Хорея Гентингтона

Ученые еще не знают, в чем заключается роль нормальной формы хантингтина, однако его отсутствие несовместимо с жизнью. Мыши с отключенным геном хантингтина погибают еще в материнской утробе. Современная медицина позволяет без труда выявить наличие мутантного хантингтинового гена у человеческого зародыша, но на этом ее возможности и кончаются. Жертвы этой болезни, как правило, погибают не позднее, чем через 15-20 лет после проявления ее первых симптомов.

Нейробиологи уже давно стараются найти возможности изучать развитие болезни Хантингтона на животных. Некоторые ее особенности удается воспроизвести на трансгенных мышах, которых наделяют дефектной версией человеческого хантингтинового гена. Однако эти результаты имеют ограниченную ценность, поскольку грызуны сильно отличаются от человека и по генетике, и по физиологии. Куда полезней было бы исследовать эту болезнь на ближайших родственниках человека, приматах. Однако до сих пор это никому не удавалось.

рис.8 фото макаки Резус

Теперь этот рубеж перейден. Сотрудники Национального центра приматологических исследований имени Йеркса вместе с коллегами в полном смысле сконструировали макак - резус (рис. 8), обладающих человеческим геном хантингтина в его мутантной форме. Для этого они сначала встроили этот ген в неоплодотворенные яйцеклетки обезьян с помощью вирусного носителя.

В настоящее время используются различные методы переноса генов, в том числе физические (прямая инъекция в ткань "голого" гена, кальций - фосфатная трансфекция, перенос с помощью липосом, электропорация и др.), перенос генов с помощью ретровирусов или других вирусных векторов, прицельная доставка генов в определенный тип клеток с использованием рецепторов этих клеток и некоторые другие методы [Culver K.W, 1994]. Эти методы различаются по эффективности доставки генетических конструкций в клетки-реципиенты. Физические методы доставки генов считаются наименее эффективными: трансфицируется небольшой процент клеток-реципиентов, лизосомы разрушают проникшую в клетку чужеродную ДНК, и, в результате, только в отдельных клетках, подвергнутых обработке, введенные генетические конструкции оказываются встроенными в геном этих клеток. Тем не менее, было показано что даже при обычной инъекции ДНК в мышцы, она способна проникать в мышечные клетки и экспрессироваться там в течение года [Davis H.L., Whalen R.G., Demeneix B.A., 1993].

Вирусные векторы значительно более эффективно переносят встроенные в них генетические конструкции в клетки-мишени, при этом ретровирусные векторы инфицируют делящиеся клетки и интегрируются случайным образом в их геном вместе со встроенными генетическими конструкциями, а аденовирусные векторы, напротив, трансфицируют неделящиеся клетки и не встраиваются в их геном. В качестве вирусных векторов для доставки генетических конструкций в клетки-мишени использовались также адено-ассоциированные вирусные векторы, которые неслучайным образом встраиваются в определенный район 19 хромосомы, векторы на основе вируса герпеса, вируса противооспенной вакцины и вируса человеческого иммунодефицита и др. Все вирусы, кроме адено-ассоциированного вируса, когда используются в качестве векторов, генетически модифицируются, так что они оказываются неспособными к самостоятельной репликации в клетке-хозяине, но сохраняют способность инфицировать эти клетки, а также избегать деградации лизосомами. Вирусные векторы обладают выраженным в большей или меньшей степени тропизмом к определенной ткани, что может быть использовано для направленной доставки генотерапевтической конструкции.

Вирусные векторы отличаются также по способности встраивать большие или меньшие отрезки чужеродной ДНК и по ряду других характеристик, важных с точки зрения их использования для переноса генов человека.

Следует упомянуть также о возможности переноса и обеспечения функционирования человеческих генов в составе искусственных хромосом. Такие хромосомы могут нести большие отрезки ДНК, содержащие несколько генов со всеми регулирующими последовательностями. Примером искусственных хромосом могут служить YАСи. Требуется, однако, проделать еще значительную работу, для того чтобы установить, какие центромерные и теломерные участки хромосом должны быть в составе этих искусственных хромосом, чтобы они могли успешно реплицироваться в митозе [Weatherall G.J., 1995].

Для направленной доставки генетической конструкции, предназначенной для генотерапии, в определенный тип клеток, помимо вирусов используются и другие способы. Ген, или его переносчик могут быть прикреплены к комплексу полилизин - асиалогликопротеин.

