Миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания: эпидемиология, клиника, лечение

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

РЕФЕРАТ

На тему:

«МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ И ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: ЭПИДИМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ»

МИНСК, 2008

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ, ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ)

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - это опухоль, которая возникает из ранних клеток-предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм.

Клеточный субстрат ХМЛ:

• преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

• ХМЛ - распространенный вид лейкоза (20%);

• по частоте распространения занимает 3-е место после острых лейкозов и ХЛЛ;

• заболеваемость - 1-1,5 на 100 тыс. населения на протяжении последних 50 лет;

• лица мужского пола составляют 55-60% больных;

• начало заболевания - в возрасте 30-50 лет;

• у детей - редко (1-2%).

Среди внешних воздействий, способствующих развитию ХМЛ, отмечают:

• ИИ (например, пострадавшие от бомбардировки Хиросимы и Нагасаки; больные спондилоартритом, получавшие рентгенотерапию);

• химические агенты (доказана роль бензола).

ПАТОГЕНЕЗ

• происходит перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9, а малая терминальная часть длинного плеча 9 хромосомы переносится на хромосому 22 [t (9;22) (q34;q11)];

• хромосома из 22 пары с укороченным длинным плечом обозначается как Ph-хромосома («филадельфийская»);

• на длинном плече хромосомы 9 (q34) расположен протоонкоген ABL (нормальный ген ABL кодирует образование белка с молекулярной массой 145 кДа, относящегося к семейству тирозинпротеинкиназ, которые участвуют в процессе фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле);

• при транслокации (9;22) часть гена ABL переносится с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в тот участок, где произошел разрыв и находится ген BCR (продукт нормального гена BCR - белок с молекулярной массой 160 кДа; при отсутствии гена BCR появляются дефекты функций нейтрофилов);

• результатом этого слияния является образование на хромосоме 22 химерного гена BCR-ABL, который кодирует химерный белок с молекулярной массой 210 кДа, который имеет более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип р145abl;

• активация различных участков химерного гена обусловливает цепь событий, ведущих к увеличению клеточной пролиферации.

КЛИНИКА

По стадиям:

• начальная стадия: ХМЛ практически не выявляется (только случайное исследование ОАК может выявить изменения: лейкоцитоз, базофильно-эозинофильная ассоциация), клиника отсутствует;

• стадия акселерации (развернутых проявлений): быстрая утомляемость, потливость, субфебрилитет, потеря массы тела, тяжесть и боли в левом подреберье при увеличении селезенки (она может быть даже в малом тазу), бывают ее инфаркты с острыми болями, печень может быть немного увеличена, л/у практически не увеличены, геморрагический синдром обычно отсутствует, в легких - пневмонии, связанные с лейкемической инфильтрацией и вторичной инфекцией, сердце: может быть появление аритмий; диагностика в эту стадию:

­ характерные изменения ОАК: нормохромная анемия средней степени тяжести (ЦП = 0,9), лейкоцитоз, увеличение базофилов и эозинофилов, снижение лимфоцитов и немного - моноцитов, ускорение СОЭ, тромбоциты снижены, но без геморрагического синдрома; нейтрофилы: присутствуют все формы (миелобласты, промиелоциты, юные, палочки, сегменты, нет лейкемического провала);

­ пунктат КМ: увеличение числа мегакариоцитов, увеличен процент незрелых гранулоцитов с повышением миелоидно-эритроидного соотношения до 20-25 : 1 (в норме - 3-4 : 1);

­ снижение ЩФ нейтрофилов менее 25 ед;

­ обнаружение Ph-хромосомы в кроветворных клетка миелоидного ряда;

­ биохимия: увеличение витамина В₁₂ в 10-15 раз, увеличение мочевой кислоты (гиперурикемический синдром), может быть значительное повышение ЛДГ.

• терминальная стадия (бластный криз): характеризуется появлением в клетках костного мозга дополнительных хромосомных нарушений; в период ремиссии бластного криза эти дополнительные хромосомные нарушения исчезают; ухудшение самочувствия, стойкое повышение температуры, истощение больного, увеличение селезенки и в меньшей степени - печени, дистрофические изменения внутренних органов, рефрактерность к проводимой терапии, может появляться геморрагический синдром, частые инфекционные осложнения, болезнь приобретает черты острого лейкоза.

