60

ВСТУП

Аерозолі являють собою аеродисперсні системи з газоподібним дисперсійним середовищем і вільними твердими чи рідкими частками дисперсної фази. Класичними прикладами аерозолей служать туман, дим, пил.

З древніх часів аерозолі використовувалися в медицині у виді інгаляцій для профілактики і лікування захворювань дихальних шляхів. Спочатку вони мали вид звичайних пар і диму, що утворяться при спалюванні різних лікарських рослинних матеріалів. Потім стали застосовуватися інгаляції природних летучих речовин. У середині XIX століття для одержання аерозолей почали використовувати диспергуючі агенти: стиснене повітря, водяна пара, а згодом центрифугування й ультразвук.

Термін «аерозоль» відноситься до всіх аеродисперсних систем незалежно від розміру часток дисперсної фази. У медичній практиці знаходять застосування не тільки високодисперсні аерозолі (0,1--0,5 мкм), але і низько (25--100 мкм) і грубо- дисперсні (250--400 мкм).

Хімічний термін «аерозоль» іноді неправильно використовується для позначення спеціального виду упакування, у якій знаходиться стиснутий і зріджений газ, використовуваний для викидання (витиснення, евакуації) продукту, що міститься в цьому упакуванні.

З фармацевтичної точки зору «аерозоль» являє собою форму випуску готового лікарського засобу, коли одна чи кілька лікарських речовин у розчиненому, суспенованому чи емульгованому стані міститься у виштовхуючему газі, у спеціальному балоні, закритому клапано-розпилюючим пристроєм.

Перші зведення про застосування скляних і металевих посудин із клапанами, наповнених зрідженим газом (метил- чи етилхлоридом), відносяться до 1889 р.

Лікарські засоби в аерозольному упакуванні зручні в застосуванні, портативні, компактні. Упакування охороняє лікарську речовину від дії вологи, що руйнує, світла і кисню повітря, виключає забруднення препарату і механічне роздратування при нанесення на уражену ділянку шкіри, дозволяє довгостроково зберігати його.

Промислове виробництво аерозолей почате після другої світової війни в США, у нашій країні організоване в 1960 р. на дослідному заводі ХНІХФІ випуском «Інгаліпта».

В даний час аеродисперсні системи з лікарськими речовинами широко застосовують не тільки для лікування органів подиху, але і для нанесення лікувального складу на шкіру, слизуваті оболонки, рани, опіки.

РОЗДІЛ 1. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

1.1 ІСТОРІЯ СТВОРЕННЯ АЕРОЗОЛЕЙ

Лікарські засоби, що знаходяться під тиском - це лікарські засоби в спеціальних контейнерах під тиском газу, що містять одну або більше діючих речовин і являють собою розчини, емульсії або суспензії, призначені для місцевого нанесення на шкіру, слизові оболонки або для інгаляцій. При натискуванні на клапан вони виходять з контейнера у вигляді аерозолю (дисперсії твердих або рідких частинок у газі, розмір яких залежить від призначення), рідини або м'якої піни.

Перше застосування контейнерів під тиском відноситься до кінця XVII століття, коли в продажу почали з'являтися газовані суміші. Російський хімік М. С. Цвєт (1872--1919) користувався власним пристроєм для отримання аерозольного струменя. Перші патенти на пристрої для одержання аерозолю були видані в Норвегії і США -- автори запропонували застосовувати хлорометил і хлоретил у металевих або скляних контейнерах. У 1933--1934 роках у США були видані патенти на застосування галоїдних вуглеводнів у вогнегасниках.

Однак справжній розвиток виробництва лікарських засобів, що знаходяться під тиском, відноситься до 1941 року, коли під час Другої світової війни американці запатентували контейнери під тиском, так звані «бог-бомб», які містили суміші фтороводнів, хлороводнів і інсектицидів. З цього часу почався бурхливий ріст аерозольної промисловості.

Останнім часом в усіх галузях виробництва застосовується принцип упаковки сумішей під тиском для розпилення рідин, порошків, пін, паст, кремів та ін. Значну частку серед них займають препарати санітарно-гігієнічного призначення: шампуні, засоби для знищення комах у побуті, репеленти, дезодоранти, косметичні засоби, ветеринарні препарати.

У нашій країні аерозолі, що входять в асортимент побутової хімії, почали випускатися з 1959 року. Промислове виробництво лікарських засобів, що знаходяться під тиском, уперше було організовано в Україні на дослідному заводі ДНЦЛЗ. У 1969 році була випущена перша промислова партія препарату «Інгаліпт». Наступними роками виробництво лікарських засобів, що знаходяться під тиском, було освоєно на заводах «Стома» і на фірмі «Здоров'я» (м. Харків). Основним розробником цієї групи препаратів стала лабораторія медичних аерозолів ДНЦЛЗ (засновник -- професор Г.С. Башура). Тут було розроблено майже 20 препаратів (лівіан, каметон, камфомен, гіпозоль та інші) і закладені основи подальшого їх створення.

Термін «аерозоль» належить до всіх аеродисперсних систем, якщо їх розглядати з погляду фізичної хімії. З медичної точки зору -- це спосіб застосування ліків, дія яких виявляється в диспергованому стані.

Широка популярність застосування лікарських засобів, що знаходяться під тиском, у медичній практиці визначається насамперед їх високою терапевтичною ефективністю, зручністю застосування та економічністю.

1.2 ПЕРЕВАГИ ТА НЕДОЛІКИ АЕРОЗОЛЕЙ

Переваги лікарських засобів, що знаходяться під тиском:

1. Для їх застосування характерна зручність, естетичність, гігієнічність, швидкість і ефективність лікування.

2. Наявність високої ефективності дії при порівняно малих витратах лікарських речовин.

3. Забезпечення точного дозування ліків при використанні дозувальних пристроїв.

4. Лікарські засоби для інгаляції дають швидкий терапевтичний ефект.

5. Аерозольний контейнер герметично закритий, що виключає забруднення лікарського препарату ззовні; він захищає препарат від висихання, дії світла і вологи.

6. Протягом усього терміну зберігання лікарські засоби, що знаходяться під тиском, залишаються стерильними.

7. При великій кількості маніпуляцій скорочується кількість обслуговуючого персоналу.

Лікарським засобам, що знаходяться під тиском, властиві і деякі вади:

1. порівняно висока вартість;

2. можливість вибуху контейнера при ударі або дії високої температури;

3. забруднення повітря приміщення лікарськими препаратами і пропелентами при маніпуляціях.

Проте, незважаючи на ці вади, застосування лікарських засобів, що знаходяться під тиском, вважається прогресивним явищем у медичній практиці.

