Клозапин и оланзапин

Размещено на http://www.allbest.ru/

Оглавление

Введение

Клозапин

Синтез клозапина

Физико-химические свойства. Липофильность

Анализ

Биотрансформация

Побочные эффекты. Хранение

Оланзапин

Синтез оланзапина

Физико-химические свойства. Липофильность

Анализ

Биотрансформация

Побочные эффекты. Хранение

Сравнение оригинальных препаратов и дженериков

Связь строения с действием

Ситуационная задача

Заключение

Литература

Приложение



Введение

В данной работе будет рассмотрена актуальная в наше время группа атипичных нейролептиков на примере: Клозапина и Оланапина.

Атипичные антипсихотики (атипичные нейролептики) -- новый класс препаратов, самое общее отличие которого от классических (типичных) антипсихотиков заключается в более низкой степени сродства к дофаминовым D2-рецепторам и наличии мультирецепторного профиля связывания (сродства к рецепторам других типов); этим обусловлены их фармакологические свойства, делающие их более «мягкими», в общем случае более легко переносимыми препаратами.

Основная химическая классификация нейролептиков

Производные фенотиазина:

алифатические: хлорпромазин (аминазин), левомепромазин (тизерцин), промазин (пропазин), алимемазин (тералиджен).

пиперазиновые: трифлуоперазин (трифтазин), перфеназин (этаперазин), тиопроперазин (мажептил), флуфеназин (модитен), метофеназин (френолон), прохлорперазин (метеразин).

пиперидиновые: тиоридазин (сонапакс), перициазин (неулептил), пипотиазин (пипортил).

Ди- и моноциклические производные пиперидина и пиперазина:

бутирофенон-пиперидины (бутирофеноны): галоперидол, трифлуoперидол (триседил), бенперидол, дроперидол, бромперидол, мельперон, пипамперон.

дифенилбутил-пиперидины: пимозид (орап), пенфлюридол (семап), флушпирилен (имап).

другие пиперидиновые: рисперидон (рисполепт), палиперидон (инвега), сертиндол (сердолект).

пиперазиновые: зипрасидон (зелдокс), арипипразол (абилифай).

Производные тиоксантена:

алифатические: хлорпротиксен.

пиперазиновые: флупентиксол (флюанксол), зуклопентиксол (клопиксол), тиотиксен.

Производные бензамида: сульпирид (эглонил), амисульприд (солиан), левосульприд, тиаприд, сультоприд (топрал).

Пиперазиновые производные дибензодиазепина, тиенобензодиазепина, дибензотиазепина и дибензоксазепина (дибензазепины): клозапин (азалептин), оланзапин (зипрекса), кветиапин (сероквель), локсапин, азенапин.

Производные индола: дикарбин (карбидин), молиндон.

Общие свойства

1. Трициклические антидепрессанты поднимают настроение, повышения физической активности, нормализации аппетита и сна, а также уменьшить болезненную озабоченность у 60% -70% пациентов с глубокой депрессией.

2. Как и в других классов антидепрессантов, терапевтический эффект трициклических антидепрессантов может занять от двух до шести недель, чтобы появиться. Часто первым симптомом спадать является бессонница ,последующим через несколько дней увеличением активности и улучшение концентрацией и памятью.

В данной работе рассмотрим два препарата: клозапин и оланзапин.

Цель курсовой работы:

провести сравнительную характеристику препаратов группы атипичных нейролептиков Клозапина и Оланзапина.

Задачи работы:

1) изучить различия в методах получения и очистки препаратов, а так же рассмотреть основные примеси.

2) обосновать биотрансформацию обеих фармацевтических субстанций.

3) изучит связь строения с действием препаратов данной группы.

4) рассмотреть физико- химические свойства субстанций, липофильность и методы анализа.

5) описать механизмы процессов, происходящих при неправильном хранении этих лекарственных средств.



Клозапин

нейролептик клозапин оланзапин лекарственный

Клозапин -- первый из атипичных антипсихотиков. В связи с высоким риском агранулоцитоза следует применять только при резистентных формах шизофрении при неэффективности либо непереносимости других нейролептиков. Обладает очень сильными противотревожными свойствами.