Проблема направленной доставки соответствующего рекомбинантного гена просто решается в том случае, когда клетки определенного типа (лимфоциты, стволовые гемопоэтические клетки, фибробласты, кератиноциты или гепатоциты) извлекаются из организма, трансфицируются in vitro и после культивирования или непосредственно после трансфекции возвращаются в организм (генотерапия ex vivo). К началу 90-х годов был накоплен достаточно большой экспериментальный опыт по созданию генетических конструкций, конструированию различных переносчиков для этих конструкций, трансфекции ими различных типов клеток in vitro и in vivo, чтобы можно было приступить к собственно генотерапии моногенных заболеваний. [Горбунова В.Н., Баранов B.C., 1997]. В этом списке значительную часть составляют наследственные болезни обмена веществ, болезнь Гоше (сфинголипидоз), синдромы Хантера и Гурлера (мукополисахаридозы), фенилкетонурия, гипераммониемия, хорея Гентингтона, цитрулинемия, синдром Леша-Нихана (недостаточность гипоксантин-фосфорибозил-трансферазы), метахроматическая лейкодистрофия (недостаточность арил-сульфатазы А), наследственные иммунодефициты, обусловленные недостаточностью аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы и др. В список также включены такие неметаболические заболевания, как гемофилии А и В, связанные с недостаточностью VIII и IX факторов свертывания крови, семейная гиперхолестеринемия (недостаточность рецепторов липопротеинов низкой плотности), муковисцидоз (недостаточность муковисцидозного белка-регулятора трансмембранной проводимости), миодистрофия Дюшенна (недостаточность дистрофина) и некоторые другие заболевания. К этому списку за последние несколько лет добавилось еще несколько наследственных болезней, кандидатов для генотерапии: наследственные нефриты [Lien Y.H.,LaiL.W., 1997], наследственные ретинопатии [Hauswirth W.W., Mclnnes R.R., 1998], некоторые формы тугоухости [Lalwani A.K, Walsh B.J., Reilly P.G., et al., 1996].

Начиная с 1989 г., когда был разрешен первый протокол для клинических испытаний генотерапии, по 1998 г. одобрено более 300 протоколов, которые предусматривают испытания генотерапии на более, чем 2500 больных [Palu G., Bonaguro R., Marcello A., 1999]. В абсолютном большинстве случаев реализация этих протоколов означает разные фазы клинических испытаний генотерапии онкологических и других мультифакториальных заболеваний, однако, по крайней мере несколько десятков протоколов касаются клинических испытаний генотерапии при моногенных заболеваниях. [Weinberg K.I., Kohn D.B., 1998].

В отношении других наследственных болезней добиться столь же значительных успехов в генотерапии пока не удалось, и в лучшем случае протоколы предусматривают реализацию 1-й фазы клинических испытаний, т.е. доказательство возможности переноса гена и обнаружения его эффектов на биохимически - физиологическом уровне.

После вставки гена huntingtin яйцеклетки подверглись искусственному оплодотворению и были имплантированы в матки восьми самок обезьян. Трое из них произвели на свет пятерых детенышей, несущих аномальную версию гена хантингтина. Из этой пятерки выжили двое, сейчас им уже исполнилось 10 месяцев. У одной из обезьян уже замечены непроизвольные движения конечностей и мышечные спазмы, типичные симптомы ранней стадии болезни Хантингтона. Второй макак пока выглядит здоровым.

Значение этой работы выходит далеко за рамки моделирования болезни Хантингтона. Достижение Энтони Чана и его коллег открывает путь к конструированию обезьян с измененной наследственностью, на которых можно будет изучать другие человеческие заболевания, вызванные генными аномалиями.

5. Клиника

Трудности определения начала и, следовательно, продолжительности хореи Гентингтона нередко напоминают аналогичные трудности при шизофрении. Как и шизофрения, гентингтоновская хорея может развиваться на фоне столь выраженных преморбидных отклонений, что трудно определить, идет ли речь о постепенном, "вялом" развитии болезненного процесса или об особом преморбиде. С.Н. Давиденков (1932) отметил, что хорея Гентингтона обычно развивается "на почве нервного дефекта". F.Kehrer (1928, 1939) считал, что в большинстве случаев -- по наблюдениям Э.Я.Штернберга (1967) в 60 %, а по данным E.M.Hughes (1925) в 30 % --до возникновения явных расстройств наблюдаются отчетливые психопатические нарушения, задержка умственного развития или признаки моторной неполноценности (неповоротливость, неуклюжесть, разболтанность, недостаточная координация движений, плохой почерк и т.п.).