Лейкемоидная реакция - чрезмерный ответ на какой-либо стимул, проявляющийся гиперлейкоцитозом и появлением в избытке незрелых клеток в периферической крови и исчезающий после устранения причины. Возникает при следующих состояниях:

• туберкулез;

• гнойно-септический заболевания;

• вирусный гепатит, цирроз печени;

• злокачественные опухоли;

• лекарственная болезнь;

• уремия;

• тяжелые ожоги;

• отравление ртутью.

При лейкемоидных реакциях:

• не бывает базофильно-эозинофильной ассоциации;

• повышена активность ЩФ нейтрофилов;

• никогда не выявляется Ph-хромосома.

ЛЕЧЕНИЕ ХМЛ

• TARGET-терапия (прицельная);

• первым в лечении ХМЛ применялся миелосан (бусульфан, милеран) из группы алкилирующих препаратов;

• в 1966 появилось сообщение о гидроксимочевине (hydroxyurea, гидрэа, литалир) - ингибиторе рибонуклеотидазы - фермента, необходимого для синтеза ДНК;

• в 1980-х гг. началась новая эра в терапии ХМЛ с появлением б-интерферона; он позволяет получить гематологическую, цитогенетическую ремиссию, понижает уровни ЛДГ и витамина В₁₂;

• цитозар (Cytozar), Cytosine-arabinoside (Ara-C) - это пиримидиновый нуклеозид; его активный метаболит угнетает ДНК-полимеразу, что ведет к нарушению синтеза ДНК и подавлению роста Ph-позитивных клеток;

• в фазу акселерации и терминальную фазу применяется схема 3+7 (рубомицин-антрациклин + цитозар (ara-C)) каждые 1,5-2 месяца;

• новые препараты в терапии ХМЛ:

­ гомохаррингтонин - синтетический аналог китайского растительного алкалоида (+ ara-C при резистентности к б-интерферону);

­ децитабин - ингибитор гиперметилирования в клеточных циклах (данный процесс наблюдается при прогрессировании опухолей, в период бластного криза);

­ полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA - all-trans-retinoic acid) + IFNб;

­ топотекан - ингибитор фермента топоизомеразы I, необходимой для репликации ДНК, + ara-C + циклофосфан (в стадии акселерации и бластного криза);

­ ГМ-КСФ (GM-CSF) + IFNб;

­ ингибитор мутантной тирозинкиназы: STI-571 (signal transduction inhibitor, ингибитор путей передачи сигналов), препарат - Гливек (иматиниб мозилат), механизм его действия: соединяясь с активными центрами BCR-ABL-тирозинкиназы (белка р210), он нарушает процессы взаимодействия субстратов внутри клетки, что приводит к гибели клеток, содержащих белок р210, т.е. Ph-позитивных; лечение Гливеком значительно превосходит все существовавшие ранее подходы по возможности восстановления Ph-негативного гемопоэза;

• ТКМ - в период клинико-гематологической ремиссии.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) - это хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки с сохранением способности дифференцироваться по трем ростками, преимущественно по красному.

На определенных этапах заболевания, иногда с самого начала, к пролиферации в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия в селезенке.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

• частота заболеваемости - 0,6-1,6 на 100 тыс. населения;

• 5-6 случаев на 1 млн. населения в год.

КЛИНИКА

В клинической картине - 2 синдрома:

• плеторический (плетора - полнокровие): увеличение в крови количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов;

• миелопролиферативный: обусловлен гиперплазией всех трех ростков кроветворения в КМ и экстрамедуллярно.

Стадии болезни:

• I стадия - начальная (5 и более лет):

­ умеренная плетора, селезенка не пальпируется, умеренный эритроцитоз, в КМ - панмиелоз, АД может быть увеличено, могут быть тромбозы.

• IIА стадия - эритремическая (развернутая) без миелоидной метаплазии селезенки:

­ простой вариант плеторы без увеличения селезенки, продолжается 10-15 лет и более; состояние нарушено: головные боли по типу мучительных мигреней с нарушением зрения, боли в сердце по типу стенокардиальных, часто кожный зуд, эритромелалгии, (жгучие приступообразные боли в кончиках пальцев рук и ног с покраснением кожи).