МНН: Клозапин (лат. Clozapinum., англ. Clozapicine)

ИЮПАК: 3-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-5Н-бензо-[с][1,5]-бензо-диазепин

СИНОНИМ: 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5H-дибензо-[b,e] [1,4]-диазепин

БРУТТО ФОРМУЛА: C18H19ClN4

МОЛЕКУЛЯРНАЯ МАССА: 326,823 г/моль

Синтез

Сырье: Лепонекс, клозарил.

Производственный процесс:

7,4г 2-амино-4-хлорфениламин-2'-карбоновой кислоты (4 "-метил)пиперазин и 35 мл хлор окиси фосфора нагревают в течение 3 ч в присутствии 1,4 мл N,N- диметиланилин. По концентрации O реакционную смесь в вакууме, насколько это возможно, остаток распределяется между бензолом и аммиак /вода со льдом. Бензол раствор экстрагируют разбавленной уксусной кислоты. Кислотой экстракт осветляли активированным углем и обрабатывают концентрированной аммиачной воды, чтобы осадить щелочное вещество, и растворяли в эфире. Эфирный раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Полученный остаток дает после перекристаллизации из смеси эфира 2,9 г (41% от теоретического выхода) 8-хлор-11-(4метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо [Ь, е] [1,4]- диазепин в виде желтого зерно с температурой плавления 182°С до 184°С (из смеси ацетон). Клозапин,8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[Ь, е][1,4] диазепин синтезируют двумя способами. Согласно первому, 4-хлор-2-нитроанилина в присутствие меди опилки ацилируют по о-хлорбензойной кислоты метиловый эфир, образуя соответствующие дифениламином. При взаимодействии этого с N-метил-пиперазина, сложный эфирной группы в полученном полифункционального дифениламин превращается в амид нитрогруппы в результирующем 4-хлор-2-нитро-2'-карбонат-(N'-метил-пиперазино)амида представляет дополнительно уменьшено в аминогруппу водородом в присутствии никеля Ренея. Реагируя полученный продукт с выходом оксихлорид фосфора гетероциклизацией в желаемый дибензодиазепин, клозапин.



Другой способ синтеза клозапина от 8-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо [Ь,е]1,4-диазепин-11-тион, который алкилируют по атому серы дибензодиазепин кольцо 4-нитробензилхлорид в присутствии трет -бутоксида калия, давая N -метильного производного. Реакции данного соединения с N- метилпиперазина дает желаемый клозапин.

Клозапин является нейролептик, который выражает антипсихотическим и седативным действием. Это не вызовет общей депрессии и экстрапирамидные расстройства. Он используется для тяжелых и хронических формах шизофрении, маниакальных состояний, маниакально-депрессивный психоз.



Основные примеси

	А. 8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо [B, E] [1,4]-11-он
	B. 11,11 '- (пиперазин-1 ,4-диил) бис (8-хлор-5H-дибензо [Ь, е] [1,4] -диазепина)
	С. 8-хлор-11-(пиперазин-1-ил)-5Н-дибензо [Ь, е] [1,4] диазепин
	D. 1-[2 -[(2-амино-4хлорфенил) амино]-бензоил]- 4-метилпиперази- ном

Физико-химические свойства. Липофильность

Внешний вид: желтый, кристаллический порошок.

Растворимость: практически нерастворимые в воде, легко растворим в метилен хлорид, растворим в этаноле (96 процентов). Он растворяется в разбавленной уксусной кислоты.

Липофильность: в составе молекулы нет заместителей с ярко выраженными гидрофильными свойствами.

Анализ

Подлинность

1)Цветные тесты

Тест	Реактив	Образующийся цвет
Марки	Формальдегид и концентрированная серная кислота СОН2+H2SO4	жёлтый
С HNO3	азотная кислота	холодный- красный

2) Тонкослойной хроматографии: системы TA- Rf 0,57;системы TB-Rf0,04; температура TC- Rf 0,38; системы TD- Rf 0,04; системы TE- Rf 0,55; системы TF-Rf 0,05; система TL- Rf 0,17; системы TAD- Rf 0,29; системы TAE- Rf 0,42.

3) Газовой хроматографии:GA- клозапин RI 2895, M (NOR-) RI 3105; M(NOR-ацетил-) RI 3490; система GB- клозапин RI 3024, M (NOR-) RI 3092; M (нор-ацетил-) RI 3609; системы GG-RI 3455.

