Анализ и обобщение информации о случаях медикаментозной аллергии

Стрептомицин бывает причиной тяжелых проявлений аллергии. Высокая сенсибилизация с эксфолиативным дерматитом, агранулоцитозом, шоком встречается у медсестер и фармацевтов. Его лучше не использовать местно (мази, ингаляции).

Тетрациклины являются прициной фотосенсибилизации, полиморфных высыпаний, крапивницы и шока, токсикоаллергического дерматита.

Макролиды относительно безопасны, иногда при их использование может индуцировать сыпь, лихорадку, эозинофилию.

Противотуберкулезные препараты вызывают поражение кожи, лихорадку, желтухи, лимфоаденопатии, атралгии. Возможны токсико-аллергические гепатиты, нейропатии, судороги [58]. Рифампицин, вызывающий аллергические поражения крови и кожи, острую почечную недостаточность (аллергический нефрит), а иногда и острое расстройство сердечнососудистой деятельности. Нередко встречается аллергия к ПАСК -- одному из наиболее распространенных химиотерапевтических препаратов, используемых при лечении туберкулеза. Ее проявлениями служат лихорадка, кожные высыпания, увеличение печени, желтуха, боли в суставах. Анафилактический шок развивается редко [8,35].

Сульфаниламиды. Современные сульфаниламидные препараты обладают более низким индексом сенсибилизации, чем сульфаниламидные препараты 40-х годов. Однако даже в настоящее время аллергические реакции на сульфаниламидные препараты развиваются примерно в 3% случаев. Самыми частыми симптомами аллергии являются контактный дерматит, различного рода кожные сыпи, повышенная чувствительностью к свету, лекарственная лихорадка и изменения крови. Реже встречаются крапивница, отек Квинке, сывороточная болезнь, аллергические реакции сосудов.

Левомицетин способен вызывать тяжелую аллергическую aнeмию и крапивницу [8,35].

Серьезнейшая форма аллергической реакции на амидопирин и его производные -- агранулоцитоз. Нередки кожные проявления аллергии.

Аллергические реакции на барбитураты возникают у 1--3% леченых больных. В числе преобладают поражения кожи (экзантемы, эритема), включая смертельно oпасный эксфолиативный дерматит.

Производные фенотиазина имеют особенно высокий индекс сенсибилизации при контакте (до 60% медицинских работников). Часто достаточно прикосновения к таблетке, чтобы развилась выраженная местная реакция. Наряду с совместными реакциями наблюдаются экзантемы, отек Квинке, а также -- что особенно серьезно -- агранулоцитоз, который может привести к смерти.

Описаны также аллергические реакции на транквилизаторы, гипотензивные средства, соединения золота, рентгеноконтрастные вещества, анестезирующие препараты, миорелаксанты. Помимо кожных поражений, при применении местных анестезирующих средств возможны истинные анафилактические реакции.

Введение гормонов (инсулина, кортикотропина, гормонов гипофиза) нередко приводит к развитию крапивницы. Особенно следует опасаться анафилактического шока, чреватого смертельным исходом. Аллергические реакции на тироксин, адреналин и кортикостероиды встречаются редко.

Ферментные препараты способны вызывать широкий спектр аллергических реакций, от крапивницы и отека Квинке до астмы включительно [8,35].

ИАПФ служат причиной развития отека Квинке у 0,1-0,2% пациентов, которая развивается в первые часы после приема препарата или к концу 1 недели. Почти у 25% пациентов развивается отек гортани и ларингоспазмх [35].

В последнее время все чаще описывается аллергия на латекс, что связано с расширением употребления изделий из него [36,38,41,66,73,82]. Клинические проявления разнообразны: контактные (перчаточные) дерматиты кистей рук, отеки Квинке, крапивницы, риниты, астма и др.

При исследовании медицинского персонала количество сенсибилизированных к латексу составило: в больнице - 5,8%, в зубоврачебных кабинетах - 25%.

МА на латекс наблюдается в трех вариантах:

1. Как основное профессиональное заболевание у медработников и работников латексно-резиновых предприятий;

2. Осложнение лечения больных при использовании изделий из латекса;

3. В виде перекрестных аллергических реакций у больных с пищевой и другими видами аллергии.

Дезинфицирующие средства. В эту группу относятся много разнообразных веществ, которые обычно вызывают дегрануляцию белков и гибель микроорганизмов: хлорсодержащие, спирты, поверхностно-активные йодсодержащие, перикиси, фенолы, альдегиды и др. В них нередко входят дополняющие ингредиенты. Побочные эффекты их могут слагаться из местно-раздражающего, токсического и контактного аллергизирующего действия на кожу и аэрозольного на слизистые оболочки дыхательных путей, глаз [36].

1.2.4 Клинические проявления ЛА

Клинические проявления аллергии к ЛС различны по локализации, тяжести и течению[36,37,38].