• IIВ стадия - эритремический процесс с миелоидной метаплазией селезенки:

­ спленомегалия, умеренная гепатомегалия, кожа красно-цианотичная, достаточно стабильно повышенное АД с выраженной церебральной симптоматикой, тромбозы коронарных и церебральных сосудов, сосудов нижних конечностей с соответствующей клиникой, могут появиться и кровотечения (хронический ДВС-синдром с потреблением) из десен, носа и др., появляются (впервые) язвы желудка и 12-перстной кишки с соответствующим болевым синдромом, нарушение обмена мочевой кислоты (клиника подагры), мочекаменная болезнь; в крови: панцитоз, обилие клеток крови забивает микроциркуляторное русло, начинается истощение больного, шок, реакции в органах и тканях с потерей их функции.

• III стадия - терминальная, анемическое перерождение доброкачественной опухоли в злокачественную:

­ появляется типичная клиника ХМЛ, который, в свою очередь, дает бластный криз (черты ОМЛ); если исход в миелофиброз (т.е. фиброз стромы КМ) - снижение уровня эритроцитов (анемия), тромбоцитов, лейкоцитов.

В ОАК: повышение эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, СОЭ резко замедлена (1 мм или прочерк), гематокрит 0,7.

Трепанобиопсия подвздошной кости проводится с целью морфологического подтверждения диагноза.

Эритроцитозы

Основные формы	Клинические формы
I. Абсолютные
• первичные	• эритремия
• вторичные:
­ вызванные гипоксией	• «высотная болезнь», обструктивные заболевания легких, врожденные «синие» пороки, синдром Пиквика, карбоксигемоглобинемия, гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду
­ связанные с повышенной продукцией эритропоэтина	• гипернефроидный рак почек, гемангиобластома мозжечка, рак печени, миома матки, опухоли коркового и мозгового слоя надпочечников
II. Относительные	• потеря жидкости организмом (инфекции, панкреатит и др.), эмоциональные стремы, алкоголизм, системная гипертензия

Лечебные мероприятия при эритремии

Основные направления	Лечебные средства
• ликвидация плеторы	• кровопускание (по 300-500 мл за раз через день до Hb 150, после - реополиглюкин и дезагреганты (трентал) в/в), дезагреганты, эритроцитаферез (1-2 процедуры через 5-7 дней, забирается 1-1,5 л крови, возвращается плазма)
• борьба с миелоидной пролиферацией	• цитостатическая терапия (гидроксимочевина, интерферон-б, анагрелид (сдерживает гиперпродукцию тромбоцитов))
• лечение исходов болезни:
­ миелофиброз	• гемотрансфузии (эритроцитная, тромбоцитная масса), спленэктомия, анаболики
­ острый лейкоз	• полихимиотерапия
­ ХМЛ	• цитостатическая терапия
• лечение осложнений:
­ сосудистые тромбозы	• антикоагулянты, дезагреганты
­ гиперспленизм	• удаление селезенки
­ гиперурикемия	• аллопуринол 300-1000 мг/сутки

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ, ПЛАЗМОЦИТОМА, ЛИМФОГРУЛЕМАТОЗ)

Все лимфопролиферативные заболевания имеют общее происхождение из клеток лимфатической системы (т.е. иммунной). К ним относятся:

• хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);

• плазмоцитома;

• лимфогранулематоз (ЛГМ).

Хронический лимфолейкоз

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

• составляет 30% от всех лейкозов;

• заболеваемость: 3-35 на 100000;

• 20/100000 в возрасте старше 60 лет;

• М : Ж = 2 : 1;

• В-клеточный иммунофенотип обнаруживается в 96%, Т-клеточный - в 2,5%.

В 100% случаев обнаруживаются хромосомные абберации, в т.ч.: делеция длинного плеча 13-й хромосомы (55%), 11-й (18%). При Т-клеточном лейкозе - трисомия 7 пары хромосом.

Стадия ХЛЛ	Клинические проявления	Продолжительность жизни
0	Т-лимфоцитоз	> 150 мес.
1	Лимфоцитоз и ЛАП	100 мес.
2	Сплено- или гепатомегалия	71 мес.
3	Анемия, Hb < 110 г/л, Ht < 33%	19 мес.
4	Тромбоцитопения	19 мес.

Лимфоузлы размерами с грецкий орех, мягкие, тестоватой консистенции, не спаяны между собой, шея сглажена.

ОАК: лейкоцитоз, лимфоцитоз, есть пролимфоциты, ускоренная СОЭ, тени Гумпрехта, снижение уровня эритроцитов и гемоглобина, нейтрофилы - лишь 1-2%.

