. Використовують такий перехідник для насадки, який забезпечує співвісність переднього боку перехідника для насадки і переднього боку збірника для проби (або його кінця зі вставкою завтовшки 2.5 мм). Вакуумний конектор призначений для підключення до системи джерела вакууму і регулятора потоку. Джерело вакууму має бути відрегульоване таким чином, щоб повітря проходило через увесь прилад, включаючи фільтр і випробовуваний інгалятор, зі швидкістю 28.3 л/хв (±5 %). Повітря має пройти через прилад безперервно, щоб уникнути втрати діючих речовин в атмосферу. Основа-тримач фільтра сконструйована таким чином, щоб відповідати дисковим фільтрам діаметром 25 мм. Дисковий фільтр та інші матеріали, використані в конструкції пристрою, мають бути сумісні з діючою речовиною і розчинниками, що використовуються для екстракції діючої речовини із фільтра. Один кінець збірника сконструйований так, щоб утримувати дисковий фільтр впритул до основи-тримача фільтра. У зібраному вигляді всі з'єднання між частинами пристрою мають бути повітронепроникними настільки, щоб при підключенні вакууму до основи фільтра все повітря, що проходило через збірник, проходило через інгалятор.

Якщо немає інших зазначень в інструкціях для пацієнтів, інгалятор струшують протягом 5 с, випускають одну дозу і відкидають. Перевернутий інгалятор розряджають у прилад, натискуючи на клапан протягом часу, необхідного для повного витягання однієї дози.

Процедуру повторюють, доки число випущених доз не складе мінімальну рекомендовану дозу. За допомогою підхожого розчинника кількісно переносять вміст приладу та визначають в ньому вміст діючої речовини.

Процедуру повторюють для наступних двох доз.

Випускають дози з інтервалом між розпиленнями не менше 5 с і відкидають їх, доки в контейнері не залишиться (n / 2) + 1 доз, де n -- число доз, зазначене на етикетці. Збирають 4 дози, використовуючи процедуру, описану вище.

Випускають дози з інтервалом між розпиленнями не менше 5 с і відкидають їх, доки в контейнері не залишиться 3 дози. Збирають ці 3 дози, використовуючи процедуру, описану вище.

Для препаратів, що містять більше однієї діючої речовини, випробування на однорідністьдози, що доставляється, проводять для кожної діючої речовини.

Якщо немає інших зазначень, препарат витримує випробування, якщо вміст діючої речовини у 9 із 10 доз знаходиться в межах від 75 % до 125 % від середнього значення і всі одержані результати знаходяться в межах від 65 % до 135 %. Якщо 2 або 3 значення виходять за межі 75 - 125 %, випробування повторюють ще для 2 інгаляторів. Не більше 3 із 30 одержаних значень можуть виходити за межі 75 - 125 % і жодне значення не має знаходитися за межами 65 - 135 %.

Доза дрібнодисперсних часток.

Це випробування застосовується для визначення кількості речовини у вигляді дрібнодисперсних часток в аерозольній хмарі, шо утворюється лікарськими засобами для інгаляції.

Якщо немає інших зазначень, можна використати один із пристроїв і одну з методик випробування, наведених нижче.

Необхідно періодично здійснювати вимірювання ступіня разом із підтвердженням інших розмірів, критичних для ефективної роботи імпактора.

Повторне захоплення. Для забезпечення ефективного захоплення часток кожну пластину покривають гліцерином, силіконовою олією або подібною рідиною з високою в'язкістю, як правило, очищеною від леткого розчинника. Валідація покриття пластини має бути частиною валідаціі методу; в обгрунтованих і дозволених випадках валідацію покриття можна не проводити.

Баланс мас. Загальна маса діючої речовини має бути не менше 75 % і не більше 125 % від середньої дози, що доставляється, визначеної при випробуванні однорідності дози, що доставляється. Це не є випробуванням інгалятора, але є гарантією вірогідності результатів.