1.3 КЛАСИФІКАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

Вихідною сировиною для приготування цієї групи лікарських засобів є різноманітні препарати і допоміжні речовини, що дозволяють видавати їх із контейнера в різних формах відповідно до призначення (на шкіру, усередину, ректально, вагінально). У зв'язку з цим Г. С. Башура і Я. І. Хаджай дали чітке визначення цій лікарській формі, розробили єдину термінологію і класифікацію всіх видів і методів їх застосування в медичній практиці.

Лікарські засоби, що знаходяться під тиском, поділяються на фармацевтичні і медичні.

Фармацевтичні лікарські засоби, що знаходяться під тиском,-- це лікарська форма, що складається з контейнера, клапанно-розпилювальної системи і вмісту різної консистенції, спроможного за допомогою пропеленту виводитися з контейнера. До складу цього лікарського засобу входять лікарські, допоміжні речовини та один або декілька пропелентів.

За призначенням фармацевтичні лікарські засоби, що знаходяться під тиском, розподіляють на інгаляційні, отоларингологічні, дерматологічні, стоматологічні, проктологічні, гінекологічні, офтальмологічні, спеціального призначення (діагностичні, перев'язні, кровоспинні та ін.).

Медичні лікарські засоби, що знаходяться під тиском,-- це засоби одного або декількох лікарських препаратів у вигляді твердих або рідких частинок, отримані за допомогою спеціальних стаціонарних установок і призначені, головним чином, для інгаляційного введення.

РОЗДІЛ 2. ПРИСТРОЇ ТА МАТЕРІАЛИ ЗАСТОСОВУВАНІ ПРИ ВИГОТОВЛЕННІ АЕРОЗОЛЕЙ.

2.1 КОНТЕЙНЕРИ І КЛАПАННО-РОЗПИЛЮВАЛЬНІ ПРИСТРОЇ

Для переведення лікарських речовин в аерозольний стан використовуються пристрої, які працюють під тиском і вмонтовані в контейнери (рис. 1). Вони складаються з балона, клапана і вмісту у вигляді розчину, суспензії або емульсії лікарського препарату і пропеленту, що герметично закритий клапаном із розпилювальною головкою. Подача вмісту з контейнера відбувається по сифонній трубці до отвору штока клапана за допомогою пропеленту. У разі застосування в ролі пропеленту не стиснутого, а зкрапленого газу тиск у контейнері залишається сталим, поки в ньому буде знаходитись хоча б одна крапля рідкого пропелента.

Залежно від матеріалу, з якого виготовлені контейнери, їх поділяють на декілька груп:

1. металеві,

2. скляні,

3. пластмасові,

4. комбіновані.

Кожний вид має свої вади і переваги. При їх використанні враховують в основному вартість, наявність матеріалів для їх виготовлення, а також можливість упаковки в них тих або інших продуктів.

Місткість контейнерів може бути різною: від 3 мл до 3 л, крім скляних, місткість яких обмежена 300 мл.



Рис. 1. Контейнери, клапанні пристрої та системи, знаходяться під тиском:

а -- двофазна система; б -- трифазна система; 1 -- контейнер; 2 -- розпилювач; 3 -- клапан; 4 -- сифонна трубка; 5 -- розчин лікарської речовини; 6 -- пари пропеленту; 7 -- пропелент

Металеві контейнери виготовляють найчастіше з алюмінію, внутрішню поверхню яких покривають захисними лаками, застосовуючи для цього різні полімерні матеріали, антикорозійні лаки або кополімери. Більшість лікарських речовин і багато парфюмерно-косметичних продуктів не можуть бути введені в металеві контейнери. Для упаковки цих речовин використовують більш інертні матеріали.

Скляні контейнери зверху покривають захисною полімерною оболонкою, яка у разі руйнування втримує осколки. При їх виготовленні необхідно враховувати дві основні умови:

1. контейнери повинні витримувати внутрішній тиск, створений пропелентом (не менше 2 МПа),

2. бути стійкими до удару.

Крім того, скляні контейнери мають бути хімічно і термічно стійкими, не мати внутрішньої напруги скла, мати рівномірну товщину стінок та дна і мінімум плоских поверхонь.

За кордоном застосовується також і великий асортимент пластмасових контейнерів із поліпропілену, нейлону, поліетилену, по- ліформальдегіду, дельрину, целкону та ін. Але, незважаючи на цілий ряд переваг, пластмаси мають проникність для деяких речовин і пропелентів і погано зберігають свою форму при дуже великому внутрішньому тискові.

Останнім часом багатьма фірмами пропонуються контейнери, що не містять пропелентів. Видача вмісту відбувається стиснутим повітрям за допомогою мікронасоса (механічним пульверизатором), що наґвинчується на горловину контейнера і створює тиск повітря в ньому до 0,5 МПа. Тонкодисперсний струмінь у таких випадках одержують при поєднанні високого гідравлічного тиску, який створюється насосом, із малим проходом перерізу клапанів (для цього використовують лазерні технології).

Собівартість таких контейнерів висока і їх застосування економічно не доцільне для всіх препаратів. Для розпилення суспензій із високим вмістом твердих речовин, плівкоутворювальних препаратів, пін тощо подібні насоси непридатні.

Призначення аерозолю, стан вмісту контейнера, його консистенція, склад і шлях уведення потребують застосування різних, у кожному випадку, точно визначених типів клапанно-розпилювальних систем. Клапан повинен забезпечувати герметичність при тискові до 2 МПа і евакуацію препарату з контейнера.

Клапанні пристрої класифікують за трьома ознаками:

1. принципом дії,

2. способом кріплення на контейнері,

3. призначенням.



Рис. 2. Стандартна клапанно-розпилювальна система для рідких продуктів:

1 -- розпилювальна головка (насадка); 2 -- шток; 3 -- пружина; 4 -- ґумова манжета; 5 -- корпус клапана; 6 -- сифонна трубка; 7 -- прокладка; 8 -- капсула (чашка)

За принципом дії їх поділяють на групи:

1. пружинні, що діють при натисканні на розпилювальну головку вертикально вниз (пружинні у свою чергу підрозділяють на одноразові і багаторазові, безперервні і дозувальні);

2. качальні безпружинні, що діють при натисканні на розпилювальну головку збоку;

3. клапани з ґвинтовим вентилем.

За способом кріплення на контейнері:

1. закріплюються в стандартному отворі контейнера розтиском вертикальних стінок корпусу клапана під бортик горловини контейнера спеціальним цанговим пристроєм (для металевих контейнерів);

2. закріплюються на горловині контейнера завальцьовкою корпусу клапана або капсули на спеціальних стінках (для скляних і пластмасових);

3. клапани, що наґвинчуються на горловину ємкості (для великих контейнерів багаторазового використання).

За призначенням:

1. стандартні для рідких продуктів (рис. 2);

2. для пін;

3. для в'язких продуктів;

4. для порошків і суспензій;

5. клапани спеціального призначення;

6. дозувальні клапани.