Клинические формы

I. По распространенности:

1. Генерализованные:

- анафилактический шок

- сывороточная болезнь и сывороточноподобный синдром (кожно-висцеральная форма лекарственной аллергии)

- лихорадка

- генерализованные васкулиты в сочетании с другими поражениями

2. Локализованные (органные и системные):

- поражения кожи

- токсикодермии с поражением внутренних органов (синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона)

- гематологические поражения

- васкулиты

- висцеральные (внутренних органов)

- слизистых оболочек и дыхательной системы

- нервной системы

II. По тяжести:

- легкая

- средней тяжести

- тяжелая

III. По течению:

-острая

- подострая

-хроническая

IV. По наличию осложнений:

- неосложненная

- осложненная [36]

Хотя клинические проявления ЛА разнообразны, насчитывается около 40 вариантов их течения, у взрослых чаще всего они протекают в виде кожных, гематологических, респираторных и висцеральных проявлений (таблица 1.7) [50].

Таблица 1.7 Структура клинических проявлений МА

Проявления, которые преобладают	Частота в %
Кожные	50-70
Гематологичные	20-35
Респираторные	10-15
Висцеральные	7-10

Медикаментозный анафилактический шок (МАШ)- наиболее тяжелое генерализированное проявление медикаментозной аллергии, обусловленное протеканием иммунологической реакцией 1-го типа и выделением большого количества цитокинов, что сопровождается выраженным нарушением деятельности разных органов и систем [50]. Характеризуется начальным возбуждением с последующим угнетением ЦНС, бронхоспазмом и резким снижением АД [17].

В зависимости от течения выделяют следующие варианты анафилактического шока: острое, злокачественное, доброкачественное, затяжное, рецидивирующее, абортивное [7, 32,54].

Основные клинические правления анафилактического шока:

· Нарушения гемодинамики;

· Нарушение дыхания (отдышка, бронхоспазм, удушье);

· Нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос);

· Кожные высыпания (крапивница + отек Квинке).

Анафилактоидные реакции, обусловлены выделением медиаторов аллергии без предварительной иммунной реакции [50]. Они могут развиваться следующими основными механизмами: непосредственная активация веществом системы комплемента (чаще всего альтернативным, пропердиновым механизмом, т. е. в обход начальных компонентов системы за счет активации компонента С3); гистаминолибераторный эффект препарата; непосредственная активация систем гуморального усиления [7,31,56].

Сывороточная болезнь-- это системная генерализованная аллергическая реакция с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем [17], возникающее в ответ на введение чужеродной сыворотки ее белковых фракций, а также некоторых лекарств (например, пенициллина). Примерно на 5--6-й день после введения аллергена в крови больного появляются антитела к этим антигенам, вступающие с ними во взаимодействие и формирующие иммунные комплексы, выпадающие затем в мелких сосудах и вызывающие воспалительные реакции в коже, почках, суставах, мышце сердца. Одновременно активируется система комплемента, также включающаяся в процесс и усиливающая вocпaлитeльные явления. Ранним признаком сывороточной болезни служат краснота, припухлость и зуд на месте инъекции, иногда на 1-2 дня предшествующие общим проявлениям. На 7--12 (6--21) день после введения развертывается и общая реакция -- увеличение лимфатических узлов, кожные высыпания, боли в суставах, лихорадка. Параллельно имеют место умеренные изменения функции сердца и почек, со стороны белой крови -- увеличение числа лимфоцитов. Реакция, как правило, протекает легко и проходит через несколько дней даже без лечения. Смертельные исходы бывают редко. Лечение -- преимущественно симптоматическое [8].

Бронхиальная астма -- хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся приступами удушья вследствие гиперреактивности бронхов, обусловленной различными причинами [17].

В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит иммунологический механизм, пусковым звеном которого является соединение реагинов с соответствующим антигеном на поверхности клеточных мембран базофилов и тучных клеток, находящихся в слизистой дыхательных путей. Результатом является повреждение клеточной мембраны, высвобождение медиаторов аллергии -- прежде всего гистамина, а также медленно реагирующей субстанция анафилаксии (МРС-А), ацетилхолина, брадикинина, серотонина, простагландинов, лейкотриенов и, как следствие, резкий спазм гладких мышц бронхов, сопровождающийся выделением бронхиальными железами вязкой слизи и закупоркой ею бронхов. Это приводит к развитию приступа удушья, во время которого больной принимает вынужденное положение, напрягая грудные мышцы, чтобы преодолеть затруднение на выходе. В эти минуты больного охватывает страх, ему кажется, что приступ непременно закончится смертью, хотя, как правило, трагический финал не наступает: затруднение дыхания постепенно ослабевает, мокрота отходит, и восстанавливается нормальное дыхание. У некоторых больных приступы бывают продолжительными и часто повторяются [8].

Аллергический насморк представляет собой симптом ЛА, сочетающийся порою с бронхиальной астмой, а иногда и выступающий в качестве самостоятельного заболевания. Аллергическая реакция развертывается при этом в слизистой носа.