4) Высокоэффективная жидкостная хроматография:

Система HX-368 RI; система HY-284 RI; системы HZ-RT 3.9min; системы HAX-RT 10.9мин; системы АЙ-RT 5.2мин.

5)Ультрафиолетовый спектр: Водные кислотно-245, 297 нм;

водного раствора щелочи-238, 261,297 нм

Рис.1 УФ- спектр клозепина в растворах щелочи и кислоты.

6)Инфракрасный спектр основные пики при волновых числах 1600, 1560, 758, 1136,1101, 1117 см-1.

7) Масс-спектр основных ионов на пиках Z 243, 256, 70, 245, 192, 227,258, 326.



Рис.2 ) Масс-спектр основных ионов клозапина.

Количественное определение

Растворите 0,100 г в 50 мл безводной уксусной кислоты Р.

Титруют 0,1М хлорной кислоты, определение конечной точки потенциометрически. 1мл 0,1 М хлорной кислоты эквивалентно 16,34 мг из C18H19ClN4.

ВЭЖХ:

Жидкостная хроматография относится к любой хроматографической процедуре, в которой мобильная фаза жидкая, в отличие от подвижной газовой фазы, как описано в газовой хроматографии.

Пригодна для разделения соединений, которые обладают высокой полярностью и/или молекулярную массу, демонстрируют термическую нестабильность к соединениям, которые имеют склонность к ионизации в растворе.

Большинство ВЭЖХ разделения фармацевтических соединений проводят на поверхности не прореагировавшего или химически связанного органического вещества стационарных фаз или принудительный фазы хроматографической колонки.

В полярный колонке BPC расположены упаковочные материалы, которые используются для создания нормальной фазы.

Разделение соединений происходит согласно полярности.

В отличие от NP-ВЭЖХ, стационарные фазы взаимодействия играют незначительную роль в измерение площади пика для целей количественного определения соединений

Пик измерений высоты были использованы для количественного определения. Предел количественного обнаружения, 35 мг / л Подвижная фаза: Приготовить подходящую смесь ацетонитрила, фосфатный буфер (рН 7,0, 48: 52).

Детектор: УФ (ј л 254 нм).

Анализ сопутствующих веществ

Жидкостная хроматография: Смесь растворителей: вода R, метанол R2 (20:80 V/V). Тест A. Растворяют 2,04 г дигидрофосфата калия фосфат R в 1000 мл воды Р ± 0,05 в pH 2.4 разбавленной фосфорной кислоты Р. Испытание раствора : Растворите 75 мг вещества в 80 мл метанола, R2 и разбавленной до 100 мл водой R. Эталонный раствор (а). Развести 1,0 мл испытуемого раствора в С 10,0 мл смеси растворителей. Развести 1,0 мл этого раствора до 100,0 мл с растворителем смеси. Контрольный раствор (б). Растворить содержимое флакона клозапин для идентификации пика CRS (содержащие примеси B, C и D) в 1,0 мл смеси растворителей. Колонка: - Размер: L = 0,125 м, Ш = 4,6 мм; Стационарная фаза: концевыми октадецилсилил силикагеля для R хроматографии (5 мкм). Подвижная фаза:- Мобильная фаза: ацетонитрил для хроматографии R, метанол R2, решение (1:01:08 V / V / V); - Мобильная фаза: ацетонитрил для хроматографии R, метанол R2, решение (4:04:02 V / V / V); Скорость потока: 1.2мл/мин. Обнаружение: спектрофотометре при 257 нм. Введение: 20 мкл. Идентификация примесей: используйте поставляемый хроматограмме клозапин для идентификации пиков и CRS хроматограмме раствора сравнения (б), чтобы определить пики примесей A,B,C,D. Относительно клозапин (удержание время = около 11 мин): С = примесей около 0,9;примеси D = около 1,1; примесей = около 1,6;примеси B = около 1,7 Система пригодности: эталонный раствор (B) Разрешение: не менее 2,5 между пиками С примесью и клозапин Хроматограмме раствора ссылка (б) похоже на хроматограмме поставляются с клозапин для Пик идентификации CRS. Ограничения:- Поправочный коэффициент: для расчета содержания, умножьте на площадь пика примеси D на 2,7; Примеси: не больше, чем площадь основного пика в хроматограмме раствора (а)(0,1 процента); Примеси B, D: не более чем в два раза Площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,2 процента); Примеси C: не более 3 раза больше площади основного пик на хроматограмме раствр (а) (0,3 процента); Неопределенный примеси: для каждой примеси, не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,10 процента); Общее: не более 6 раз больше площади основного пика в хроматограмме раствора(а) (0,6 процента); Игнорировать предел: 0,5 раза больше площади основного пика в хроматограмме раствора (а) (0,05 процента). Тяжелые металлы: не более 20 частей на миллион. 1,0 г соответствует примеси C подготовить обращение решения с использованием 2мл стандартный раствор свинца (10 млн. Pb) Р. Убыток от высыхания: не более 0,5 процента, определяется на 1,000 г сушкой в ??печи при температуре 105 ° С. Сульфатной золы : не более 0,1 процента, определяется на 1,0 г.