Вітчизняною фармацевтичною промисловістю випускається чотири типи клапанів і дев'ять типів розпилювачів і насадок до них (рис. 3).

Розпилювачі і насадки поділяються:

1 - на розпилювачі для інгаляцій,

2 - для лікування бронхіальної астми,

3 - для суспензійних композицій

4 - для плівкоутворюючих композицій;

5 - насадки стоматологічні, ректальні, вагінальні та ін.

Рис. 3. Розпилювачі і насадки вітчизняного виробництва

2.2 ПРОПЕЛЕНТИ, ЯКІ ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ ДЛЯ СТВОРЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

Важливе значення для видачі аерозольного продукту мають розсіювальні або евакуюючі гази, за допомогою яких усередині ємкості створюється тиск. Ці гази називаються пропелентами.

Пропеленти класифікуються за величиною тиску насиченої пари, за агрегатним станом при нормальних умовах і за хімічною природою.

У залежності від тиску насичених парів їх поділяють на дві великі групи:

1. основні, здатні створювати самостійно тиск не менше 0,2 МПа,

2. допоміжні, що створюють тиск менше 0,1 МПа.

За агрегатним станом вони підрозділяються на три групи:

1. зріджені гази:

- фторорганічні сполуки (хладони або фреони);

- вуглеводні пропанового ряду (пропан, бутан, ізобутан);

- хлоровані вуглеводні (вініл- і метилхлорид та ін.);

2. стиснуті (важкозріджені) гази:

- азот;

- нітрогену (І) оксид;

- карбону діоксид;

3. легколеткі органічні розчинники:

- метиленхлорид;

- етиленхлорид;

У лікарських засобах, які знаходяться під тиском, найчастіше застосовуються зріджені гази -- хладони-11, -12, -22, -114. Це газоподібні або рідкі речовини, добре розчинні в органічних розчинниках і багатьох оліях, практично нерозчинні у воді, негорючі, не утворюють вибухонебезпечних сумішей із повітрям і відносно хімічно інертні. Найпоширенішими у світі є фреон-11 (СС1₃F) і фреон-12 (СС1₂F₂), що застосовуються як холодоагенти в холодильниках.

РОЗДІЛ 3. ТИПИ АЕРОЗОЛЬНИХ СИСТЕМ

3.1 ДВОФАЗНІ СИСТЕМИ

У контейнері пропелент може знаходитися в газоподібному та рідкому стані. Якщо концентрат утворює із рідким пропелентом розчин, то систему називають двофазною (рис. 1, а). Газове середовище у контейнері складається із:

- парів пропеленту,

- стиснутого газу;

- летких компонентів концентрату.

Тиск газової фази пропеленту поширюється однаковою мірою на всі внутрішні стінки упаковки. Видавання вмісту можливе в тому разі, якщо атмосферний тиск буде нижчим від внутрішнього тиску в контейнері. При видачі зріджений пропелент швидко випаровується і викликає розпилення продукту у вигляді дрібних крапельок, туману або піни.

Для більшості систем застосовуються такі розчинники:

- спирт етиловий,

- жирні та рослинні олії,

- етилацетат,

- ацетон.

Якщо в системі як пропелент використовують стиснутий газ, то розчинником можуть служити:

- вода,

- гліцерин,

- гліколі,

- поліетиленоксиди

- та ін.

У залежності від природи розчинників концентрати-розчини підрозділяються на:

- водні,

- спиртові,

- водно-спиртові,

- неводні.

Прикладом аерозолів-розчинів можуть служити препарати:

- інгаліпт,

- каметон,

- камфомен,

- ефантин

- та ін.

Двофазні системи можуть бути виведені з упаковки у вигляді розчину з подальшим утворенням плівки, піни або крему.

У світовій практиці відома велика кількість плівкоутворювальних лікарських засобів, що знаходяться під тиском. їх застосовують у:

- гінекології,

- ветеринарії,

- педіатрії,

- отоларингології,

- дерматології.

У контейнері плівкоутворювального препарату зазвичай знаходиться:

- розчин полімеру,

- лікарської речовини,

- пластифікатору,

- пропеленту,

при розпиленні яких на поверхні шкіри або тканини утворюється плівка, яка щільно прилягає і швидко висихає.

Кополімери типу вінілпіролідону з вінілацетатом, ацетобутилат целюлози, полівінілпіролідон та інші використовують як водорозчинні плівкоутворювальні речовини.

Для неводних плівкоутворювальних систем застосовують:

- кополімер гідроксивінілхлориду ацетату і кислоти себацинової, модифікований малеїновою смолою,

- вінілацетат,

- бензойну смолу,

- метакрилову смолу,

- ацетобутилат целюлози,

- поліметакрилати,

- акрилати,

- етилцелюлозу,

- полікрилати,

- різні хірургічні клеї на основі естерів кислоти ціанокрилової,

- желатинорезорциновий клей

- та інші речовини, які при наявності вологи полімеризуются.

Їх застосовують для склеювання країв шкіри, стінок слизових оболонок шлунка, кишечнику, нирок, печінки, легень та інших органів.

Речовини, що застосовуються як плівкоутворювачі, не повинні подразнювати шкіру і бути токсичними. Утворена плівка має бути:

- непроникною для мікроорганізмів,

- еластичною, міцною;

- з високим ступенем адгезії,

- вираженими бактеріостатичними властивостями;

- без різкого або неприємного запаху.

До переваг плівкоутворювальних речовин належать:

- ізоляція ушкодженої поверхні від інфікування і тканин одягу постраждалого,

- економія часу при масовій обробці хворих,

- зручність,

- простота,

- легкість застосування.

3.2 ТРИФАЗНІ СИСТЕМИ

Більшість лікарських засобів, що знаходяться під тиском, є системами, в яких концентрат-розчин, емульсія або суспензія не змішуються з рідким пропелентом і в контейнері знаходяться три окремі фази:

- газоподібна,

- тверда,

- рідка (рис. 1, б).

Як емульгатори для таких емульсій, як і для звичайних емульсій, використовуються найрізноманітніші поверхнево-активні речовини (ПАР), які в силу своїх фізико-хімічних властивостей у комбінації з пропелентами утворюють піни.

Пінні препарати мають багато сфер застосування в медицині. У гінекології -- для лікування запалення матки, для особистої гігієни жінок і як протизаплідні засоби, а також як препарати для запобігання захворювань венеричними хворобами.

У проктології пінні препарати показані як ефективні засоби при лікуванні:

- геморою,

- тріщин заднього проходу,

- проктитів,

- колітів

- та ін.

Для одержання піноутворювальних лікарських засобів, що знаходяться під тиском, потрібні ефективні піноутворювачі, які в малих концентраціях забезпечують одержання рясної стійкої піни.

До складу піни можна вводити:

- стероїди,

- речовини фунгіцидної дії,

- діуретики,

- антибіотики,

- гормони,

- вітаміни,

- антитоксини,

- антигени,

- судинозвужувальні,

- кровоспинні,

- гістамінні,

- седативні,

- протиревматичні засоби.