Тени Гумпрехта:

• характерный лабораторный признак ХЛЛ;

• представляют собой разрушенные ядра лимфоцитов;

• их количество не является показателем тяжести процесса (т.е. артефакт);

• в жидкой крови их нет, но есть на стекле (появляются при проведении по этому стеклу другим стеклом, в результате чего лимфоциты разрушаются);

• имеют диагностическое значение на ранних этапах.

Дифференциальная диагностика:

• проводится с другими заболеваниям лимфопролиферативной группы, такими как ЛГМ, макроглобулинемия Вальденстрема (макроглобулин - это пентамер IgM), плазмоцитома;

• решить: это лимфома с лейкемизацией или лейкоз с отсевом.

Осложнения:

• повышение восприимчивости к инфекциям: дефект иммунного ответа - нарушение взаимодействия Т- и В-лимфоцитов;

• при гиперплазии лимфатических фолликулов бронхиального дерева и инфильтрации опухолевыми клетками самой легочной ткани - ателектазы, нарушение вентиляции, а при присоединении анаэробной флоры - гангрена;

• частые флегмоны (в т.ч. от инъекций), присоединение внутрибольничных инфекций;

• плеврит (парапневмонический, туберкулезный);

• туберкулез (вследствие иммунодефицита);

• лимфатическая инфильтрация плевры; при разрыве лимфатического протока - хилоторакс;

• генерализованный герпес (вплоть до летального исхода);

• в терминальной стадии - саркомный рост (гипертермия, отдифференцировать от ТБ и др.);

• при инфильтрации паренхимы почек - ХПН;

• синдром цитолиза: гемолиз и анемия, ретикулоциты в крови, тромбоцитопения вплоть до геморрагического синдрома.

ЛЕЧЕНИЕ ХЛЛ

• первоначальная цитостатическая терапия:

­ при лейкоцитозе и умеренной ЛАП: лейкеран (хлорбутин) 4-10 мг 1 раз в день; контроль лейкоцитоза, размеров л/у; терапия поддержания: 4-8 мг через день - индукция клинической компенсации;

­ при умеренном лейкоцитозе и выраженной ЛАП: циклофосфан (эндоксан) 200-400 мг внутрь 1 раз в сутки; прерывистая терапия 200-300-400 мг 1 раз в день 10 дней внутрь (5 приемов), после двухнедельного перерыва - повторить курс.

• программы ПХТ ХЛЛ:

­ СНОР - циклофосфамид, винкристин, адриамицин, преднизолон;

­ СОР - циклофосфамид, винкристин, преднизолон;

­ САР - циклофосфамид, адриамицин, преднизолон;

­ М₂ - циклофосфамид, кармустин, винкристин, мелфалан, преднизолон.

• флударабин (FAMP);

• новые препараты:

­ гемцитабин;

­ кладрибин (2-chlorodesoxyadenosine);

­ мабтера (ритуксимаб - химерные антитела против поверхностного В-клеточного CD20);

­ антитела Campath-1H (анти-CD52).

Парапротеинемические лейкозы - это опухоли, секретирующие моноклональные Ig или их фрагменты, хорошо выявляющиеся при электрофорезе.

Клинические особенности:

• синдром белковой патологии:

­ нефропатия (вторичный амилоидоз);

­ полинейропатия;

­ гипервискозность крови до комы;

­ нарушения гемостаза;

­ нарушения гуморального иммунитета;

­ гиперурикемический синдром (типа вторичной подагры).

Иммуноглобулин-секретирующие лимфомы:

• множественная миелома;

• солитарная плазмоцитома;

• макроглобулинемия Вальденстрема;

• лимфомы с моноклональной секрецией Ig;

• болезни тяжелых Ig;

• трудноклассифицируемые Ig-секретирующие опухоли.

Плазмоцитома

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

• самая распространенная из вышеперечисленных - множественная миелома (плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) (10-15%);

• летальность = 18%;

• М : Ж = 1 : 1.

Способствуют:

• генетическая предрасположенность;

• дефекты Т-клеточной супрессии;

• влияние хронической антигенной стимуляции;

• повреждение генома: радиация, химия (в т.ч. ЛС), вирусы.