Средний возраст к началу клинически выраженного заболевания ниже, чем при других атрофических процессах, и равняется 44--47 годам [Штернберг Э.Я., 1967]. Среди атрофических заболеваний хорея Гентингтона обладает наибольшей продолжительностью -- в среднем 12--15 лет [Штернберг Э.Я., 1967] K.Diebold (1969) отмечал колебания длительности заболевания в очень широких пределах -- от 1 года до 25 лет.

В отличие от других атрофических процессов хорея Гентингтона не имеет единого стереотипа развития. Психические нарушения (личностные изменения, развитие деменции, психотические расстройства) могут возникать в разные сроки после появления хореатических гиперкинезов, развиваться одновременно с ними или (реже) предшествовать им. Генеалогические исследования показали, что эти различия в последовательном развитии симптоматики заболевания скорее всего генетически не детерминированы, поскольку в одних и тех же семьях могут встречаться различные стереотипы развития болезни.

Психопатические отклонения, наблюдающиеся, как правило, на начальных этапах заболевания, иногда задолго до выявления других клинических симптомов болезни, различны. Условно выделяют 3 основных типа личностных аномалий: 1) возбудимые, т.е. взрывчатые, злобные, стеничные; 2) истерические, т.е. капризные, склонные к театральному и демонстративному поведению, аффективно-лабильные; 3) замкнутые, аутичные, эмоционально холодные, т.е. шизоидные психопатические личности. В период развернутого заболевания, обычно уже в позднем возрасте, динамика этих инициальных психопатических изменений различна. Стеничные, эпилептоидные черты (возбудимость, взрывчатость и др.), как правило, резко заостряются, а истероформные проявления, наоборот, скорее сглаживаются. На более поздних этапах болезни стираются личностные особенности больных и развивается выраженное эмоциональное притупление с преобладанием благодушно - эйфорического настроения.

Деменция при хорее Гентингтона в отличие от других форм слабоумия при первично дегенеративных атрофических процессах имеет ряд клинических особенностей. Как уже отмечалось, заболевание прогрессирует сравнительно медленно. Кроме того, далеко не всегда слабоумие становится тотальным, иногда развитие деменции надолго приостанавливается. Эти особенности определяют относительную доброкачественность развития слабоумия при хорее Гентингтона. Некоторые больные могут долго или постоянно оставаться вне больницы и выполнять несложную, привычную работу. Даже в случаях далеко зашедшей деменции нередко сохраняется элементарная ауто- и аллопсихическая ориентировка.

Деменция при болезни Гентингтона отличается диссоциацией между долго сохраняющейся способностью обслуживать себя в домашней обстановке и явной интеллектуальной несостоятельностью в ситуациях, требующих продуктивной умственной работы (осмысление новых задач, понятийное мышление, обобщение, приобретение новых навыков и т.п.). Такое преимущественное поражение наиболее сложных и дифференцированных форм интеллектуальной деятельности напоминает клиническую картину начального слабоумия при болезни Пика. Характерной особенностью хореатической деменции является также выраженная неравномерность умственной работоспособности. В ее основе лежат грубые нарушения внимания и непостоянство установок больных, в результате чего они легко теряют направление и цели мыслительной деятельности. Мышление больных хореей Гентингтона производит впечатление "скачкообразного" в связи с постоянными изменениями направления. Эти особенности нарушения мышления дали основание некоторым зарубежным авторам [Kleist К., 1998]. Говорить о «хореатической деменции» как об особом клиническом типе слабоумия, при котором обнаруживается внешнее сходство между ходом мышления и гиперкинезами.

Однако отмеченные особенности характерны лишь для ранних этапов хореатического слабоумия. По мере прогрессирования заболевания усиливается общее оскудение психической деятельности, снижается, а затем и утрачивается психическая и речевая активность, наступает эмоциональное притупление, появляются нарушения запоминания и признаки разрушения запасов памяти, расстройства ориентировки и т.п. Иными словами, клиническая картина деменции постепенно приближается к тотальной, приобретая сходство с картиной деменции при других атрофических процессах. Однако в отличие от них конечный распад психической деятельности при хорее Гентингтона может быть весьма различным. Обычно не обнаруживается прямых корреляций между глубиной развивающегося слабоумия и выраженностью хореатических гиперкинезов. Нет также указаний на то, что распад психической деятельности находится под строгим генетическим контролем, поскольку в одной семье могут встречаться весьма различные по выраженности состояния слабоумия.