Представниками трифазних систем є також лікарські засоби, що знаходяться під тиском, у вигляді суспензій. Це гетерогенні дисперсні системи, що характеризуються присутністю твердої фази, нерозчинної в рідкому концентраті. Пропелент може бути включений або в дисперсну фазу, або в дисперсійне середовище. У будь-якому випадку діюча речовина диспергована в нелеткому розчиннику.

Труднощі, які зустрічаються при створенні суспензійних лікарських засобів, що знаходяться під тиском, пов'язані з агрегацією порошкоподібних частинок, рекристалізацією та осадженням їх на стінках контейнера. У залежності від цього змінюється якість розпилювання, ефективність його при нанесенні на поверхню, порушується точність дозування лікарського засобу при його застосуванні та ін.

Останнім часом суспензійні лікарські засоби використовуються в медичній практиці досить широко. Прикладом їх є:

- оксициклозоль,

- алудрин,

- оксикорт,

- астмопент,

- алупент

- та ін.

Перевагами цієї групи препаратів можна вважати: можливість використання речовин, як розчинних, так і нерозчинних у цьому середовищі, лікарські речовини мають виражений пролонгований ефект, тривалість їх дії можна регулювати зміною розміру частинок.

Основна вада суспензійних лікарських засобів, що знаходяться під тиском,-- це їх термодинамічна нестійкість, яка є звичайним станом суспензій. Згодом усі без винятку суспензії розшаровуються, тому основною характеристикою їх є дисперсність і наявність агрегативної й кінетичної (седиментаційної) стійкості.

РОЗДІЛ 4. ТЕХНОЛОГІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

4.1 РІДКІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Лікарські засоби, що знаходяться під тиском, складаються з нелетких (одного або декількох) компонентів і леткого пропеленту. Діюча речовина, як правило, або розчинена, або диспергована в розчиннику. Тому впорядкування рецептури аерозолю полягає в розробці технології приготування бажаної комбінації нелеткого та леткого компонентів.

Залежно від ступеня змішуваності компонентів основної рецептури з пропелентом лікарські засоби, що знаходяться під тиском, поділяються на:

- розчини,

- піни,

- суспензії,

- комбіновані системи.

У рідких лікарських засобах активна речовина розчинена або в пропеленті, або в співрозчиннику, що добре змішується з пропелентом. Після видавання вмісту з контейнера пропелент випаровується, а активна речовина залишається у вигляді туману в чистому вигляді або розчиненою в співрозчиннику.

Під час приготування концентратів можуть бути використані різні за своїми властивостями хімічні сполуки та їх суміші. Найчастіше концентрат складається з декількох індивідуальних речовин, які повинні мати певну в'язкість, бути сумісними з пропелентом, стійкими до дії низьких і високих температур і не взаємодіяти з деталями контейнера. Як співрозчинники переважно застосовують неполярні речовини, оскільки навіть мала кількість води може викликати гідроліз деяких пропелентів, що призводить до виділення хлороводню, розкладанню активних речовин і корозії металевих деталей контейнерів.

Виробництво лікарських засобів, що знаходяться під тиском, у вигляді розчинів складається з декількох стадій:

1. приготування розчину активного компонента (концентрату),

2. звільнення його від нерозчинних домішок,

3. фасовки в контейнери,

4. герметизації,

5. заповнення пропелентом,

6. перевірки на міцність і герметичність,

7. стандартизації,

8. оформлення упаковки для подальшого транспортування.

Концентрати-розчини готуються, як і звичайні розчини лікарських речовин, у реакторах з теплообмінником і мішалкою. Звільнення розчинів від домішок здійснюється відстоюванням, фільтрацією або центрифугуванням.

Якщо концентрати-розчини одержують за допомогою в'язких розчинників (жирних олій), то розчинення проводять при нагріванні, очищення -- під тиском.

У разі застосування летких розчинників (спирту етилового) розчинення речовин проводять у з критих реакторах, а фільтрацію -- під тиском. До складу систем можуть входити стабілізатори і консерванти.

Стандартизацію концентратів-розчинів здійснюють з урахуванням відсоткового вмісту діючих речовин або за густиною розчину.

Вирішальним чинником у технології лікарських засобів, що знаходяться під тиском, у вигляді розчинів є тиск усередині контейнера, контроль за яким може служити кількісною характеристикою деяких фізико-хімічних властивостей:

- повноти видачі вмісту,

- дисперсності,

- а також розчинності пропеленту в концентраті.

Чим більша спроможність концентрату до розчинення пропеленту, тим нижчий тиск в контейнері.

Розчинність пропелентів у водних середовищах можна підвищити не тільки введенням співрозчинників, що добре поєднуються з ними, але й за рахунок ПАР, які можуть солюбілізувати їх у процесі змішування. Чим більша здатність розчину ПАР до солюбілізації хладону, тим нижчий тиск усередині упаковки виявляє суміш їхніх парів (рис. 4). Ступінь солюбілізації, стійкість отриманих систем і їх основні фізико-хімічні властивості зумовлені видом пропеленту і типом ПАР (табл. 1).

Таблиця 1

Тиск усередині контейнера залежно від виду пропеленту і типу ПАР

Наймену-вання	Тиск, кПа (21 °С)	Концентрація, % (об. ч.)	ПАР
			Емульсійні воски	Емульгатор № 1	Твін-80
Хладон-12	608	10	1,5	2,0	1,4
Суміш хладонів 12/144 (40 : 60)	355	10	1,7	2,2	1,5
Суміш хладонів 12/318 (50 : 50)	527	10	3,0	3,0	2,3

Рис. 4. Зміна величини тиску в упаковці для водних систем, що містять ПАР

4.2 СУМІШІ, ЯКІ ВИДАЮТЬСЯ З КОНТЕЙНЕРІВ У ВИГЛЯДІ ПІН

Значна кількість лікарських засобів, що знаходяться під тиском,-- це емульсійні системи, які видаються у вигляді пін. Вони складаються в основному з водної фази, яка містить поверхнево-активні речовини (ПАР) і заемульгований пропелент. Концентрація останнього коливається від 3,5 до 89 %, а для більшості з них вона складає 10--20 % .

Піна позбавлена ряду вад, властивих іншим лікарським формам. Вона забезпечує економічне дозування, краще контактує зі слизовою оболонкою, надає лікам пролонгованості дії.

Під дією температури тіла піна збільшується в об'ємі, заповнює всі вільні місця і канали в прямій кишці або в піхві. Установлено, що піна може переміщатися в проксимальному напрямку і протягом 4 год забезпечувати високу концентрацію лікарської речовини.

Для одержання піноутворювальних сумішей потрібні ефективні піноутворювачі, що в малих концентраціях забезпечують одержання рясної стійкої піни.