Використовуваний прилад - багатоступеневий рідинний імпінджер

Багатоступеневий рідинний імпінджер складається зі ступенів для фракційного осадження часток 1 (передсепаратор), 2, 3, 4 і зі ступеня вбудованого фільтра - ступінь 5, (Рис. 8). Ступінь фракційного осадження часток складається з верхньої горизонтальної металевої роздільної перегородки (B), черезяку проходить вхідний металевий патрубок сопла (А) із пластиною для фракційного осадження часток (D). Скляний циліндр (Е) з отвором для вводу проб (F) утворює вертикальну стінку ступеня, а через нижню горизонтальну металеву роздільну перегородку (G) патрубок (Н) сполучається з наступним нижнім ступенем. Патрубок у ступінь 4 (U) закінчується багатосопловою конструкцією. Пластина для фракційного осадження часток (D) закріплена у металевій рамці (J), що прикріплена за допомогою двох дротів (K) до муфти (L), закріпленої на патрубку сопла. Горизонтальна поверхня збиральної пластини перпендикулярна осі патрубка сопла та вирівняна по центру. Верхня поверхня пластини для фракційного осадження часток дещо піднесена над кромкою металевої рамки. Виїмка за периметром горизонтальної роздільної перегородки регулює положення скляного циліндра. Скляні циліндри герметично ущільнені по відношеннюдо горизонтальних роздільних перегородок за допомогою ущільнювача (М) і при складанні затиснуті шістьма болтами (N). Отвори для відбору проб закривають пробками. Нижня сторона нижньої роздільної перегородки ступеня 4 має концентричний виступ із гумовим кільцем (Р), що ущільнює кромку вміщеного у тримач фільтра. Тримач фільтра (R) сконструйований у вигляді резервуара з концентричною виїмкою, в яку щільно посаджена перфорована основа для фільтра (S). Тримач фільтра має розміри, відповідні фільтрам із діаметром 76 мм. Комплект ступенів для фракційного осадження часток кріпиться на тримачі фільтра за допомогою двох клямок (T). До вхідного патрубка сопла ступеня 1 імпінджера приєднують порт для вводу проби.

Рис. 8. Багатоступеневий рідинний імпінджер

Гумове кільце на патрубку сопла забезпечує повітронепроникне приєднання до порту вводу проби. Необхідно використовувати перехідник із підхожою ротовою насадкою для забезпечення повітронепроникного з'єднання між інгалятором і портом для вводу проби. Передня частина насадки інгалятора має знаходитися на одному рівні з передньою частиною порту для вводу проб.

Розподіляють 20 мл розчинника, здатного розчинити діючу речовину, у кожному із ступенів 1 - 4 і вставляють пробки. Нахиляють прилад, щоб змочити пробки і таким чином нейтралізувати електростатичний заряд. Розміщують у ступені 5 підхожий фільтр для кількісного збору діючої речовини та збирають прилад. Перехідник із підхожою ротовою насадкою поміщають на порт для вводу проби таким чином, щоб кінець ротової насадки розпилювача у вставленому стані розташовувався вздовж горизонтальної осі порту для вводу проб, а інгалятор був розташований як при використанні. До вихідного патрубка приладу приєднують підхожий вакуумний насос і регулюють швидкість повітряного потоку через прилад таким чином, щоб на вході в порт для вводу проб вимірюване значення становило ЗО л/хв (±5 %). Вимикають насос.

Якщо немає інших зазначень в інструкції для пацієнтів, інгалятор струшують протягом 5 с, випускають одну дозу та відкидають. Вмикають насос, приєднаний до приладу, встановлюють кінець ротової насадки у перехідник і випускають одну дозу у прилад, натискаючи на клапан протягом часу, необхідного для повного витягання однієї дози. Чекають близько 5 с перед видаленням інгалятора, приєднаного до перехід ника. Повторюють процедуру. Число випущених доз має бути зведене до мінімуму і, як правило, не перевищувати 10. Число доз має бути достатнім, щоб забезпечити правильне і точне визначення дози дрібнодисперсних часток. Після останнього витягання чекають 5 с, потім вимикають насос.

Розбирають ступінь приладу, що містить фільтр. Обережно виймають фільтр і екстрагують діючу речовину відповідною кількістю розчинника. Видаляють порт для вводу проб і перехідник для ротової насадки із приладу й екстрагують діючу речовину відповідною кількістю розчинника. Якщо необхідно, розчинником обполіскують внутрішню поверхню вхідного патрубка сопла ступеня 1, дозволяючи розчиннику протікати у ступінь. Екстрагують діючу речовину із внутрішніх стінок і збиральної пластини кожного із чотирьох верхніх ступенів приладу розчином, що знаходиться у відповідному ступені, обережно нахиляючи і обертаючи прилад; при цьому необхідно стежити, щоб рідина не перетікала з одного ступеня на інший.

Використовуючи підхожий метод аналізу, визначають вміст діючої речовини, шо знаходитеся в кожному об'ємі розчинника.