Биотрансформация

Атипичные антипсихотические клозапин, метаболизируется главным образом в его N-оксида и N- деметилированное продуктов. Мозг, органа-мишени клозапина, содержат многочисленные препарата метаболизирующих ферментов, которые могут изменить локальных концентраций препарата. Метаболизм клозапина, поэтому, учился в препаратах мозга крыс. Клозапин N-оксид был основной путь метаболизма в головном мозге крыс. Мы охарактеризовали N-оксигенации клозапин препаратами мозга крыс. К М и V мах были признаны 319,6 мкМ и 28,1 пмоль / мин / мг белка соответственно. Формирование клозапин N-оксид было показано, что подавляется тиомочевины (флавиновых содержащей монооксигеназной ингибитор), но не кетоконазол, хинидин. Этот факт позволяет предположить видное участие предприятия, как в N-оксигенации клозапин в головном мозге крыс.

Это заключение было подтверждено тем фактом, что формирование клозапин N-оксид чувствительна к термообработке мозга подготовки и может быть частично защищена от тепловых дегенерации наличием генерирующей системы NADPH. Далее было отмечено, что скорость клозапин N-оксигенации был значительно выше при рН 8,5, чем при рН 7,4.



Побочные эффекты. Хранение

Побочные эффекты: Сонливость, головокружение, помутнение зрения, увеличение веса, нарушение движений лица и тела, беспокойство, неконтролируемые движения языка.

Хранение: в прохладном, сухом месте, подальше от источников тепла и света.

Оланзапин -- антипсихотический препарат (атипичный антипсихотик), структурно схожий с клозапином. Применяется для лечения шизофрении и биполярного расстройства.,для лечения биполярных депрессивных эпизодов и резистентной депрессии.



МНН : Оланзапин (лат. Olanzapinum, англ. Olanzapin)

ИЮПАК : 2-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5H-тиено [3,2-с] [1,5]-бензодиазепин СИНОНИМ : 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3 -Ь] [1,5] бензодиазепина.

БРУТТО ФОРМУЛА : C17H20N4S

Синтез

Сырье: Пропиональдегид ,диметилсульфоксид, триэтиламин, Малононитрил,

2-Фторнитробензол хлорид олова, N-Метилпиперазин.

Производственный процесс:

1. 2-амино-5-метилтиофен-3-карбонитрил

Смесь серы (217,8 г, 6,79 моль), пропионового альдегида (??472,5 г, 587 мл;8,13 моль) и диметилформамида (1350 мл) помещают в 5-литровый широкогорлую колбу, снабженную мешалкой с воздушным приводом, воздушным холодильником, термометром и капельной воронку. Триэтиламин (576 мл, 4,13 моль) добавляли по каплям в течение 30 минут к охлажденной перемешиваемой реакционной смеси при сохранении горшок температур от 5 ° -10 ° C на ледяной бане. После завершения добавления банк давали нагреться до 18 °С в течение 50 минут, поддерживая смесь хорошо перемешивают. Затем добавляют раствор малононитрила (450 г, 6,8 моль) в диметилформамиде (900 мл) добавляли по каплям в течение 70 мин, поддерживая банк температуре около 20 °С на протяжении всего того. После окончания добавления закончено, смесь перемешивают при температуре 15 °- 20°С еще в течение 45 минут, затем отбираются для TLC. Затем смесь выливают на лед (4 литра) / вода (8литров) при перемешивании, и это вызвало требуемого продукта в осадок. После 10 минут мешалку выключают и твердому веществу осесть, водной жидкости декантируют и твердое вещество отделяли фильтрованием. Выделенный твердый продукт тщательно промывают водой (деионизированная, 4 л), затем сушат в течение ночи в вакууме при 70 ° -75 ° С с получением указанного в заголовке соединения (585 г), т.пл. 100 ° С.