Стійкість пін залежить від багатьох чинників, основними з яких є:

- концентрація піноутворювача,

- наявність електроліту,

- рН середовища,

- в'язкість розчину,

- концентрація і тип пропеленту,

- наявність добавок.

Піни, отримані під тиском, оцінюють за такими показниками:

1. зовнішнім виглядом піни,

2. типом видавання її з контейнера

- плавний,

- переривчастий,

- гучний,

3. стабільністю і часом життя,

4. пружними властивостями піни,

5. висиханням у відсотках у часі,

6. її змочувальними властивостями,

7. щільністю,

8. в'язкістю,

9. дисперсністю.

Піни поділяються на три класи:

1. водні,

2. водно-спиртові,

3. неводні піни, що містять органічну рідину типу гліколей або мінерального масла.

З огляду на різноманітні терапевтичні й фізико-хімічні властивості лікарських речовин, необхідно мати цілий набір різних основ і ПАР для створення найбільш раціональної рецептури пінних препаратів.

Водні піни становлять найбільшу групу препаратів, що знаходяться в контейнерах під тиском. Вони складаються з водної фази, ПАР і пропеленту. При видачі рідкий пропелент бурхливо скипає та утворює піну.

Концентрація пропеленту у водних пінах залежить від його типу. Найчастіше застосовують:

- хладон-114,

- хладон-12,

- їх суміші (40 : 60),

- рідше -- хладони-142, -152.

Хладон-11 у водних системах не застосовується у зв'язку з його легкою гідролізованістю в присутності води.

Клас водно-спиртових пін -- це система, що складається з води, спирту етилового, піноутворювача і пропеленту в таких співвідношеннях, в яких вони взаєморозчинні.

Під час приготування водно-спиртових пін піноутворювач повинен бути частково розчинним у системі вода--спирт і повністю у системі вода--спирт--пропелент.

Клас неводних пін дозволяє вводити до складу інґредієнти, чутливі до вологи. Властивості їх можна змінювати залежно від типу і концентрації ПАР, пропеленту й неводної фази.

У неводних пінах фазою служать мінеральні масла або рослинні олії, гліколі та ін. Такі піни дрібнопористі, щільні, більш однорідні за розміром бульбашок газу, у деяких випадках вони наближаються до кремів.

Суміш пропеленту та олії (масла) значно впливає на тиск усередині контейнера, знижуючи його, тому для забезпечення повної евакуації вмісту, добір пропеленту відіграє вирішальну роль.

4.3 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ-СУСПЕНЗІЇ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

Це гетерогенні дисперсні системи, що характеризуються присутністю, нерозчинної в рідкому концентраті, твердої фази.

У суспензіях, що знаходяться під тиском, пропелент може бути включений у дисперсну фазу або в дисперсійне середовище. У будь- якому разі діюча речовина диспергована в нелеткому розчиннику.

Основними чинниками, що впливають на якість лікарських засобів-суспензій, є:

1. фізико-хімічні властивості речовин, що входять до складу;

2. співвідношення між компонентами наповнювача;

3. конструктивні особливості упаковки;

4. температурні умови експлуатації контейнерів.

У суспензії, як правило, вводять речовини інертні в хімічному відношенні, що зводить до мінімуму процеси взаємодії і підвищує стійкість при зберіганні. Деякі суспензії можуть зберігатися тривалий час і не поступаються тривалості зберігання активної речовини в сухому вигляді.

Як переваги препаратів у вигляді суспензій, що знаходяться під тиском, можна виділити такі:

1. можливість використання речовин як розчинних, так і нерозчинних у цьому середовищі;

2. виражений пролонгований ефект;

3. регулювання дії зміною розміру частинок.

Основна вада лікарських засобів-суспензій, що знаходяться під тиском,-- термодинамічна нестійкість, що є їх природним станом.

Згодом усі суспензії розшаровуються, тому головними харак теристиками цих систем є дисперсність і наявність агрегативної і кінетичної (седиментаційної) стійкості.

На стабільність суспензій також впливають густина та в'язкість рідкої фази.

Для підвищення агрегативної й кінетичної стійкості суспензій застосовуються різні технологічні прийоми та методи.

Найбільш ефективним способом стабілізації суспензій є зниження поверхневого натягу на межі утворюючих суспензію фаз додаванням поверхнево-активних речовин. У якості таких речовин додають спирти жирного ряду, деякі естери, що перешкоджають злипанню частинок і змазуванню одночасно клапанної системи. Застосовують іноді й співрозчинники для пропеленту (мінеральні масла, неіоногенні ПАР, гліколі).

У лікарські засоби-суспензії, що знаходяться під тиском, уводять речовини, як правило, полярні, суспендовані в хладонах, що можуть утворювати агрегати.

На агрегацію частинок впливає також і матеріал упаковки. Найменше агрегування частинок відбувається в металевих контейнерах, найбільше -- у скляних.

Для аерозольних суспензій розмір частинок не має перевищувати 40 -- 50 мкм, а для інгаляційних -- найкращий ефект отриманий при розмірі частинок 5 -- 10 мкм. При цьому концентрація порошку складає не більше 10 %. Порошок не повинен бути гідрофобним, тому що з часом частинки його збільшуватимуться в розмірах.

4.4 ВИГОТОВЛЕННЯ КОНТЕЙНЕРІВ ТА СПОСОБИ НАПОВНЕННЯ ЇХ ПРОПЕЛЕНТОМ

Виробництво контейнерів має бути зосереджене на одному спеціалізованому підприємстві, на якому виготовляються і клапанно-розпилювальні системи; виконується підготовка пропелентів або їх сумішей, концентратів; проводиться заповнення контейнерів і контроль їх якості (рис. 5).

Рис. 5. Схема виробництва лікарських засобів, що знаходяться під тиском

Виробництво алюмінієвих моноблочних контейнерів здійснюється їх формуванням із плоских заготовок на пресах ударного типу, а формування горловини проводиться на спеціальних багатошпиндельних конусоподібних автоматах. При цьому виконується 12--14 і більше операцій залежно від діаметра контейнера.

Виготовлення скляних контейнерів проводиться з нейтрального боросилікатного скла на автоматичних високопродуктивних склоформувальних машинах.

Процес їх виробництва пов'язаний із подвійним випалюванням у горизонтальних печах із температурним максимумом 640 -- 650 °С для усунення або ослаблення залишкових внутрішніх напруг скла.

Після формування вони покриваються поліетиленовим або полівінілхлоридним захисним покриттям.

Пластмасові контейнери виготовляють методом вакуум-формовки (моноблочні) або литтям під тиском (дводетальні) на формувальних або ливарних машинах.

Клапанно-розпилювальні системи виготовляють на заводах з переробки пластмас.

Виробництво хладонів (пропелентів) організовано на хімічних підприємствах; на фармацевтичні вони надходять у великих кількостях у спеціальних ємкостях.