Деменция при хорее Гентингтона отличается также от других деменций отсутствием явных нарушений высших корковых функций, т.е. афатических, апрактических, агностических расстройств. Расстройства моторной речи, обычно резко выраженные, определяются в основном гиперкинезами речевой мускулатуры. Нередко встречаются, однако, и нарастающее оскудение речи, речевая аспонтанность и то своеобразное "нежелание" говорить, которое столь часто наблюдается при болезни Пика. Описаны также относительно легкие амнестически-афатические симптомы.

Хорее Гентингтона свойственна обратная зависимость между прогредиентностью и скоростью развития деменции, с одной стороны, и частотой и клинической выраженностью возникающих при этих заболеваниях психотических расстройств -- с другой. При хорее Гентингтона, наименее прогредиентной по сравнению с другими атрофическими процессами, психотические синдромы встречаются наиболее часто.

Психотические расстройства, по данным Э.Я.Штернберга (1967), наблюдались в 60 % случаев хореи Гентингтона, в 43,5 % от общего числа больных при болезни Альцгеймера и только в 11 % случаев при болезни Пика.

На ранних стадиях заболевания, а иногда еще до появления гиперкинезов, наблюдаются преимущественно реактивные расстройства, имеющие в зависимости от преморбидных особенностей больных истерическую, псевдодементную или дисфорическую окраску. Для инициального этапа болезни характерны также особые депрессивные состояния: мрачно-угрюмые, ипохондрические, дисфорически - раздражительные или вялоапатические. В первые годы заболевания относительно часто встречаются и бредовые расстройства, в том числе слабо систематизированные и мало разработанные паранойяльные бредовые идеи ревности, преследования или отравления. При этом в отличие, например, от бредовых психозов при сенильной деменции идеи ущерба наблюдаются очень редко.

На более поздних этапах заболевания возникают иногда экспансивные бредовые расстройства, например параличеподобный нелепый бред величия. В отдельных случаях возможны переходы одних бредовых расстройств в другие, в частности бреда ревности в бред величия. Относительно редко встречаются галлюцинаторные эпизоды (рудиментарные вербальные галлюцинозы), галлюцинаторно-параноидные и парафренные состояния. По мнению Э.Я.Штернберга, особый интерес представляют некоторые виды галлюцинаторных расстройств, возможно, связанные с локализацией патологического процесса в подкорковой области. К ним относятся случаи тактильного галлюциноза и сложных тактильно-висцеральных галлюцинозов с мучительными, эмоционально крайне отрицательно окрашенными болевыми ощущениями, которые носят "гиперпатический" (по В.А.Гиляровскому) характер и тем самым напоминают таламические боли. Острые психозы экзогенного типа при хорее Гентингтона не описаны.

Неврологические расстройства при хорее Гентингтона чаще всего исчерпываются генерализованными хореатическими гиперкинезами. Они имеют следующие особенности: относительно медленный темп хореатических подергиваний со сравнительно небольшой амплитудой и относительно продолжительными интервалами; включение торсионных и атетоидных движений и относительно малую выраженность мышечной гипотонии.

Хореатические гиперкинезы развиваются постепенно и прогрессируют довольно медленно, поэтому больные нередко еще в течение ряда лет после начала гиперкинеза могут продолжать физическую работу. Благодаря медленному развитию хореатического гиперкинеза у больных возникают компенсаторные механизмы, что позволяет им даже при большой интенсивности гиперкинезов сохранять возможность выполнения целенаправленных движений: в ограниченных пределах они способны себя обслуживать, самостоятельно едят, ходят, несмотря на резкие нарушения походки, и не падают.

В некоторых случаях гиперкинезы выражены преимущественно в лицевой мускулатуре, что приводит к постоянному гримасничанию (больные непрерывно морщат лоб, зажмуривают глаза, вытягивают губы, высовывают язык и т.д.). Особенно выраженными бывают артикуляционные нарушения речи, они являются наиболее постоянными и тяжелыми симптомами хореатического гиперкинеза. При этом у больных наблюдается полная безучастность к гиперкинезам, они не обращают на них внимания, а иногда даже отрицают их наличие, проявляя своеобразную анозогнозию.

Наряду с вышеописанными клинически выраженными формами заболевания в семьях больных гентингтоновской хореей нередко наблюдаются варианты болезни с рудиментарными психопатологическими и неврологическими проявлениями (так называемые абортивные формы). Однако в большинстве случаев хореи Гентингтона отмечается неуклонная прогредиентность болезненного процесса, которая приводит больных к смерти в состоянии тотальной деменции и маразма. В терминальной стадии хореатические гиперкинезы, как правило, уменьшаются или прекращаются.