2. 2 - (2-нитроанилино)-5-метилтиофен-3-карбонитрил

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (14,4 г, 50% дисперсии в масле, 0,3 моль)в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям раствор 2-фторнитробензола (28,2 г, 0,2 моль) и 2-амино-5-метилтриофен3-карбонитрил (27,6 г, 0,2 моль) в сухом тетрагидрофуране (250мл). Смесь перемешивали при 25 °С в течение 24 ч, выливали на раздробленный лед и экстрагировали дихлорметаном (три раза по 500 мл). Объединенные экстракты промывали 2N соляной кислотой (2 раза по 200 мл), водой (2 раза по 200мл), сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давления. Остаток кристаллизовали из этанола с получением указанного в заголовке соединение (35,2 г), т.пл. 99° -102 ° С.

3. 4-амино-2-метил-10Н-тиено [2,3-Ь] [1,5] бензодиазепина

К перемешиваемой суспензии 2 - (2-нитроанилино)-5-метилтиофен-3-карбонитрила (3 г,0,011 моль) в этаноле (35 мл) при 50 ° С добавляют в течение 10 мин, раствор безводного хлорида олова (6,95 г, 0,037 моль) в соляной кислотой (26 мл, 5 М). Полученную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 1 часа концентрировали при пониженном давлении и оставляют кристаллизоваться в течение ночи при 5 ° С. Соль отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат (4,3 г)т.пл. > 250 °С, и используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.

4.2-Метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-4H-тиено[2,3-Ь] [1,5]бензодиазепинов

Сырой 4-амино-2-метил-10Н-тиено [2,3-Ь] [1,5] бензодиазепина (4,3 г) нагревали с обратным холодильником в смеси N-метилпиперазина (15 мл) диметилсульфоксид (20 мл) и толуола (20 мл) в атмосфере азота течение 20 часов. Смесь охлаждают до прибл. 50 ° С, воды (20 мл) добавляли и продукт оставляют кристаллизоваться при 5 ° С в течение ночи. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из ацетонитрила (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г)т.пл. 195 ° C. Структура соединения была подтверждена спектроскопией.



Физико-химические свойства. Липофильность

Внешний вид : желтый кристаллический твердый порошок

Растворимость : Это практически нерастворим в воде. Слабо растворим в спирте и обезвоженной в метаноле, растворим в пропиловый спирт; умеренно растворим в ацетонитриле. pKa1 5,0; pKa2, 7.4. добыча получая (хлорбутана). Стандартные растворы были стабильными в течение 35 дней в пропан-2-ола и хранили при -20С. Устойчивыми и при -70С в плазме крови человека сыворотки и, по крайней мере 59 и 16 дней.

Липофильность : в составе молекулы нет заместителей с ярко выраженными гидрофильными свойствами.



Анализ

Количественное определение:

1) газовая хроматография GB-RI 2861, M (Нор-) RI 2911; системы GT-RI 2780.

Колонка: 5% фенил силикон, 95%-метил силиконовые (HP 5MS; 15м 0,25 И.Д., 0,25 мм). Температурный режим: 60С ,в течение 1 мин до 300С при 20С/ мин в течение 3 мин.

Газ-носитель: He, 1,0 мл / мин. IS этилморфин. NPD.

Время выхода: 12.1мин для оланзапина, 10.8мин для IS

2) Ультрафиолетовый спектр

Рис.3 УФ-спектр оланзапина.

3) Инфракрасный спектр



Рис.4 Инфракрасный спектр оланзапина

4) Масс-спектр основных ионов при м /з 242, 229, 213, 312, 198, 42, 254, 99.

