Противоопухолевые средства

Несомненно, указанные риски влияют на решение врача о назначении трансфузии эритромассы при лечении анемического синдрома. Средний уровень Нb крови в странах Европы, при котором назначается переливание эритроцитной массы, составляет 8,2 г/дл. Принимая во внимание новые данные о значении анемии для качества жизни, эта точка отсчета неадекватна в большинстве случаев. Но даже если показанием к гемотрансфузии будет Hb < 9,0 г/дл, большую часть времени пациенты будут жить с субоптимальным уровнем Нb. Главное преимущество трансфузии эритроцитной массы - быстрое и дозируемое увеличение концентрации Нb крови - следует использовать в случаях острой симптомной анемии.

Однако в реальной клинической ситуации (особенно в случаях субоптимальной анемии) маловероятно, что онколог предложит пациенту и организует переливание эритроцитарной массы. Как правило, лечебные мероприятия ограничиваются перерывом в проведении противоопухолевого лечения с последующей редукцией доз цитостатиков, назначением препаратов железа, поливитаминов. В итоге трансфузия проводится крайне редко, поскольку у практических врачей нет общепринятого руководства (так называемого стандарта) по лечению раковой анемии и процедура возможна только по инициативе врача стационара. Для переливания крови необходима госпитализация, высока вероятность несвоевременного проведения процедуры из-за отсутствия эритромассы нужной группы крови и достаточного ее количества. Одна перелитая стандартная доза эритромассы позволяет увеличить концентрацию гемоглобина на 1 г/дл, и, конечно, для достижения физиологической нормы понадобится неоднократная гемотрансфузия на протяжении определенного периода времени. При этом пропорционально возрастает вероятность иммуносупрессии, аллергических реакций и других вышеуказанных осложнений.

Эпрекс - рекомбинантный человеческий эритропоэтин-альфа (эпоэтин альфа) является оптимальным выбором в большинстве случаев анемии у онкологических больных. Препарат стимулирует дифференцировку клеток-предшественников эритроидного ряда, воздействуя на митоз. Применение Эпрекса обычно позволяет компенсировать абсолютный или относительный дефицит эндогенного эритропоэтина, что в конечном итоге приводит к увеличению концентрации Нb крови.

В двух крупнейших исследованиях, проведенных при участии практических онкологов США, обобщен опыт применения Эпрекса при анемии на фоне химиотерапии более чем у 4000 пациентов, страдавших немиелоидными злокачественными заболеваниями. Применение эпоэтина альфа в режиме 150 МЕ/кг подкожно 3 раза в неделю в течение 16 недель позволило получить значимый (> 2 г/дл) прирост уровня Нb у 53,4% пациентов при среднем приросте от начального уровня 1,8 г/дл и 2,1 г/дл. Зарегистрировано более чем 50% -ное уменьшение числа гемотрансфузий и количества доз перелитой эритромассы в расчете на 1 пациента за 1 месяц. Отмеченное улучшение основных параметров качества жизни (энергия, ежедневная активность, качество жизни в целом) наблюдалось независимо от эффективности противоопухолевого эффекта и прямо зависело от степени прироста концентрации Нb. Максимальное, статистически достоверное улучшение параметров качества жизни наблюдалось при приросте Нb более чем на 2 г/дл.

В отделении химиотерапии РОНЦ РАМН было проведено исследование эффективности Эпрекса в лечении платино-индуцированной анемии. Больные раком легкого, яичников и молочной железы (n = 24), у которых на фоне химиотерапии, содержавшей производные платины, отмечалась анемия 2 степени (Hb < 9,6 г/дл), получали в течение 8 недель терапию Эпрексом в дозе 10 тыс. МЕ 3 раза в неделю подкожно. В исследуемой группе (21 пациент) запланированный прирост уровня Hb (> 2 г/дл) к окончанию лечения был достигнут у 14 больных (66,7%). Прогностически значимый прирост Hb (> 1г/дл) к 5 неделе отмечался у 17 пациентов, 3 из них закончили терапию Эпрексом досрочно в связи с окончанием химиотерапии (прогресс заболевания). Приведем клинический случай из представленного исследования.