Примерно в 10 % случаев заболевание начинается до 20 лет и чаще проявляется не хореей, а

· акинетико-ригидным синдромом (ювенильная форма Вестфаля)

Акинетико-ригидный синдром (амиостатический симптомокомплекс, гипокинетико-гипертонический синдром) - совокупность двигательных расстройств, выражающихся снижением двигательной активности, замедлением произвольных движений и повышением тонуса мышц по пластическому типу. [Петровский Б. В., 1994].

В клинике акинетико-ригидного синдрома основные признаки могут характеризоваться различной степенью проявления. Замедление произвольных движений, например, может варьировать от брадикинезии до полной акинезии. Понижение двигательной активности (гипокинезия) сочетается с ригидностью мышц и отсутствием синкинетических движений (например, сочетанных движений рук при ходьбе, жестикуляции, мимики). Речь больных становится монотонной и невнятной. У многих больных отмечаются признаки паркинсонизма - мелкоразмашистый ритмичный тремор, исчезающий при попытке целенаправленного движения. Когда достигается мышечный тонус степени ригидности, больные лишаются возможности двигаться. Если придать какой-либо конечности определенное положение, она сохраняет его в течение длительного времени. [Петровский Б. В., 1994]

· быстро нарастающей деменцией,

Деменция - это диффузное нарушение психических функций в результате органического поражения мозга, проявляющееся первичными нарушениями мышления и памяти и вторичными эмоциональными и поведенческими расстройствами. Деменцию могут вызвать различные патологические процессы; клиническая картина зависит от предшествующего темперамента больного, возраста начала болезни и локализации процесса, его характера и скорости прогрессирования.

Ранний признак - нарушение способности рассуждать и объяснять, проявляющийся в трудности оценить ситуацию в целом и соответственно реагировать на это. Может страдать, например, разумность суждений в профессиональной, научной или социальной области, изменения же в сфере бытовой деятельности незаметны. Нарушается память, при этом воспоминание недавно происшедших событий (кратковременная память) нарушается в большей степени, чем событий отдаленных. Даже если существенно изменены оба вида памяти, механическая память (немедленное воспроизведение) некоторое время может сохраняться. В более тяжелых случаях деменции нарушения памяти сочетаются с расстройством восприятия, что ведет к дезориентации в пространстве и времени. В некоторых случаях нарушение волевого контроля ведет к эмоциональной неустойчивости, что проявляется возбуждением и импульсивным поведением. Этим объясняются акты насилия, алкогольные эксцессы и сексуальные отклонения. Доминирующим настроением может быть эйфория с шумным весельем и гиперактивностью или депрессия, тревожность, или же маниакальное возбуждение, что до некоторой степени определяется предшествующим психологическим складом. На поздних стадиях развивается апатия.

Больные становятся небрежными в одежде, неопрятными, в конечной стадии развивается недержание мочи. Это в первую очередь связано со снижением внимания к себе и, кроме того, с отсутствием понимания и повреждением лобной доли. Речь нередко подвергается прогрессирующей дезинтеграции. Может развиться любая форма афазии, обусловленная локальным повреждением мозга. Иногда нарушается также функция речи в целом: она становится все более бессмысленной, можно распознать лишь отдельные слова или фразы (логоклония). Нередко развиваются агнозия и апраксия. Наличие или отсутствие соматических проявлений болезни зависит от природы расстройства и локализации патологических изменений, но в любом случае отмечается общее физическое истощение, снижение массы тела, угнетение эндокринных функций. На поздних стадиях, также независимо от природы заболевания, часто наблюдается симптом Бабинского. [http://med-lib.ru]

· мозжечковой атаксией,

Термин “атаксия”, в переводе с греческого означающий “не имеющий цели”, используется для обозначения дезорганизованных, плохо скоординированных или неловких движений, не связанных с наличием пареза, нарушениями мышечного тонуса или насильственными движениями. Атаксия может проявляться нарушениями поддержания равновесия тела и расстройствами ходьбы, включая пошатывание при ходьбе, нарушениями координации движений.[Johnson MTV, Ebner TJ., 2000].

Симптоматика, возникающая при поражении мозжечка, никогда не ограничивается отдельной мышцей, мышечной группой или каким-либо отдельным движением, а носит существенно более распространенный характер.[ Timmann D, Horak FB., 1997].