Аллергический ринит характеризуется обильными жидкими слизистыми выделениями из носа. Слизистая при этом набухает, отекает, приобретает бледно-серую окраску. Часто отмечаются зуд в носу, чихание и головная боль. Иногда отек слизистой настолько выражен, что происходит ее выпячивание и образуются так называемые аллергические полипы.

Аллергический конъюнктивит может протекать как самостоятельное заболевание или сочетаться с другими аллергозами -- аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Ведущий признак болезни -- развитие резкого зудящего воспаления слизистой глаз с последующим возникновением органических изменений тканей. Иногда причиной развития аллергического конъюнктивита служит применение используемых в офтальмологической практике растворов для промывания глаз. Эти лекарственные средства содержат иногда химические соединения, обладающие аллергизирующим действием [8].

В основе четырех типов аллергических реакций (класс. Gell-Coombs) лежит вовлечение в процесс сосудов и соединительной ткани [1,11,54], что приводит к поражению нервной системы, в которой соединительная ткань находится в сосудах и оболочках мозга. Кроме того, сосудистая и нервная система тесно связаны между собой.

В основе поражения нервной системы лежит аллергический васкулит.

Лекарственный васкулит - это системное заболевание, в основе которого лежит генерализованное поражение артерий и вен различного калибра с вторичным вовлечением в процесс внутренних органов и тканей [11,12,13]. В основе неврологической симптоматики лежит острая или хроническая сосудистая мозговая и периферическая недостаточность в результате иммунного воспаления сосудов за счет пролонгированного действия аллергенов [11,59].

Кожный зуд может возникать при приеме любого ЛС, но чаще его вызывают снотворные, сульфаниламиды, пенициллин, новокаин, инсулин и др. При объективном исследовании у больных находятся следы расчесов. Зуд может быть распространенным и ограниченным, умеренным и нестерпимым, постоянным или пароксизмальным. Его необходимо дифференцировать с кожным зудом при сахарном диабете, почечной недостаточности, лимфопролиферативных заболеваниях, онкопатологий и др.

Лекарственная системная красная волчанка - генерализованное синдромное заболевание, вызванное лекарствами, клинически и иммунологически сходное с системной красной волчанкой (СКВ).

Она может быть индуцирована производными гидралазина, апрессином, адельфаном, производными фенотиазина, метилдофа, новокаинамидом, индералом, сульфаниламидом, пенициллином, изаниазидом, оральными контрацептивами, в - адреноблокаторами, препаратами лития, антибиотиками, нейролептиками и др.

Клиника характеризуется лихорадкой, болями в суставах, мышцах, плевритом, аллергическими высыпаниями, связанными с приемом препаратов.

Дифференциальная диагностика основывается на следующих критериях: назначение препаратов до появления клинических и параклинических признаков; обратное развитие осложнений после отмены препарата (клинические проявления синдрома исчезают, как правило, раньше, чем иммунологические); развитие аналогической симптоматики после повторного назначения препарата.

Кожные сыпи при лекарственной аллергии разнообразны. Мелкопятнистые сыпи появляются при расширении поверхностных кровеносных сосудов кожи. Розеолезная сыпь начинается обычно с зуда, иногда мелких красных пятен и локализуется чаще на лице и туловище. Вскоре она начинает шелушиться (3-4-й день). Иногда появляются новые высыпания, которые сливаются и сочетаются с другими элиментами (уртикарными, пузырными и др.). Эту розеолезную сыпь необходимо отличать от сифилитических розеол, розового лишая, кори, скарлатины.

Пятнисто-папулезная сыпь наиболее часто проявляетс при лечении антибиотиками, сульфаниламидами, барбитуратами, витаминами, ртутными диуретиками, нитрофурановыми и другими препаратами и имеет скарлатино- или кореподобный вид. Сопровождается выраженным кожным зудом. Постепенно цвет ее меняется на синюшно-розовый, иногда с мраморным оттенком. Продолжительность высыпаний 1-2 недели. Один из отличительных признаков аллергического поражения кожи - эозинофилия крови в области поражения [36].

Распространенные кожные проявления лекарственной аллергии обычно относятся либо к группе токсикодермий, либо к группе аллергических дерматитов [26,36].

Токсидермии - это воспалительное поражение кожи (сыпь), представляющее собой реакцию на циркуляцию в крови веществ, обладающим сенсибилизирующими, токсическими, дисметаболическим и другими механизманми действия и введенных в организм пероральным, парентеральным, ингаляционным, трансэпидермальным способом.

Медикаментозная токсикодермия - это токсикодермия, вызванная медикаментами, введенными с лечебной (лекарства) или диагностической (например, контрастные вещества) целью [36].

Острые токсико-аллергические реакции (ОТАР) на медикаменты - это острая системная иммунологическая реакция организма, возникшая в ответ на терапевтическую дозу медикамента, чаще на фоне вирусной или бактериальной инфекции, характеризующаяся острым началом, быстрым прогрессированием, выраженными явлениями токсемии и высокой летальностью (рис.1.1) [28].