Рис.5 Масс-спектр основных ионов оланзапина



Основные примеси

	2,4-диметил-10-(4-метилпиперазин-1-ил)-4H-3-тиа-4 ,9-диазабензо [е] азулен
	10 - (4-хлорметил-4-метилпиперазин-1-улиум)-2-метил-4Н- 3-тиа-4 ,9-диазабензо [е] азулен хлорид
	2-метил-10-(4-метил-N-оксопиперазин-1-ил)-4H-3-тиа-4 ,9-диазабензо [е] азулен

Биотрансформация

Наиболее важным механизмом для устранения оланзапина метаболизм через несколько путей. Суммируются, наиболее актуальные для ферментов метаболизма оланзапина (UDP) гликозилтрансферазу 1А4 (UGT1A4), цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) и флавином содержащих моноксигеназой 3 (FMO3). Эти формирования промежуточного 10-N-глюкуронида оланзапина, N-десметил оланзапин. Другие ферменты, также участвуют в метаболизме оланзапина, но кажется, играют второстепенные роли.

Побочные эффекты. Хранение

Очень часто (>=10%): сонливость, увеличение массы тела

Часто (<10% и >=1%): головокружение, астения, акатизия, повышение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, запоры.

Хранить при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года. Не принимать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Сравнение оригинального препарата и дженериков

Торговое наименование: Клозапин,Оланзапин,Хлорпротиксен.

Препарат	Действующее вещество	Вспомогательные вещества	Особенности
Клозапин	клозапин (азалептин)	лактозы моногидрат (сахар молочный) -- 0,101/0,11 г; крахмал картофельный -- 0,0225/0,0375 г; кальция стеарат -- 0,0015/0,0025 г	Оказывает периферическое и центральное м-холиноблокирующее, альфа-адреноблокирующее действие.
Оланзапин	оланзапин	желатин, маннитол, аспартам, натрия метилпарагидроксибензоат, натрия пропилпарагидроксибензоат	Фармакодинамика: обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ2 по сравнению с D2рецепторами Фармакокинетика: хорошо абсорбируется из ЖКТ, Cmax в плазме достигается через 5--8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 мг до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина Метаболизируется в печени.
хлорпротиксен.	хлорпротиксена гидрохлорид	крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, сахароза, кальция стеарат, тальк. Состав оболочки: гипромеллоза 2910/5, макрогол 6000, макрогол 300, тальк, опаспрей M-1-1-6181 (желтый).	Фармакокинетика Биодоступность хлорпротиксена при пероральном приеме составляет около 12%. Хлорпротиксен быстро абсорбируется из кишечника, Cmax в сыворотке крови достигается через 2 ч. T1/2 составляет около 16 ч.

Связь строения с действием Сравнительная характеристика препаратов группы бензодиазепинов.

Препа-рат	Формула	Фармакологическая группа
Клозапин		нейролептическое, антипсихотическое, седативное, миорелаксирующее.
Оланзапин		антипсихотическое, нейролептическое
Кветиапин (сероквель)		антипсихотическое

В основном, действие на центральную нервную систему обусловлено структурой:

Клозапин является активным метаболитом оланзапина, поэтому он обладает наибольшей антипсихотической активностью.



Ситуационная задача

Растворили 0,100 г в 50 мл безводной уксусной кислоты Р. На титрование ушло 0,1М хлорной кислоты (определение конечной точки потенциометрически).Определить содержание клазапина.

Решение:

1) В 1мл 0,1 М хлорной кислоты эквивалентно 16,34 мг из C18H19ClN4.

2) Рассчитать количество содержания по формуле :

Ответ : Х%=84,8%



Заключение

В данной курсовой работе мной были рассмотрены атипичные нейролептики - Клозапин и Олазапин, которые используются для лечения шизофрении.

Изучив их строение, физико-химические и фармакокинетические свойства, особенности метаболизма, синтез, мы можем провести заключительное сравнение этих двух препаратов.