Пациент З., 49 лет. В октябре 2000 г. установлен диагноз диссеминированного немелкоклеточного рака легкого: выявлена центральная опухоль правого легкого с метастазами в лимфоузлы средостения и плевру справа, осложненная синдромом сдавления верхней полой вены, экссудативным плевритом справа и дыхательной недостаточностью 2 ст. Цитологическое заключение: недифференцированный рак легкого. Объективный статус по шкале Карновского - 40%. Химиотерапия: карбоплатин AUC 6 (общая доза 650 мг) в/в в 1-й день, циклофосфан 500 мг/м2 (общая доза 1000 мг) в/в в 1-ый день, этопозид 100 мг/м2 в/в во 2, 3, 4-ые дни (общая доза 600 мг). При контрольном обследовании после 2 курсов химиотерапии отмечен частичный регресс измеримых проявлений опухолевого поражения и исчезновение правостороннего плеврита. Субъективное состояние больного значительно улучшилось, объективный статус по шкале Карновского - 90%. В процессе лечения отмечалось снижение уровня Hb с 13,6 до 9,8 г/дл к моменту начала 3 курса химиотерапии (28-30.12.2000).

При контрольном визите в клинику 10 января 2001 г. больной предъявлял жалобы на выраженную слабость, одышку и сердцебиение при незначительной нагрузке, головокружение, нарушение сна. Объективно: состояние больного средней тяжести (статус по шкале Карновского - 40%). Бледность кожных покровов, тахикардия, одышка в покое. Описанная клиническая картина предполагала прогресс злокачественного процесса, но по результатам срочной R-графии органов грудной клетки отмечен дальнейший регресс опухоли правого легкого. В анализе крови от 10.01.01 выявлена анемия 4 степени (Hb 5,0 г/дл, гематокрит 29%, лейкоциты 2,4 тыс., тромбоциты 109 тыс), что было расценено как осложнение проводимой химиотерапии. Начато лечение Эпрексом в режиме 10 тыс. ЕД п/к 3 раза в неделю одновременно с приемом препарата перорального железа (в суточной дозе Fe 200 мг). Уже к 4 неделе лечения было отмечено клинически значимое восстановление уровня Hb крови (10,5 г/дл). Как видно на представленном графике, терапия Эпрексом позволила нормализовать уровень Hb, его суммарный прирост за 8 недель лечения составил 8 г/дл. При проведении 5 и 6 курсов химиотерапии анемии не было. Последующее наблюдение выявило некоторое снижение концентрации Нb, но на протяжении 4 недель после окончания лечения Эпрексом этот показатель оставался в пределах физиологической нормы.

Это наблюдение - один из наиболее ярких и показательных примеров эффективности Эпрекса в лечении анемии злокачественного процесса. Препарат эффективен, удобен в использовании, побочные эффекты отмечаются редко и, как правило, не имеют клинического значения, что позволяет использовать его амбулаторно, у больных с сопутствующими заболеваниями, на фоне противоопухолевого лечения.

Эпрекс следует назначать при анемии 1, 2 и 3 степени, при быстром (1 г/дл за 1 месяц) снижении уровня Hb на фоне лечения, при наличии противопоказаний к гемотрансфузии. Стандартный дозовый режим предполагает подкожное введение 10 тыс. МЕ Эпрекса 3 раза в неделю. Длительность применения препарата ограничивается, как правило, его эффективностью. В случае эффекта - повышение Hb на 1 г/дл за 4 недели лечения в дозе 10 тыс. МЕ 3 раза в неделю - терапия продолжается до достижения границы физиологической нормы Hb (> 12 г/дл). Далее лечение Эпрексом может быть продолжено с редукцией дозы на 30% (2 введения по 10 тыс. МЕ в неделю) до уровня Hb 14 г/дл. В последующем препарат можно использовать повторно при рецидиве анемии.