Основные механизмы развития ОТАР на медикаменты:

1) Взаимодействие медикамента с вирусно-бактериальными агентами или с белками организма обеспечивает развитие иммунных механизмов аллергического повреждения тканей, преимущественно 2, 3 и 4-го типов ( по класс. Gell-Coombs);

2) Высвобождение гуморальных медиаторов аллергической реакции;

3) Повреждающее воздействие лимфоцитов и макрофагов;

4) Токсическое воздействие продуктов разрушенных тканей и микробных тел на организм [28,30].

Рис. 1.1. Местная токсико-аллергическая реакция

Многоформная экссудативная эритема (МЭЭ) - острое, редко рецидивирующее заболевание кожи и слизистых оболочек, возникающее от разных причин и отличающееся характерным сочетанием многих первичных элементов сыпи (пятна, папулы, волдыри, пузырьки, пузыри). Может быть вызвана как инфекцией, так и лекарственными препаратами. Наиболее часто индукторы МЭЭ - это сульфаниламиды, производные пиразолонового ряда, тетрациклины, барбитураты, аспирин, диуретики, прогестерон, стрептомицин и др. Первичным элементом является пятно эритемы, которое в течении двух суток увеличивается до 1-2 см в диаметре, превращается в папулу. Сформированный элемент имеет резкие границы, более темные цианотичные края и центр с более светлой розовой полоской между ними, что придает вид бычьего глаза, ириса, или мишени (рис. 1.2). В центре пятна может располагаться папула или пузырек. Наиболее частая локализация - тыльная и ладонная поверхность кистей и подошвенная стоп, разгибательные поверхности предплечий и голеней, наружные гениталии. Сыпь располагается симметрично. При распространенной МЭЭ поражается практически все участки кожи, за исключением волосистой части головы.

Рис.1.2. Округлые отечные розовые пятна в центре, которого расположен пузырек ("бычьей глаз") при МЭЭ

Тяжелые буллезные формы МЭЭ характеризуются тенденцией к слиянию элементов и общими явлениями (лихорадка, недомогание) [36].

Синдром Стивенса-Джонсона -тяжела злокачественная экссудативная эритема (острый слизисто-кожно-глазной синдром) [26,36]. Поражение кожи (от 10 до 30% поверхности тела) возникают при лекарственной терапии, провоцируется переохлаждением и очаговой инфекцией. Сульфаниламиды, жаропонижающие, пенициллин, тетрациклин и другие лекарственные средства могут быть причиной этого заболевания. В этиопатогенезе участвуют вирус простого герпеса и терапия в ранний период ацикловиром и преднизолоном [36,38,48]. В сосудах дермы найдены отложения IgM и С3-комплемента и фибрина, инфильтрация базофилами, монофагами и лимфоцитами, что указывает на участие аллергических реакций II-IV типов [36].

Начало бурное с обязательным поражением слизистых оболочек. Температура 39-40°С. Боли в горле, суставах, резко выраженная саливация, герпетические высыпания на губах, слизистой рта, гениталиях, в периональной области. На коже появляются обильные высыпания, как при многоформной экссудативной эритеме (эритематозные, папулезные и везикуло-буллезные элементы, могут быть одиночные высыпания). Пузыри сгруппированные, багрово-синюшные, с мелкими везикуляциями, фиксированные на кистях и стопах, в межпальцевых промежутках, часто с геморрагическим содержимым. На слизистых оболочках быстро образуются эрозии, которые изъязвляются и покрываются налетами грязно-серого цвета [36]. Развиваются тяжелые конъюнктивиты, носовые кровотечения, поражения внутренних органов. Общее состояние больных тяжелое, в крови появляется лейкоцитоз, высокая СОЭ, тромбоцитопения, эозинофилия. При прогрессировании заболевания высока вероятность летального исхода [26]. Температура может быть повышенной в течение 1-2 недель, затем снижаться. На 4-6-й недели после высыпаний остается умеренная пигментация. Длительность заболевания 4-6 недель [36].

Синдром Лайелла или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), некроэпидермолиз буллезный, синдром "обожженной кожи", буллезная эритродермия - описан в 1956 г [26,28,36]. Летальность от 30-50% [36,50]. Болеют в любом возрасте. Процесс полиэтиологичен. Иногда его трудно дифференцировать от других тяжелых токсикодермий и он начинается как МЭЭ или ССД, между которыми много общего. Различия между ними определяется по форме и распространенности поражения: при поражении менее 30% поверхности тела и слизистых оболочек и преобладании пузырей - это ССД, более 30% с некролизом и отслойкой эпидермиса - синдром Лайелла [36]. Уже в 1970-1980 гг. некоторые советские и зарубежные исследователи отмечали связь между развитием МЭЭ, ССД и синдрома Лайелла. Иногда трудно провести грань между МЭЭ и ССД, ССД и ТЭН [3,4,22,25,28].