Параметры	Клозапин	Оланзапин
TЅ	8 ч (4-12 ч),	5-8 ч.
Биодоступность	50-60%.	50-60%.
Связь с белками плазмы	95%.	93%
Экскреция	Выводится почками - 50% и через кишечник - 30%.	Выводится почками - 57%

Из изученных мною данных можно сделать вывод, что клозапин является более токсичным соединением, а так же наиболее эффективным, поскольку является активным метаболитом разработанного препарата оланзапина.



Литература

1. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, v.6. Nervous System Agent, 2003, p.1080.

2. Beale J.M., Block J.H. (eds.) Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 2011

3. - Moffat A.C., Osselton M.D. Clarke's Analysis Of Drugs And Poisons, 2011

4. Encyclopedia - Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 2007, p.3845

5. Principle of Organic Medicine Chemistry, 2005

6. Handbook of Modern Pharmaceutical Analysis, 2001, p.587

7. Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development. Regulations, Methodologies, and Best Practices, 2009, p.390

8. Lendnicer D., Mitscher L.A. The organic chemistry of drug synthesis , vol. 1, 1975

9. Synthesis of Essential Drugs, 2006, p.600

10.European Pharmacopoeia 7.0, vol. 2, 2011

11. British Pharmacopoea, 2012

12. http://ru.wikipedia.org

13. http://www.patient.co.uk/medicine/Clozapine.htm

14. http://www.findpatent.ru/patent/244/2441651.html

15. http://www.findpatent.ru/patent/244/2441867.html

16. http://www.patient.co.uk/medicine/olanzapine.htm



Приложение

Synthesis of Essential Drugs, 2006, p.600.

Клозапин: Клозапин, 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо [Ь, е] [1,4] диазепин синтезируют двумя способами. Согласно первому, 4-хлор-2-нитроанилина в присутствие меди опилки ацилируют по о-хлорбензойной кислоты метиловый эфир, образуя соответствующие дифениламином (6.5.4). При взаимодействии этого с N-метил-пиперазина, сложный эфир группы в полученном полифункционального дифениламин превращается в амид . Нитрогруппы в результирующем 4-хлор-2-нитро-2'-карбонат-(N'-метил-пиперазино) амида представляет дополнительно уменьшено в аминогруппу водородом в присутствии никеля Ренея. Реагируя полученный продукт с выходом оксихлорид фосфора в гетероциклизацией в желаемый дибензодиазепин, клозапин

Другой способ синтеза клозапин от 8-хлор-10 ,11-дигидро-5Н-дибензо [Ь, е] 1,4-диазепин-11-тион, который алкилируют по атому серы дибензодиазепин кольцо 4-нитробензилхлорид в присутствии трет-бутоксида калия, давая N-метильного производного. Реакции данного соединени с N-метилпиперазина дает желаемый клозапин

Клозапин является нейролептик, который выражает антипсихотических и седативным действием. Это не вызвать общее депрессии и экстрапирамидные расстройства. Он используется для тяжелых и хронических формах шизофрении, маниакальных состояний, маниакально-депрессивный психоз, психомоторное волнения, и различные другие психотические состояния.

Beale J.M., Block J.H. (eds.) Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 2011

Оланзапин и кветиапин. Клозапин аналогов, Оланзапин и кветиапин (Сероквель) обладают трициклические. Системы с большей плотностью, чем электрон аминазин. Препараты атипичных нейролептиков. Оланзапин является более мощным антагонистом D2 и 5-HT 2A-рецепторам, чем клозапин и хорошо всасывается, но около 40% пероральной метод до достижения большой круг кровообращения. Плазма концентрации оланзапин пик при примерно 6 ч после перорального администрации, и его период полувыведения составляет от 20 до 54 часов. Основные легко выводится из организма метаболитов оланзапина являются неактивными 10-N-глюкуронид и 4'-ни производных формируется в основном под действием CYP1A2, с CYP2D6 качестве незначительные альтернативному пути. Это, возможно, даже ниже, чем риск рисперидон и добился широкого применения. В целом, эти два соединения должны связывать менее сильно с D2-рецепторами и обеспечить более рецепторов селективности среди подтипы рецепторов, чем типичные нейролептики. Это может привести к составляют снизилась полосатого D2-блокирующей активностью (EPS). Кветиапина высоко метаболизируется в печени CYP3A4 в активные и легко выводится из организма сульфоксидом и кислые производные.

Размещено на Allbest.ru