На основі аналізу розчинів, обчислюють масу діючої речовини, осадженої на кожному ступені, на одну дозу, а також масу діючої речовини на одну дозу, осілої у порті для вводу проб, у перехіднику для ротової насадки і у попередньому сепараторі, якщо він використовувався.

Починаючи з кінцевої точки збору (фільтр або МОС), складають таблицю сумарної маси у залежності від діаметра перерізу на відповідному ступені (Табл. 2). За допомогою інтерполяції обчислюють масу діючої речовини у вигляді часток, розмір яких менше 5 мкм. Ця величина є дозою дрібнодисперсних часток (FPD).

Таблиця 2

Розрахунки для приладу - багатоступеневий рідинний імпінджер.

Якщо необхідно і прийнятно (наприклад, у разі log-нормального розподілу), будують графік залежності зібраної фракції діючої речовини від ефективного діаметра на логарифмічному папері; одержаний графік використовують для визначення середнього аеродинамічного діаметра маси (М МAD) і геометричного стандартного відхилення (GSD), відповідно. Можуть бути також використані відповідні обчислювальні методи.

Число доз в одному інгаляторі. Беруть один інгалятор і випускають вміст, натискуючи на клапан з інтервалом не менше 5 с. Загальне число доз, випущених таким чином, має бути не менше числа, зазначеного на етикетці (це випробування можна проводити одночасно з випробуванням однорідності дози, що доставляється).

ВИСНОВКИ

Аерозолі як форма застосування різних лікарських речовин має багато достоїнств. Основне з них полягає у високій дисперсності і легкій рухливості часток дисперсної фази - факторів, у значній мірі підвищуючих фармакологічну активність ліків. При вдиханні аерозоля ліки не перетерплюють тих змін, що мають місце при прийомі усередину, тобто відсутні фактори впливу на ліки шлункового і кишкового соку з їх активними ферментами, бар'єр печінки, втрати ліків. Аерозолі мають також ряд переваг перед ін'єкцією ліків підшкірно, внутрішньом'язево і внутрішньовенно, насамперед відсутній фактор болю.

Фармацевтичні аерозолі для зовнішнього застосування займають найважливіше місце серед аерозольних лікарських форм і широко використовуються в дерматології і хірургії, гінекології, акушерстві і проктології. Теоретично і практично всі захворювання місцевого характеру можна лікувати аерозольними препаратами, що можуть бути отримані у формі розчину, мазі, емульсії, пасти, порошку і пластичної плівки.

У якості активних лікарських речовин у дерматологічних аерозольних формах використовуються: антибіотики, кортикостероїди, антисептики, анестетики й ін.

Пропелентами служать фреони 11, 12, 114, С-318, що у місцевій терапії нерідко перестають відігравати роль нейтральних речовин - носіїв і можуть давати самостійний терапевтичний ефект, але можуть діяти і негативно як подразники.

Самостійне значення в практиці лікування опіків отримали аерозольні препарати, що забезпечують швидкість і рівномірність нанесення препарату на раневу поверхню, можливість надання допомоги в максимально ранній термін після опіку, можливість використання в домашній аптечці й ін. Гарні результати отримані при фармакологічному випробуванні вітчизняного аерозольного препарату «Фадезин», що містить антисептичні і знеболюючі лікарські речовини, вітаміни, риб'ячий жир.

Створено антибіотичний аерозольний препарат «Легратетрин», активними компонентами якого є левоміцетин, граміцидин і тетрациклін. Розроблена технологія одержання мазевих аерозолей з антибіотиками на основі вініліна і лінетола, а також технологія одержання суспензійних аерозолей, що містять неоміцин і тетрациклін у сполученні з кортикостероїдами. В даний час вивчена можливість включення продигіозана в протиопікові аерозольні рецептури.

Застосування аерозолей у формі пластичних плівок значно полегшує лікування ран і особливо опіків. Пластичні плівки в дерматології можуть служити фіксаторами, місцевими локалізаторами, пролонгаторами дії лікарських речовин, а також для закриття і захисту ран від контактної інфекції з повітря й інфікування її навколишньою шкірою.

Розроблено рецептури на основі полівінілбутиральйода для обробки операційного поля, а також на основі полівінілпіролідона і полівінілбутираля - для закриття донорських ділянок і фіксації шкірного шматка при пластичних операціях.