Рис.1.3. Синдром Лайелла

Выделяют 4 варианта поражений. При первом аллергическая реакция развивается на инфекцию, преимущественно на стафилококк, и чаще встречается в детском возрасте, характеризуясь особой тяжестью с поражением слизистых оболочек. Второй вариант - аллергическая реакция на лекарства. К третьему варианту относят случаи синдрома Лайелла, когда не установлена причина развития заболевания. Четвертый вариант - смешанный, возникающий при комбинации инфекции и лекарств как токсико-аллергический процесс. В его основе лежат аллергические реакции I-IV типов и Псевдоаллергические [36]. Иммунофлюоресцентным методом выявляются в местах поражения кожи IgM и С3 в мелких сосудах сосочкового слоя дермы, а периваскулярно - IgM, IgA, C3 [28].

Непосредственной причиной развития синдрома Лайелла являются антибиотики, сульфаниламиды, аспирин, барбитураты, пиразолоновые производные и другие препараты [26,28,36].

Заболевание развивается через 10ч -21 день с момента приема лекарства. Процесс нередко начинается, как обычная крапивница, не поддающаяся терапии антигистаминными средствами и препаратами кальция. Начало острое, внезапное. Появляется озноб, рвота, понос, головная боль, боль в горле, суставах, мышцах. В течении нескольких часов температура повышается до 39-40 °С. Возникает болезненность и жжение кожи, затем появляется сыпь в виде эритематозных болезненных и слегка отечных пятен различной величины, часто сливающихся между собой и локализирующихся на коже лица, туловища, конечностей и слизистых. Часто пятна приобретают синюшно-пепельную окраску. На фоне распространяющейся эритемы образуются дряблые тонкостенные неправильной формы пузыри, размером от ореха до ладони и больше, местами сливающиеся между собой. Содержимое пузырей серозное или серозно-кровянистое. На месте вскрывшихся пузырей кожи и слизистых образуются обширные эрозии. Они отделяют обильный серозный или серозно-кровянистый экссудат, что приводит к быстрому обезвоживанию организма. Наблюдается резко положительный синдром Никольского - при надавливании пальцем на кожу эпидермис отслаивается, обнажая эрозивную поверхность. Участки лишенные эпидермиса, напоминают ожог II-III степени (рис. 1.3). Неотторгшийся эпидермис выглядит как гофрированная бумага. Очень выражена гиперестезия - даже прикосновение простыни причиняет боль. Кожа кистей снимается, как перчатка. Язык обложен грязно-желтым налетом, отечен, рот открывается с трудом, в зеве множество эрозий. На губах засохшие корочки. Полость рта и язык представляют сплошную раневую поверхность. Конъюнктива гиперемирована [36]. Нарастают головные боли, поражения внутренних органов, отмечается потеря сознания [26,36].

Могут быть три типа течения синдрома Лайелла: сверхострое с летальным исходом; острое с присоединением токсико-инфекционного процесса и вследствие этого с возможным летальным исходом; благоприятное, когда процесс разрешается на 6-10-е сутки. При тяжелой форме в течении первых 2-6 суток прогрессивно увеличивается площадь поражения кожи и слизистых оболочек, появляются симптомы тяжелой патологии почек, легких, сердца. Смерть может наступить в связи с развивающимися токсическими поражениями, обезвоживанием, анурией, комой [36].

Медикаментозные фотозависимые токсидермии и дерматиты. Фотозависимые медикаментозные токсидермии - это группа сыпей, представляющих воспалительную реакцию на введенные системно медикаменты, развившуюся под действием ультрафиолетового излучения (УФ).

Фотозависимые токсидермии делят на токсические и аллергические. Токсические зависят от дозы препарата и облучения, развиваются через 4-8 ч после введения препарата под действием УФ лучей длинной 280-340 нм (А). Токсические и аллергические токсикодермии вызываются рядом препаратов (таблица 1.8).

Таблица 1.8 Основные препараты, вызывающие фотозависимые медикаментозные токсикодермии

Форма	Препараты
Аллергические	НПВС Сульфаниламиды (антибактериальные, сахароснижающие и тиазидные диуретики) Хинидин Гризеофульвин
Токсические	Амиодарон Фторхинолоны Фенотиазины Тетрациклины НПВС (пироксикам)
Фотозависимые контактные дерматиты	ПАСК(содержится в фотопротекторах) Галогенизированные фенолы (содержатся в мылах, косметических средствах) Парафенилендиамин

Фотозависимые аллергические токсидермии развиваются не зависимо от дозы препарата после латентного периода сенсибилизации на метаболиты препарата, образующиеся при облучении от нескольких дней до месяцев. Реакция развивается через 1-2 суток под действием УФ лучей с длинной 290-320 нм (В) и является Т-клеточной, замедленной. Помимо них выделяют фотозависимые контактные дерматиты с аналогичной классификацией (фотоаллергические и фототоксические).

Клиническая особенность фотозависимых токсидермий - локализация сыпи на открытых инсоляции участках кожного покрова (лицо, руки). Эта локализация характерна и для других фотодерматозов, а также для аэрогенного контактного дерматита.