Приготування сумішей зріджених пропелентів і подача їх на лінію наповнення є складними і специфічними операціями для виробництва, що вимагають особливих умов і обладнання, яке працює під тиском.

На сьогодні існує чотири методи заповнення контейнерів про- пелентами:

1. наповнення під тиском;

2. низькотемпературний спосіб, або «холодне наповнення»;

3. метод наповнення стиснутими газами;

4. метод наповнення розчинними стиснутими газами.

Основним при виробництві лікарських засобів, що знаходяться під тиском, є метод наповнення. Принцип його полягає в тому, що в наповнені продуктом і герметизовані клапаном ємкості нагнітається пропелент.

Для наповнення контейнерів існує велика кількість автоматичних установок і ліній, продуктивність яких може бути від 2 до 20 млн упаковок за рік. Технологічна лінія включає всі операції, наведені на рис. 6.

Рис. 6. Схема технологічної лінії наповнення контейнерів

Контейнери завантажують на стрічку транспортера і подають у мийну машину (1), де вони проходять стадію миття, обполіскуються, обробляються парою і висушуються. Після цього по транспортеру (2) подаються на лінію наповнення. Для рівномірної продуктивності автоматів контейнери спочатку потрапляють на стіл-накопичувач (3), а потім по конвеєрному стрічковому транспортері (4) надходять на автомат (5) для продування стерильним стиснутим повітрям. Далі автоматичний дозувальний пристрій (6) наповнює контейнер концентратом, після чого з нього видаляється повітря. Для цих цілей автоматична головка (7) дозує 1 -- 2 краплі зрідженого пропеленту. Випаровуючись, пропелент витісняє повітря, що знаходиться в контейнері. Процес герметизації контейнерів здійснюється на автоматі (8) закріпленням клапана. Закріплення клапана може здійснюватися двома способами: за допомогою розтискних цанг або закаткою через обертання роликів навколо горловини контейнера. Після цього вони надходять до дозаторів (9), що впорскують у них пропелент (хладон) під тиском. Порціонні дозатори можуть бути роторного або лінійного типу. Після заповнення пропелентом контейнери проходять перевірку на міцність і герметичність у водяній ванні (10) при температурі 45±5 °С протягом 15 -- 30 хв (для скляних) або 10 -- 20 хв (для металевих). При нагріванні контейнерів у них створюється підвищений тиск, і вони або вибухають, або виділяють пропелент, помітний за бульбашками, які піднімаються у воді. Браковані контейнери виймаються з ванни ручним способом.

Деякі лінії виробництва лікарських засобів, що знаходяться під тиском, обладнані спеціальними детекторами з газовими аналізаторами, які контролюють і фіксують найменшу кількість виходу пропеленту з контейнерів. Негерметичні контейнери відбраковуються автоматично.

Далі вони конвеєром надходять у сушильний тунель (11) і просушуються після води, а потім проходять контрольне зважування на автоматичних вагах (12). При зміні маси контейнери відбраковуються автоматично.

Якщо упаковки містять стиснутий газ як пропелент, то їх контролюють на наявність тиску газу за допомогою манометра. Контейнери, що не містять газу, відбраковуються автоматично (13). Після цього вони обладнуються розпилювачами (14), перевірка якості яких здійснюється на спеціальному автоматичному пристрої. За допомогою автоматичного орієнтуючого обладнання (15) їх накривають захисними ковпачками. Автомат 16 маркує контейнери (серія, термін придатності та інші дані). Після цього вони надходять на лінію упаковки (17), (18), (19), (20), де їх поміщають у пенали і додають інструкцію з використання. Потім їх пакують у транспортну тару і обандеролюють.

РОЗДІЛ 5. СТАНДАРТИЗАЦІЯ ТА УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ ПРЕПАРАТІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

Випробування лікарських засобів, що знаходяться під тиском, на заводах проводиться відділом якості відповідно до НТД на даний препарат. Необхідно відзначити, що якість цієї групи препаратів залежить від багатьох чинників і вимагає особливої форми контролю, тому що після закупорки контейнера неможливо внести зміни до складу препарату.

Стандартизація лікарських засобів, що знаходяться під тиском, містить у собі декілька видів контролю:

1. органолептичний,

2. фізико-хімічний,

3. хімічний,

4. мікробіологічний,

5. біологічний контроль (за наявності в складі серцевих глікозидів та ін.).

Внутрішній тиск в контейнері повинен відповідати вимогам окремої статті. Його визначають манометром, клас точності якого має бути 2,5. Заповнені упаковки перевіряються на міцність і герметичність. Визначення виходу вмісту контейнера X, %, проводять за формулою:

де:

m₁ -- маса всієї упаковки із вмістом, г;

m₄ -- маса порожнього контейнера, г;

m₅ -- маса вмісту, зазначена на етикетці, г.

Значення середньої маси препарату m_ср, г, в одній дозі обчислюють за формулою:

де:

п -- число натискувань, зазначене в окремій статті;

m₂ -- маса контейнера після перших п'яти натискувань, г;

т₃ -- маса контейнера після 10 -- 20 натискувань, г.

Межі відхилень середньої маси лікарського засобу в дозі зазначають в окремій статті.

Якісні та кількісні показники контролюються методами аналізу окремих інґредієнтів лікарського засобу.

Контейнери при їх транспортуванні мають свої специфічні особливості порівняно з чинними правилами, прийнятими для інших лікарських форм. Слід дотримувати зазначені на упаковці та в технічній документації умови зберігання (уникати ударів, впливів прямих сонячних променів і високої температури).

Лікарські засоби, що знаходяться під тиском, пакують у міцні дерев'яні ящики, якщо препарат вогненебезпечний, для менш небезпечних препаратів допускається транспортна тара з картону.

РОЗДІЛ 6. НОВІ УПАКОВКИ ДЛЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

У зв'язку з продовженням дискусії про шкідливий вплив фторовуглеводневих пропелентів на довкілля і можливу їх заборону ведуться інтенсивні розробки альтернативних контейнерів. Ці роботи спрямовані на створення нешкідливих агентів-витиснювачів (пропелентів), розробку нових методів розпилення, удосконалення існуючих конструкцій контейнерів та ін. Зараз визначилося такі чотири напрями:

1. звичайні упаковки з пропелентами, що не містять фтору:

- насичені парафінові вуглеводні метанового ряду (пропан, бутан, ізобутан)

- стиснуті гази (азот, нітрогену (І) оксид, карбону діоксид та ін.);

2. двокамерні балони, в яких пропелент відокремлений від продукту і не надходить у навколишнє середовище;

3. контейнер з механічним розпилювачем насосного типу;

4. стискні полімерні та інші балони.