З метою профілактики піодермії запропонований препарат «Неотізоль», що включає у свій склад неоміцин і утворюючий на ушкодженій поверхні прозору плівку. Для захисту шкіри, підготовки операційного поля, закриття операційних швів розроблений аерозольний препарат «Буметол», до складу якого входять смола БМК-5, фурацилін, лінтол, ацетон.

Спеціальними областями застосування аерозольних лікарських форм є гінекологія, акушерство і проктологія. Нерідко в цих областях є ті ж показання до застосування аерозолей, що в дерматології і хірургії. Поряд з цим аерозоли застосовуються в якості контрацептивних засобів, для боротьби з вагінальними інфекціями при пуебперальній, післяабортній інфекції матки, у випадку ендометрита і для гігієни піхви.

До аерозольних препаратів, що заміняють ліки для внутрішнього вживання, відноситься велика група аерозолей, що одержали назву інгаляційних. Вони виділяються з аерозольного упакування у формі розчину чи порошку. Розмір аерозольних часток 0,5 - 10 мкм. Широкому впровадженню інгаляційних аерозолей сприяє прямий контакт діючих речовин з патологічними об'єктами і досягнення терапевтичного ефекту при значно менших дозах, чим при використанні цих же медикаментів в інших лікарських формах.

До складу аерозолей для внутрішнього вживання входять засоби для лікування легеневих і простудних захворювань, симптоматичні засоби, що полегшують приступи бронхіальної астми, приступи ядухи при емфіземі легень і спазмах бронхів, а також численні засоби для лікування захворювань внутрішніх органів і замінюючі відповідні ін'єкції.

Як активні речовини в інгаляційних аерозолях використовуються кортикостероїди, антибіотики, препарати серцевих глікозидів, нітрофурани, сульфаніламіди, ефірні олії, різні антисептики і багато хто інші.

Наприклад, препарат «Ингалипт» являє собою водяний розчин сульфаніламідів, антисептиків, коригентів і ефірних олій.

Препарати «Евкамен» і «Каметон», призначені для лікування катарів верхніх дихальних шляхів, включають ментол, екваліптову, камфорну, касторову і маслинову олії, спиртовий розчин фурациліна і хлоретон.

Для зменшення реактивних явищ і прискорення процесу загоєння раней після тонзилектомії запропонований аерозольний препарат «Грамезоль», що представляє собою суміш граміцидіна, ментолу, анестезину й етилового спирту.

У ХНІХФІ створена аерозольна форма «Ефедрола», що раніше вироблявся промисловістю у формі таблеток.

У числі інших препаратів варто назвати серцеві і протиревматичні засоби, інсулін, діуретики й ін. Вони з успіхом можуть заміняти ін'єкції, що, природно, відіб'ється на їхньому попиті, масштаби якого зараз важко визначити.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Ажгихин И.С. Технология лекарств. Москва: “Медицина” - 1980, 440 с.

2. Государственная фармакопея СССР, Х издание - под. ред. Машковского М.Д. Москва: “Медицина” - 1968, 1078 с.

3. Дмитриєвський Д.І. Промислова технологія ліків. Вінниця: “Нова книга” - 2008, 277 с.

4. Державна фармакопея України, перше видання - під. ред. Георгієвського В.П.. Харків: “РІРЕГ” - 2001, 531 с.

5. Державна фармакопея України, перше видання, доповнення 1. - під. ред. Георгієвського В.П.. Харків: “РІРЕГ” - 2004, 492 с.

6. Державна фармакопея України, перше видання, доповнення 2. - під. ред. Гризодуба О.І.. Харків: “РІРЕГ” - 2008, 617 с.

7. Кондратьева Т.С., Иванова Л.А. Технология лекарственных форм т.1,2. Москва: “Медицина” - 1991, 1038 с.

8. Краснюк И.И. Технология лекарственных форм. Москва: “Академия” - 2004, 455 с.

9. Милованова Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов-на-Дону: “Феникс” - 2002, 447 с.

10. Муравьев И.А. Технология лекарств т.1,2. Москва: “Медицина” - 1980, 704 с.

11. Синев Д.Н., Гуревич И.Я. Технология и анализ лекарств. Ленинград: “Медицина” - 1989, 367 с.

12. Тихонов А.И. Биофармация. Харків: “НФАУ” - 2003, 238 с.

13. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств, т.1,2. Харьков: “НФАУ” - 2002, 1272 с.

14. Чуєшов В.І. Технологія ліків. Харків: “Золоті сторінки” - 2003, 719 с.