Наиболее частыми разновидностями аллергических фотозависимых токсидермий является лихеноидные (напоминающий красный плоский лишай) и экзематозные сыпи.

Для возникновения фотоаллергического дерматита требуется присутствие в коже вещества-фотосенсобилизатора и воздействие на нее солнечного света ультрафиолетового спектра от 2800 до 4500 нм или от280 до 450 нм. Однако искусственный свет тоже может вызвать реакции. Фотосесибилизурующими свойствами обладают многие лекарственные препараты: фенотиазиновые производные, сульфаниламиды, фенерган, соединения хрома, псорален, эозин, парааминобензойная и тиапрофеновая кислоты, гексахролафен и гризеофульвин. В одних случаях лекарства и химические вещества (медикаменты) - сенсибилизаторы проникают через кожу, т.е. сенсибилизируют ее контактно, в других - перорально, парентеральным или ингаляционным путем. Реакции первого варианта обозначают как контактный фатоаллергический (лекарственный) дерматит, а второго - фотоаллергические медикаментозные токсикодермии. При фотоаллергических дерматитах ведущим механизмом патогенеза являются реакции ПЧЗТ, при токсикодермиях - чаще ПЧНТ.

Клинические проявления контактного фотоаллергического дерматита сопровождается эритемой, отеком, везикулами и экзаматозными поражениями. Для их возникновения характерны период сенсибилизации (2-3 недели), развитие у чувствительных людей, появление антител, провоцирующее облучение ультрафиолетовыми лучами.

Фототоксические дерматиты, в отличие от предыдущего, по механизму - псевдоаллергические реакции. Они возникают при первичном воздействии провоцирующих агентов уже через 4-6 ч после контакта с ними, когда под влиянием ультрафиолетовых лучей с длинной волны 320 нм происходит неиммунологическое освобождение медиаторов, вызывающих гиперергическую воспалительную реакцию в виде дерматита. Причиной этих реакций служат сами Фототоксические вещества (сульфаниламиды, хлорпромазин, салицилаты, фенотиазиновые средства, гризеофульвин, барбитураты, деготь) или продукты их метаболизма, а нередко - растения (борщевик, пастернак и др.). Эти дерматиты развиваются через несколько часов после контакта с агентом-индуктором в солнечную погоду у большинства людей.

В диагностике фотозависимых медикаментозных токсидермий и дерматитов используются фото кожные пробы с системным введением или аппликацией препарата и дозированным УФ облучением определенных участков кожи [36,55].

Лекарственный контактный аллергический дерматит (КАД) Аминогликозиды (неомицин), парабеновые эфиры, мертиолят и другие консерванты, а также бензокаин, добывляемые в различные кремы, приводят к возникновению этой формы дерматита [36,38,80,81].

Ланолин - основа мазей и любые лекарства в их составе (антибиотики, салицилаты и др.) могут индуцировать дерматит у предрасположенных больных. Часто он возникает как вариант профессиональной аллергии у медицинских работников, фармацевтов и рабочих фармацевтических предприятий. Иногда сочетается с реакциями на красители [36,79].

В клинике КАД различают острую, подострую и хроническую формы и легкое, средней степени тяжести и тяжелое течение. Острая форма характеризуется развитием эритемы, отека, папулезной и везикулярной сыпи на участках кожи, контактировавших с аллергеном (рис. 1.4).

Рис. 1.4 . Острый аллергический дерматит вызванный бисептолом

Локализация зависит от вида аллергена и условий контакта. На руках дерматит часто возникает в связи с профессией при контакте с лекарствами и латексными перчатками. Периорбитальный, мочек ушей и шеи наблюдается у женщин - при применении косметики и украшений из металла, особенно никеля, платины и др. Элементы сыпи часто полиморфны и включают эритему, отек, везикуляцию и даже мокнутие. Реакции нередко сочетаются с токсическими проявлениями, повышается температура, появляется головная боль, тошнота, на коже выступают везикулярные и буллезные элементы. Пузыри обычно рассасываются, однако могут инфицироваться, лопаться. Они имеют тенденцию к генерализации и вовлечению в процесс других органов и тканей, особенно если аллерген-лекарство дополнительно поступает перорально.

Хроническая форма КАД формируется после длительного контакта с аллергеном, например, профессиональным и обычно обозначается как профессиональная экзема. Развитие экзематозного КАД отличается тем, что поражение распространяется за участками воздействия аллергена на кожу; отмечается мокнутие пораженной поверхности, выраженный зуд, затяжное течение даже после исключения контакта с аллергеном. Могут наблюдаться инфильтрация, утолщение и шелушение кожи, лихенификация, появление трещин и пигментации.

Подтверждение диагноза служит прекращение процесса после устранения подозреваемого аллергена. В ряде случаев используют диагностические аппликационные пробы, обычно в период ремиссии. Применяемые с этой целью вещества не должны оказывать неспецифического раздражающего действия.