Насичені парафінові вуглеводні порівняно з хладонами стабільні у водних середовищах і легші від води, тому їх вигідно застосовувати для розпилення препаратів на водній основі. Завдяки невеликій густині пропану і бутану для заповнення контейнера потрібно значно менше, ніж хладону. Однак горючість цих зріджених газів не дозволяє їм конкурувати з препаратами на основі органічних розчинників.

Стиснуті гази відрізняються від зріджених не тільки агрегатним станом, але й властивостями. Тиск стиснутих газів значно менше залежить від температури. Однак тиск у контейнері в міру витрачання продуктів зменшується, що може призвести до неповного використання вмісту. Стиснуті гази практично нерозчинні або відрізняються дуже обмеженою розчинністю. Тому останніми роками проводяться дослідницькі роботи в сфері підвищення розчинності стиснутих газів.

Кількість стиснутого газу, необхідного для видавлювання вмісту упаковки, незначна. Тому такі упаковки дуже чутливі до витоку газу, викликаного або недостатньою герметичністю, або необережним поводженням. Для усунення цієї вади розроблені контейнери з розгалуженими або перекидними сифонними трубками, що запобігають видачі препарату в перевернутому положенні.

Пропеленти цієї групи не горючі, дешеві, не чинять агресивної дії на металеві й полімерні матеріали.

У галузі створення різних контейнерів більше поширення набула нова упаковка, що одержала назву «бар'єрна». Суть її полягає в тому, що продукт відокремлений від пропеленту бар'єром (рухомою перегородкою), який запобігає контакту між ними. При цьому різко розширюються можливості упаковки, тому що виключається хімічна взаємодія між пропелентом і продуктом, а також надходження пропеленту в атмосферу.

Конструктивно двокамерні упаковки виконуються в різних варіантах: з поршнем, із вкладишем, із внутрішнім мішечком та ін.

Кількість пропеленту в таких контейнерах незначна. Тому струмінь, що видається з таких контейнерів, недостатньо дисперсний. Для підвищення дисперсності підбирають малов'язкі рецептури, зменшують прохідні перерізи отворів і каналів клапанів або вводять дуже малу кількість пропеленту безпосередньо в препарат.

Можливою альтернативою контейнера під тиском є тара, оснащена мікронасосом (механічним пульверизатором). Пульверизатор у вигляді мініатюрного поршневого насосу, що працює від натискання пальцем, наґвинчується на горловину балона (найчастіше скляного). Тонкодисперсний струмінь у таких випадках одержують при сполученні високого гідравлічного тиску, що розвивається насосом, із малим прохідним перерізом клапанів (для цього застосовують лазерні технології).

Вартість таких контейнерів висока і їх застосування економічно ефективне не для всіх препаратів. Для розпилення суспензій із високим вмістом твердих речовин, плівкоутворювальних препаратів, пін та інших високов'язких систем подібні насоси непридатні.

Стискні балони виготовляють з еластичних полімерів (поліолефінів, акрилонітрилу, поліестерів, поліуретанових та інших смол). Принцип їх роботи базується на дії мускульної сили стиску і видавлювання продукту через сопло з малим перерізом. Такі упаковки є найдешевшими, однак вони вимагають значних зусиль для приведення їх у дію і видають грубодисперсні аерозолі.

Усім перерахованим контейнерам притаманна одна загальна вада -- неможливість досягнення достатнього внутрішнього тиску, порівняного з тиском, створюваним звичайними контейнерми зі зрідженими пропелентами.

РОЗДІЛ 7. ПРАКТИЧНА ЧАСТИНА

7.1 ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина від світло-жовтого до темно-жовтого кольору, з характерним запахом тимолу та ментолу;

Форма випуску. Аерозоль 30 мл., тиск до 0,6 МПа.

Склад: 1 балон містить:

1. Основні речовини

- стрептоцид розчинний - 0,75 г,

- сульфатіазол натрію гексагідрат (норсульфазол натрію) - 0,75 г,

- тимол - 0,015 г,

- олія евкаліптова - 0,015 г,

- олія м`яти перцевої - 0,015 г;

2. Допоміжні речовини

- cпирт етиловий - 1,8 мл.,

- цукор рафінований - 1,5 г,

- гліцерин - 2,1 г,

- твін-80 (полісорбат-80) - 0,9 г,

- вода очищена до 30 мл,

- азот I или II - 0,3-0,42 г.

Виробник:

1. АТ "Стома", м. Харків, Україна

2. ТОВ "Фармацевтична компанія "Здоров'є", м. Харків, Україна

3. ООО "Микрофарм", м. Харків, Україна

Фармакотерапевтична група. Препарати, що застосовують при захворюваннях горла. Антисептики. Код АТС R02A A20.

Фармакологічні властивості.

Протимікробний (антисептичний) і протизапальний засіб.

Сульфаніламіди (стрептоцид і сульфатіазол) виявляють антимікробну (бактеріостатичну) дію відносно грампозитивних і грамнегативних коків, Echerichia coli, Shigella spp., Klebsiella spp., Vibrio cholerae, Haemophilus influenzae, Clostridium spp., Bacillus anthracis, Corinebacterium diphtheriae, Yersinia pestis, а також відносно Chlamydia spp., Actinomyces spp., Toxoplasma gondii. Механізм дії сульфаніламідів зумовлений конкурентним антагонізмом з ПАБК і конкурентним пригніченням дигідроптероатсинтетази, що призводить до порушення синтезу тетрагідрофолієвої кислоти, необхідної для синтезу нуклеїнових кислот.

Тимол, олія евкаліптова і олія м`яти перцевої також виявляють протигрибковий (у відношенні грибів роду Candida), протимікробний, помірний протизапальний, муколітичний та легкий знеболюючий эфект..

Показання для застосування. Тонзиліти (запалення піднебінних мигдалин), фарингіти (запалення глотки), ларингіти (запалення гортані), афтозні і виразкові стоматити (запалення слизуватої оболонки порожнини рота).

Спосіб застосування та дози. Призначають місцево дорослим і дітям старше 2 років для зрошення слизової оболонки ротової порожнини і носоглотки.

Перед застосуванням із балона, який необхідно тримати тільки вертикально, знімають запобіжний ковпачок і на шток клапана надівають розпилювач, який є в комплекті. Вільний кінець розпилювача вводять у порожнину рота і натискують на голівку протягом 1-2 секунд. Препарат утримують в порожнині рота 5-7 хвилин.

Застосовують для лікування дорослих 3-4 рази на добу, дітей - 1-2 рази на добу, після їди або в перервах між прийманнями їжі.

Курс лікування становить 3 - 10 днів.

Щоб уникнути закупорки розпилювача після зрошення, останній миють, продувають або кладуть у склянку з чистою водою.

Побічна дія. Можуть виникнути алергічні реакції на компоненти препарату у вигляді висипань на шкірі та свербежу.

Протипоказання. Підвищена індивідуальна чутливість до сульфаніламідних препаратів та ефірних олій; діти до 2 років.