Классические проявления мозжечковой атаксии помимо нарушений поддержания равновесия и расстройств ходьбы включают дисметрию (гипо- и гиперметрию), диссинергию (нарушение согласованной работы различных мышц), дисдиадохокинез, интенционный и постуральный тремор (частотой 3-5 Гц), нистагм. У этой категории больных отмечаются значительные трудности при выполнении различных этапов быстрых целенаправленных движений (начало, выполнение, завершение движения). Движение в ответ на команду начинается с некоторой задержкой, а величина его ускорения снижена. При приближении к цели отмечается усиление дрожания, приводящее к мимопопаданию (интенционное дрожание). При этом степень интенционного дрожания носит скорость-зависимый характер. При мозжечковой атаксии нарушается способность быстро менять силу движений, что проявляется расстройствами торможения и ускорения произвольных движений. Больной может совершить движение с избыточной амплитудой (гиперметрия) либо, напротив, непроизвольно остановить движение, не достигнув цели (гипометрия).[ Захаров В.В., 1997].

· пирамидным синдромом,

Синдром пирамидный (syndromum pyramidale) -- сочетание центральных параличей (парезов) конечностей с повышением мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, а также с патологическими рефлексами, обусловленное поражением пирамидных путей; иногда признаки паралича отсутствуют или наблюдается расщепление пирамидного синдрома [Петровский Б. В., 1994]

· миоклониями,

Миоклонимя (myoclonia; mys, myos мышца + klonos суматоха, беспорядочное движение) непроизвольные кратковременные сокращения части или всей мышцы либо нескольких мышц, вызывающие (или не вызывающие) двигательный эффект.

Миоклонические Судороги являются симптомом различных наследственных заболеваний (миоклонус-эпилепсии, миоклонической мозжечковой диссинергии, амавротической идиотии Тея -- Сакса, фенилкетонурии и др.), эндогенных и экзогенных энцефалопатий (гипоксической, интоксикационной, дисметаболической, травматической), поражений головного мозга при медленных инфекциях (подостром склерозирующем энцефалите, болезни Крейтцфельдта -- Якоба и др.). Миоклонимя возникает вследствие нарушения функций двигательных структур ц.н.с. на протяжении от моторной коры до спинальных мотонейронов и связана с растормаживанием влияний пирамидной системы. Наиболее часто миоклонимя развиваются при сочетанном поражении зубчатого ядра мозжечка, передних его ножек и базальных ганглиев головного мозга. При миоклоними установлено повышение уровня допамина в базальных ганглиях и усиление выделения продуктов его обмена с мочой. Часто миоклонимя возникает при поражении ядра шва и исходящих от него серотонинергических путей и объясняется недостаточностью ингибиторных серотонинергических воздействий на моторный аппарат.

Миоклония относится к статокинетическим формам непроизвольных движений, гиперкинезов. Она может наблюдаться как в покое, так и при движениях. Миоклонимя действия возникает в начале проявления двигательной активности, миоклонимя позы -- при попытке сохранить какую-либо позу. миоклонимя может отмечаться с определенной частотой -- ритмическая миоклонимя (или миоритмия) либо с различной частотой -- неритмическая миоклонимя (синергичная). миоклонимя, появляющаяся одновременно в мышцах-синергистах, как правило, сопровождается выраженным двигательным эффектом, миоклонимя, возникающая беспорядочно в различных мышцах (асинергичная) двигательного эффекта не вызывает или он незначителен.

Топографически различают массивную двустороннюю миоклонимя, фрагментарную и сегментарную. Массивная двусторонняя миоклонимя обычно характеризуется одновременным сокращением мышц головы, шеи и верхних конечностей; при этом наблюдаются мощные движения сгибательного характера. Эта форма является разновидностью эпилептической миоклонимя Фрагментарная миоклонимя чаще проявляется сокращением нескольких мышечных пучков или мышц-синергистов обеих сторон тела. Сокращения обычно асинхронны и асимметричны, в связи с чем двигательный эффект не возникает или он незначителен. Сегментарная миоклонимя чаще бывает односторонней, вовлекает одновременно несколько мышц-агонистов и сопровождается заметным двигательным эффектом. Фрагментарную и сегментарную миоклонимя называют также локализованной. [Гусев Е.И., и др., 1988; Петелин Г.С., 1970].