Существуют наборы наиболее распространенных веществ - контактных аллергенов для постановки аппликационных проб. В них входит ланолин; 20% неомицин сульфат; 1% раствор фенилендиамина; 1% меркаптобензотиазол; 0,1% тимеросаль; 2% водный формальдегид; 1% этилендиаминдигидрохлорид; 1% эпоксидные и латексные резины; 2,5% сульфат никеля и другие.

Лабораторные тесты, выявляющие сенсибилизацию Т-клеток на аллерген (РПМЛ, бласттрансформация), обычно положительны, но антитела выявляются редко, потому что реакция обычно протекает по замедленному типу.

Дифференцируют КАД от атипичного дерматита, микробных и микотических экзем и других дерматозов. В отличии от атипического дерматита он развивается лишь в местах контакта с аллергеном, зуд возникает вторично, после поражений кожи, отсутствует белый дермографизм и другие его признаки [36,37,38].

Аллергические лекарственные токсидермии с характерной сыпью

Эритемы - нередкое проявление лекарственной аллергии. Они возникают в виде крупных гиперемированных пятен. Могут предшествовать образованию буллезных элементов. В течение 2-3 дней, будучи яркоокрашенными и отечными, очаги эритемы начинают шелушиться.

Эритемы 9-го дня характеризуются поражениями кожи, возникающими на 8-10-й, чаще на 9-й день приема осарсола, солей висмута, препаратов золота, ртути, реже антибиотиков, сульфаниламидов, барбитуратов, хинина и т.п. Появляется диффузная или крупнопятнистая эритема туловища, иногда лица и конечностей, сопровождается повышением температуры, иногда поражением внутренних органов: почек, печени. Возможны развитие агранулоцитоза, менингеальные проявления, артралгии.

Эритродермия - "синдром красного человека", тяжелый токсикоаллергический дерматоз, который сопровождается лихорадкой, поражением внутренних органов, лимфоаденопатией. Возникает при лечении антибиотиками, сульфаниламидами, солями золота и другими препаратами. Отмечается резкая гиперемия и отек обширных участков кожного покрова, а при генерализованных вариантах охватывает все тело. Из-за отека дермы и подлежащей клетчатки кожу невозможно взять в складку. В стадии затихания процесса наблюдается сильное пластинчатое шелушение и зуд [26,36].

Фиксированная токсидермия - хроническое рецидивирующие заболевание кожи, как правило, обусловленное медикаментами и отличающееся возникновением рецидивов в одном и том же месте. Рецидивы возникают обычно через 0,5-8ч после повторного приема препарата. Предполагается генетическая предрасположенность.

Сыпь обычно представлена одним, реже несколькими отграниченными от окружающей кожи эритематозными пятнами. Для них характерен темно-красный, с синюшным оттенком цвет, так называемая "сульфаниламидная эритема". Размер очага может составлять от нескольких миллиметров до 10-20 см., его появление иногда сопровождается чувством жжения или зудом. В течении нескольких часов пятно может превратится в папулу или бляшку. Дальнейшее прогрессирование может привести к образованию пузыря, а затем эрозии. Впоследствии на этом месте остается очаг гиперпигментации, более выраженной с каждым последующим рецидивом. Разрешение очагов происходит через несколько недель после отмены препарата.

Развитие фиксированной токсидермии может зависеть от антителозависимого клеточно-опосредованного повреждения кератоцитов.

Наиболее частой локализацией очагов является слизистая оболочка половых органов, особенно головка полового члена. Поражается также кожа (чаще на лице, гладкой кожи конечностей и туловища), слизистые оболочки полости рта, конъюнктива. Рецидивы могут сопровождаться появлением очагов на новых местах, существует термин распространенная (генерализованная) фиксированная токсидермия [36,37,38].

Бромодерма и йододерма, галогенодерма обычно развивается в первые две недели приема галогенсодержащих препаратов, йодсодержащих ренгенконтрасных препаратов. Остро возникают крупные, сгруппированные гнойные угревые элементы, которые имеют склонность к слиянию в бляшки с крупнофестончатыми краями. Бляшки и опухолевидные инфильтраты покрыты кровянисто-гнойными корками, при снятии которых обнаруживаются очаги извъязвления с папилломатозными разрастаниями. Очаги поражения болезненны, легко кровоточат, бывают множественными, из многих мест обильно выделяется гной. Новые очаги могут вохникать в течении длительного времени после отмены препарата.

Кроме опухолевидных изъязвляющихся очагов, при йодо- и бромодерме иногда появляются угревидные, пузырные и геморрагические высыпания, в том числе на слизистой рта и на половых органах [26,36,37,38].

Крапивница часто сопровождается отеком Квинке, но может быть изолированной. Как форма АМТ она развивается через 1-2 нед после первичного введения препарата, при его повторном введении через 12-36ч. Псевдоаллергические формы крапивницы проявляются в первые часы после приема препарата.