Эффективность Эпрекса не зависит от концентрации в крови эндогенного эритропоэтина, уровня сывороточного железа и объективного статуса пациента. Одновременное с Эпрексом применение препаратов железа (200 мг/сут) рекомендуется у больных со сниженным уровнем ферритина плазмы (менее 100 нг/мл). Лечение эпоэтином альфа в стандартных дозах малоэффективно приблизительно у 30% пациентов (прирост Hb < 1 г/дл за 4 недели), но при уточнении противопоказаний к его применению эта цифра может быть существенно меньше. Основные противопоказания включают неконтролируемую артериальную гипертензию, кровотечение/кровопотерю, тяжелые коагулопатии, гемоглобинопатии, активные инфекции, нарушение белково-синтетической функции печени, значительное снижение резервов костномозгового кроветворения после многократных курсов химиотерапии и лучевого лечения, неблагоприятный прогноз жизни (< 8 недель), кахексию.

По результатам открытых нерандомизированных и рандомизированных плацебо-контролируемых исследований уменьшение кратности введения (1 раз в неделю) при одновременном увеличении разовой дозы Эпрекса и дозовой интенсивности (300 МЕ/кг и более) эффективно повышает уровень Hb в 68-80% случаев и значительно уменьшает потребность в гемотрансфузиях [30, 31]. Уменьшение частоты введения позволяет снизить затраты на медицинское обслуживание. В 2004 г. в США зарегистрирована и активно используется дозировка эпоэтина альфа 40 тыс. ЕД 1 раз в неделю.

Увеличение/нормализация уровня Hb крови - основной объективный критерий эффективности Эпрекса. Серия клинических исследований выявила непосредственную связь концентрации Hb и параметров качества жизни. Оптимальный эффект в отношении качества жизни отмечен при повышении уровня Hb с субоптимального (10 г/дл) до нижней границы нормы (12 г/дл). Дальнейшее возрастание концентрации Hb сопровождается незначительным улучшением показателей качества жизни. Анемия, развившаяся на фоне противоопухолевого лечения, как правило, углубляется от курса к курсу. Чем больше разрыв с физиологической нормой, тем больше сил и времени потребуется организму пациента и лечащему врачу для его устранения. Таким образом, выявление анемии является показанием к началу ее лечения.

В проспективном рандомизированном исследовании Savonije J. и соавт. с участием 315 пациентов, получавших химиотерапию с производными платины, сравнивали эффективность эпоэтина альфа и наилучшего лечения при анемии. Авторы показали достоверное возрастание параметров качества жизни и повышение уровня Нb при применении Эпрекса с уменьшением потребности в гемотрансфузиях.

Группа итальянских исследователей провела рандомизированное исследование (EPO-INT-47) эффективности Эпрекса при анемии 1 степени (Нb = 10-12 г/дл). В равном соотношении (1:

1) 214 больных раком молочной железы на фоне продолжавшейся химиотерапии получали либо Эпрекс 10 - 20 тыс. ЕД 3 раза в неделю на протяжении до 24 недель и 4 недели после окончания химиотерапии, либо наилучшее поддерживающее лечение. Применение Эпрекса приводило к быстрому и достоверному (р < 0,001) увеличению уровня Нb c исходного уровня 10,7 г/дл до 12,3 г/дл к окончанию программы лечения. Зарегистрировано достоверное уменьшение потребности в гемотрансфузиях в сравнении с группой поддерживающего лечения. Авторы делают вывод, что ранняя коррекция анемии может предупреждать ухудшение качества жизни, связанное с проведением химиотерапии и проявлениями анемии. В аналогичном по дизайну исследовании, проведенном в группе больных раком яичников (n = 182), получавших платиносодержащую химиотерапию, при использовании Эпрекса и наилучшего симптоматического лечения отмечены статистически достоверные различия в приросте уровня Нb, уменьшении потребности в гемотрансфузиях (8 против 30%) и улучшении параметров качества жизни пациенток.

Заключение