· дистонией,

· эпилептическими припадками,

Эпилептическими или судорожными припадками называют резкое нарушение электрической активности коры больших полушарий головного мозга, клинически проявляющееся нарушением сознания и расстройствами движения, чувствительности и поведения. [К. Иссельбахер, Е. Браунвальд, Дж. Вилсон, Дж. Мартин и др., 2006]

что приводит к летальному исходу в течение 8 - 10 лет. Больные с юношеской формой чаще наследуют ген БГ от отца. При позднем начале заболевания (после 60 лет) БГ прогрессирует очень медленно и может проявляться хореей без деменции. При нейровизуализации обычно выявляется выраженная атрофия головки хвостатого ядра с характерным расширением передних рогов боковых желудочков, что может быть одним из диагностических критериев. На поздней стадии при КТ и МРТ может обнаружиться диффузная атрофия головного мозга, иногда атрофия ствола и мозжечка. У больных с формой Вестфаля, МРТ может выявить повышение интенсивности сигнала от полосатого тела (в Т2-режиме).

6. Классификация хореи Гентингтона по клиническим проявлениям

1) неврологические варианты, обычно рано манифестирующие, с преобладанием акинетически-гипертонического (как при болезни Вильсона) синдрома;

2) формы с типичными гиперкинезами, но с минимально выраженными психотическими изменениями, в частности без развития выраженной деменции;

3) формы с преобладанием психических расстройств в форме деменции или психопатических изменений и с рудиментарными гиперкинезами ("хореопаты", по F.Kehrer, 1939, 1940);

4) так называемые стационарные формы, при которых, несмотря на более или менее развернутую симптоматику, заболевание затягивается на десятилетия, не достигая конечной стадии (больные умирают в старости от интеркуррентных болезней).

7. Диагностика

Точная диагностика возможна с помощью методов молекулярной генетики, которые позволяют не только подтвердить диагноз развившегося заболевания у пробанда, но и выявить носителей патологического гена на преклинической стадии у родственников (вероятность унаследовать заболевания у детей больного составляет 50 %).

· ПЦР-детекция

· PCR-RFLP

Мутация в 463 кодоне гена katG (R463L) приводит к потере MspI-сайта, что может легко детектироваться инкубацией амплифицированного из этой области гена фрагмента ДНК с соответствующей рестриктазой с последующим анализом фрагментов рестрикции электрофорезом в агарозном геле (RFLP). Использование мутантного праймера позволяет осуществлять PCR-RFLP для детекции мутаций в кодоне Ser531 гена rpoB, хотя в норме он не содержит сайтов узнавания для эндонуклеаз рестрикции.

· AS-PCR

Для повышения надежности и чувствительности анализа будет проверена возможность использования “вложенной” ПЦР с модифицированными последовательностями праймеров, содержащими мутацию на расстоянии одного нуклеотида от 3'-конца. Использование данного подхода позволит осуществлять детекцию хореи Гентингтона.

AS-PCR и PCR-RFLP методы предназначены для детекции одной - двух мутаций, расположение и природа которых известны заранее. Следующие методы, а именно PCR-SSCP и MUTS-связывание позволяют обнаружить от 65-до 95% возможных мутаций в ПЦР фрагменте с размером до 400 н.п.

· PCR-SSCP

Опираясь на данные, полученные секвенированием, мы обнаружили, PCR-SSCP анализ (с визуализацией ДНК серебром) является 100% чувствительным при выявлении мутаций katG R436L и rpoB Ser 531. Для проведения PCR-SSCP не требуется специального оборудования. Для увеличения разрешающей способности метода и воспроизводимости и надежности получаемых результатов мы предполагаем использование предварительно приготовленных дегидратированых горизонтальных акриламидных гелей. Данная модифицированная процедура будет апробирована в ближайшее время в лаборатории Новосибирска.

· Проба с леводопой, предложенная для выявления заболевания на доклинической стадии, дает малодостоверные результаты. [Херрингтон С., Макги Дж., 1999]

7.1 Дифференциальная диагностика хореи Гентингтона

Больные хореей Гентингтона в большинстве случаев нетрудоспособны. Степень нетрудоспособности определяется стадией болезни и выраженностью неврологических и психических нарушений. При развернутой клинической картине заболевания обычно определяется инвалидность I группы.

Больные гентингтоновской хореей нередко совершают правонарушения, что обусловлено выраженными психопатическими изменениями. При развернутом заболевании или достаточных указаниях на его начало больные невменяемы и недееспособны. Экспертные трудности возникают при обследовании психопатических личностей, происходящих из семей с наследственной отягощенностью хореей Гентингтона, не без признаков манифестного заболевания ("хореопаты"). В таких случаях решение судебно-психиатрических вопросов должно быть индивидуальным и зависит от выраженности психопатических аномалий.