Передозування. Не описано.

Особливості застосування. Перед зрошенням ротову порожнину необхідно прополоскати теплою перевареною водою. З уражених ділянок порожнини рота (виразкова, ерозивна поверхня) стерильним тампоном обережно знімають некротичний наліт.

Лікування дітей слід проводити під наглядом лікаря.

Застосування Інгаліпту не впливає на здатність керувати транспортними засобами і механізмами.

Протипоказань до застосування препарату у період вагітності та лактації не виявлено.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сумісний з іншими лікарськими засобами, клінічно значущих взаємодій не виявлено.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі 3 - 35 ^оС. Охороняти від падінь, ударів, впливу прямих сонячних променів.

Термін придатності - 1 рік.

7.2 ХАРАКТЕРИСТИКА ВИХІДНОЇ СИРОВИНИ

Стаття 633. Streptocidum Стрептоцид

п-амінобензолсульфамід

Опис. Білий кристалічний порошок без запаху.

Розчинність. Мало розчинний у воді, легко розчинний у киплячій воді, у розведеній соляній кислоті, розчинах їдких лугів і ацетоні, важко розчинний у спирті, практично нерозчинний в ефірі і хлороформі.

Температура плавлення 164--167°.

Збереження. Список Б. У добре закупореній тарі.

Вища разова доза усередину 2,0 г.

Вища добова доза усередину 7,0 г.

Антибактеріальний засіб.

Стаття 458. Norsulfazolum Норсульфазол

2-(n-амінобензолсульфамідо)-тіазол

Опис. Білий кристалічний порошок без запаху.

Розчинність. Мало розчинний у воді, легко розчинний у киплячій воді, у розведеній соляній кислоті, розчинах їдких лугів і ацетоні, важко розчинний у спирті, практично не розчинний в ефірі і хлороформі.

Температура плавлення 164--167°.

Збереження. Список Б. У добре закупореній тарі.

Вища разова доза усередину 2,0 г.

Вища добова доза усередину 7,0 г.

Антибактеріальний засіб.

Стаття 681. Thymolum Тимол

2-ізопропил-5-метилфенол

Опис. Великі безбарвні кристали чи кристалічний порошок з характерним запахом і пряно пекучим смаком, леткий з водяною парою.

Розчинність. Дуже мало розчинний у воді, легко розчинний у спирті, хлороформі, ефірі, жирних оліях і крижаній оцтовій кислоті, розчинний у розчині їдкого натру.

Температура плавлення 49--51°.

Збереження. Список Б. У добре закупореній тарі, що охороняє від .дії світла.

Вища разова доза усередину 1,0 г.

Вища добова доза усередину 4,0 г.

Антисептичне і протиглистний засіб.

Стаття 477. Oleum Menthae piperitae Олія м'яти перцевої

Ефірна олія, одержувана перегонкою з водяною парою з листів і інших надземних частин м'яти перцевої -- Mentha piperita L., род. губоцвітних -- Labiatae і очищене вторинною перегонкою з водяною парою.

Головні складові частини: L-ментол, L-ментон і ефіри ментолу з оцтовою, валеріановою й іншою кислотами.

Опис. Легко рухлива прозора рідина, безбарвна чи забарвлена в злегка жовтуватий колір, з характерним м'ятним запахом і пекучим смаком, що холодить, без гіркоти.

Розчинність. Легко розчинна в 95% спирті; 1 мл олії повинний розчинятися в 4 мл 70% спирту з утворенням прозорого розчину.

Щільність 0,900 -0,910.

Кут обертання не менш --18°.

Показник заломлення 1,459--1,470.

Кислотне число не більш 1,30.

Ефірне число не менш 11,5, що відповідає вмісту складних ефірів у перерахуванні на ментилацетат не менш 4%.

Вміст вологи не допускається.

Збереження. У добре закупорених невеликих склянках темного скла чи в бляшанках, по можливості наповнених доверху. Склянки повинні зберігатися в захищеному від світла місці при температурі не вище 15°, контролюють щорічно.

Стаття 475. Oleum Eucalypti Олія евкаліптова

Ефірна олія, одержувана перегонкою з водяною парою з листів евкаліпта кулькового -- Eucalyptus globulus Labill. і інших цинеольних видів евкаліпта, род. миртових -- Myrtaceae -- і ректифіковане з видаленням легко киплячих фракцій.

Головні складові частини: цинеол, d,а-пінен, пінокарвеол, сесквітерпенові спирти -- евдесмол і глобулол, а також сесквітерпенові вуглеводні й альдегіди.

Опис. Легкорухлива прозора рідина, безбарвна чи злегка забарвлена в жовтуватий колір, з характерним запахом цинеола, без запаху скипидару.

Розчинність. Легко розчинна в 95% спирті; 1 мл олії повинний розчинятися в 4 мл 70% спирту з утворенням прозорого розчину.

Щільність 0,910--0,930.

Кут обертання від 0° до +10°.

Показник переломлення 1,458--1,470.

Збереження. У добре закупорених невеликих склянках темного скла чи в бляшанках, по можливості наповнених доверху. Склянки повинні зберігатися в захищеному від світла місці при температурі не вище 15°, контролюють щорічно.

Стаття 632. Spiritus aethylicus 70% Спирт етиловий 70%

Опис. Безбарвна прозора рідина з характерним спиртовим запахом.

Спирт етиловий 70%

Щільність 0,886--0,883, що відповідає вмісту Спирту 70 -- 71%.

Зберігання. У добре закупореній тарі.

Glycerinum Гліцерин.

Густа, прозора, безбарвна гігроскопічна рідина, що змішується з водою.

Показник переломлення 1,4710--1,4744.

Стаття 73. Aqua purificata Вода очищена

Н₂О

Опис. Безбарвна прозора рідина без запаху і смаку.

рН 5,0--6,8.

Зберігання. У закритих посудинах.

Стаття 589. Saccharum lactis Цукор молочний

Опис. Білі кристали чи білий кристалічний порошок без запаху, слабкого солодкого смаку.

Розчинність. Легко розчинний у воді, дуже мало розчинний у спирті, практично нерозчинний в ефірі і хлороформі.

Питоме обертання від +52° до +53,5° (5% водяний розчин), Вимір кута обертання роблять через 20 хвилин після додавання до розчину препарату 2 крапель розчину аміаку.

Розчин повинний бути прозорим, безбарвним і не повинний мати запаху.

Збереження. У добре закупореній тарі.

Твін-80 є неіоногенним ПАР. Він добре розчинний у воді, оліях рослинних і мінеральних. Служить гарним емульгатором з високим значенням ГЛБ (15--16), тому застосовується і як солюбілізатор. Як емульгатор і стабілізатор твін-80 застосовують для стабілізації емульсій і суспензій, у тому числі і для ін'єкційного введення.