КЛИНИКА

Клиническая характеристика плазмоцитомы:

• 1) Моноклональный Ig:

­ в 70% случаев - это IgG;

­ в 20% случаев - IgA;

­ в 5% - L-цепи.

• 2) Повреждения костей и гиперкальциемия:

­ остеопороз и литические повреждения кости из-за усиления резорбции;

­ частые патологические переломы, особенно позвоночника;

­ при уровне кальция 2,6-3,5 ммоль - легкая форма, более 3,5 ммоль - токсическая форма (необходим прием внутрь более 3 л минеральной воды + NaCl + форсированный диурез).

• 3) Почечные нарушения:

­ миеломный белок (легкие цепи) накапливается в почечных канальцах и реабсорбируется клетками почечных канальцев, вызывая их повреждение;

­ гиперкальциемия может вызвать повреждение почек;

­ при плазмоцитоме может присутствовать амилоид, вызывающий повреждение клубочков.

• 4) Инфекция:

­ пациенты с миеломой плохо продуцируют антитела при стимуляции антигеном, что ведет к повышению риска развития инфекций, особенно инкапсулированными бактериями;

­ заполнение КМ миеломными клетками может приводить к нейтропении;

­ химиотерапия, используемая для лечения миеломы может вызывать нейтропению.

• 5) Вторичная подагра.

• 6) Полинейропатия.

Фазы:

• бессимптомная (вялотекущая);

• симптоматическая:

­ активная,

­ ремиссии (1-3 года),

­ рецидивы;

• рефрактерный рецидив.

Лабораторные показатели при плазмоцитоме:

• общий белок: увеличен за счет г-глобулиновой фракции (не столь увеличен при протеинурии);

• М-градиент во фракции г-глобулинов (миеломный моноклональный белок);

• очень высокая СОЭ;

• гиперкальциемия, повышение мочевины и креатинина.

ЛЕЧЕНИЕ

• основной метод - химиотерапия:

­ алкилирующие препараты: алкеран, мелфалан, сарколизин, циклофосфан, препараты нитрозомочевины + их сочетание с преднизолоном;

­ мелфалан + преднизолон (режим М + Р) - стандарт терапии первой линии, 6-12 курсов > ремиссия > поддерживающая терапия интерфероном-б в дозе 3 млн. ЕД/м² 3 раза в неделю, но рецидивы неизбежны; можно использовать мелфалан в высоких дозах;

• симптоматическое лечение:

­ переломы - лечение у травматолога;

­ НПВС;

­ бисфосфонаты при остеопорозе;

­ гидратация при гиперкальциемии;

­ лечение ХПН;

­ плазмаферез (снижение гипервязкости и предотвращение парапротеинемической комы);

­ лечение анемии (эритроцитарная масса, если причина анемии - ХПН, то эритропоэтин);

­ антибактериальная терапия;

­ аллопуринол (терапия гиперурикемического синдрома).

Лимфогранулематоз

Субстрат опухоли: клетки Штернберга-Рид (CD23) (ретракция цитоплазмы, мелкие ядра).

ЭТИОЛОГИЯ

Факторы:

• ионизирующее излучение;

• химические вещества: бензол, ТНТ, инсектициды и др.;

• лекарственные препараты: цитостатики, сульфаниламиды, амидопирин, мерказолил, левомицетин и др.;

• аутоиммунные факторы;

• вирусы.

КЛИНИКА

• циркуляторно-гипоксический синдром (одышка, тахикардия, слабость, систолический шум над сердцем, бледность кожных покровов);

• инфекционно-токсический синдром (лихорадка, ангины, пневмонии, инфекции мочевых путей, вплоть до развития септического состояния);

• геморрагический синдром (петехии, экхимозы, гематомы, носовые и маточные кровотечения);

• исследование КМ: угнетение всех ростков кроветворения.

ЛЕЧЕНИЕ

• этиотропная терапия: прекращение контакта с этиологическими факторами;

• патогенетическое и симптоматическое лечение: гемотрансфузии, ТКМ, ГКС, анаболические гормоны, спленэктомия, антибиотики.

ЛИТЕРАТУРА

Радужный Н.Л. Внутренние болезни Мн: ВШ, 2007, 365с

Пирогов К.Т Внутренние болезни, М: ЭКСМО, 2005

Сиротко В.Л, Все о внутренних болезнях: учебной пособие для аспирантов, Мн: ВШ, 2008 г.