8. Лечение

Лечение хореи Гентингтона проводится главным образом с помощью

· различных нейролептических средств, блокирующих допаминергические рецепторы (производные фенотиазина и бутирофенонов) или уменьшающие содержание допамина в тканях (резерпин).

Нейролептики оказывают многогранное действие на организм. Одна из их основных фармакологических особенностей - своеобразное успокаивающее действие, сопровождающееся уменьшением реакций на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективной напряженности, подавлением чувства страха, ослаблением агрессивности. Их основной особенностью является способность подавлять бред, галлюцинации, автоматизм и другие психопатологические синдромы и оказывать лечебный эффект у больных шизофренией и другими психическими заболеваниями. Выраженным снотворным действием нейролептики в обычных дозах не обладают, но могут вызывать дремотное состояние и способствовать наступлению сна. Они усиливают действие снотворных и других успокаивающих (седативных) средств, потенцируют также действие наркотиков, аналгетиков, местных анестетиков и ослабляют эффекты психостимулирующих препаратов (фенамина и др.). Ряд нейролептиков (группы фенотиазина, бутирофенона и др.) обладает противорвотной активностью; этот эффект связан с избирательным угнетением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга. Для ряда нейролептиков характерна способность оказывать каталептогенное действие. Различают нейролептики, антипсихотическое действие которых сопровождается седативным (алифатические производные фенотиазина, резерпин и др.) или активирующим (энергезирующим) эффектом (пиперазиновые производные фенотиазина, некоторые бутирофеноны). Некоторым нейролептикам присущи элементы антидепрессивного действия. Эти и другие фармакологические свойства у разных нейролептических препаратов выражены в различной степени. Сочетание этих и других свойств с основным антипсихотическим эффектом определяет профиль их действия и показания к применению в психиатрии и других областях медицины. В физиологических механизмах центрального действия нейролептиков существенное значение имеет их влияние на ретикулярную формацию мозга; оказывая угнетающее влияние на этот отдел мозга, нейролептики устраняют его активирующее влияние на кору больших полушарий. Действие нейролептиков не ограничивается, однако, влиянием на ретикулярную формацию. Их разнообразные эффекты связаны также с воздействием на возникновение и проведение возбуждения в разных звеньях центральной и периферической нервной системы. Из нейрохимических механизмов действия нейролептиков наиболее изучено их влияние на медиаторные процессы в мозге. В настоящее время накоплено много данных о влиянии нейролептиков (и других психотропных препаратов) на адренергические, дофаминергические, серотонинергические, ГАМКергические, холинергические и другие нейромедиаторные процессы, включая влияние на нейропептидные системы мозга. Разные группы нейролептиков и отдельные препараты, так же как психотропные препараты других групп, различаются по своему влиянию на образование, накопление, высвобождение метаболизм различных нейромедиаторов и их взаимодействие с рецепторами в разных структурах мозга, что существенно влияет на их фармакологические свойства и терапевтическую эффективность. В последнее время особенно много внимания уделяется взаимодействию нейролептиков с дофаминовыми структурами мозга. По современным данным, дофамин, являющийся предшественником в процессе биосинтеза норадреналина, имеет самостоятельное значение как химический медиатор нервных импульсов в определенных структурах мозга и играет важную роль в процессах нервной деятельности. Установлено, что нарушение медиаторной функции дофамина является одним из патогенетических механизмов развития паркинсонизма и других экстрапирамидных нарушений. Изменения образования и функции дофамина наблюдаются также при различных психопатологических состояниях. Есть основание считать, что влияние на дофаминергические процессы играет важную роль в механизме действия нейролептиков, хотя одновременно они действуют и на другие медиаторные системы. Показано, что нейролептики разных групп (фенотиазины, бутирофеноны и др.) блокируют дофаминовые рецепторы разных структур мозга. Полагают, что это действие обусловливает антипсихотическую активность, а угнетение центральных норадренергических рецепторов (в частности, в ретикулярной формации) обусловливает преимущественно седативное действие, а также наблюдаемые в клинике гипотензивные эффекты. «Мишенью» для нейролептиков являются в основном Д ,-рецепторы (см. Дофамин). С угнетением медиаторной активности дофамина связаны в значительной мере не только антипсихотическая активность нейролептиков, но и вызываемый ими основной побочный эффект «- <нейролептический синдром» (экстрапирамидные расстройства, сходные с паркинсонизмом). Это действие объясняют блокирующим влиянием нейролептиков на подкорковые образования мозга (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная области), где локализовано значительное количество рецепторов, чувствительных к дофамину.