Считается, что крапивница может развиваться не только по IgE-зависимому (I), но и по иммунокомплексному (III) типу гиперчувствительности с выделением анифилатоксинов компонентов комплимента С4а и С5а. Псевдоаллергическая крапивница вызывается ограниченным числом препаратов и зависит от различных механизмов, активирующих медиаторы воспаления (таблица 1.9).

Таблица 1.9 Препараты, вызывающие псевдоаллергическую крапивницу

Фармакологическая группа	Препараты	Механизм действия
НПВС	Аспирин	Подавление циклооксигеназы и простагландинов, усиление синтеза лейкотриенов
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)	Каптоприл Эналоприл и другие	Нарушение метаболизма кининов
Блокаторы кальциевых каналов	Нифедипин Верапамил	Вазодилатация, изменение метаболизма
Другие	Опиатные анальгетики Симпатомиметики Миорелаксанты Ципрофлоксацин	Высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления тучными клетками

Аллергическая крапивница вызывается очень большим числом препаратов, чаще всего в-лактамными антибиотиками, является более опасной для пациента, поскольку при ней может одновременно развиваться отек языка и мягких тканей полости рта, бронхоспазм, гипотензия, анафилактический шок.

Рис1.5 . Крапивница вызванная седуксеном

В связи с расширением сосудов, особенно посткапиллярных венул, и повышением их проницаемости под влиянием медиаторов наблюдается отек сосочкового слоя дермы и появление эритематозных высыпаний. Они выступают над поверхностью кожи и представляют собой волдыри диаметром от нескольких миллиметров до 10 см (гигантская крапивница). В начале волдыри розового или красного цвета, но по мере накопления экссудата и сдавления капилляров бледнеют. В центре их отечная жидкость может отслаивать эпидермис и образуется пузырь. В случае обратного развития элемента центр пузыря угасает и он приобретает кольцевидную форму (кольцевидная крапивница). При диапедезе эритроцитов экссудат может приобретать геморрагический характер, а на месте пузырей при их инволюции образуются пигментные пятна. Элименты могут локализоваться и изолировано на лице, руках или туловище, но при прогрессирующем варианте постепенно возникают на свободных участках тела, приобретая генерализованный характер. В других случаях крапивница сразу становится первичного генерализованной, тогда чаще образуются пузыри, которые при слиянии вызывают отслойку значительных участков эпидермиса. Такой вариант иногда прогрессирует в токсикодермии типа синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла. Высыпания могут быть и на слизистых оболочках ротовой полости и ЖКТ.

Развитие аллергических крапивниц, как правило, обусловлено контактом больного с соответствующими аллергенами. Острая крапивница продолжается от нескольких часов до 3-4 суток (рис. 1.5). В случае продолжения процесса и появления новых элементов крапивница приобретает подострое течение.

Когда крапивница продолжается более 5-6 недель, ее считают хронической рецидивирующей. Она обычно поддерживается теми или другими аллергенами. Наряду с уртикарными возникают папулезные элементы, находящиеся на различных стадиях развития. Отмечается сильнейший зуд, и при расчесах могут появляться гнойничковые элементы. Сыпь становится полиморфной. Хроническая крапивница носит нередко длительный упорный характер и продолжается многие годы. Эффективность антигистаминных препаратов постепенно снижается, нередко на них и другие лекарства возникают аллергические реакции.

Аллергический отек Квинке часто сопровождает крапивницу, хотя может появляться и без нее (рис. 1.6). Он отличается тем, что отечная жидкость скапливается в более глубоких слоях кожи, пропитывая дерму и подкожную клетчатку и даже мышцы, и не распространяется на эпидермис. В течении нескольких минут образуется различных размеров бледный плотный незудящий инфильтрат. При надавливании на него не остается ямки. Он сохраняется несколько дней, после чего подвергается обратному развитию. Обычно он возникает в местах расположения рыхлой соединительной ткани, богатой тучными клетками: веки, губы, мошонка, слизистая рта, языка, гортани и др. Опасен отек гортани, так как может вызывать асфиксию. При его появлении отмечаются беспокойство, нарастающая осиплость голоса, кашель, затрудненное шумное стридорозное дыхание, цианоз кожи. В легких случаях отек умеренный и продолжается от часа до суток, после чего состояние улучшается. В тяжелых случаях отек распространяется на трахеальное дерево, присоединяется удушье, развивается асфиксия.

Рис.1.6 . Отек Квинке

Отек Квинке может локализироваться в различных органах. При отеке слизистой ЖКТ иногда возникает кишечная непроходимость. Характерны тошнота и рвота, острые схваткообразные боли в животе, метеоризм, усиление, а позже ослабленная перистальтика кишечника. Обратное развитие отмечается профузным поносом.

Крапивница и отек Квинке часто сопровождают другие, более тяжелые проявления аллергии, при сывороточном синдроме она сопровождается лихорадкой, выраженной артралгией, лимфаденопатией и протеинурией, развивается по иммунокомплексному механизму в ответ на введение некоторых препаратов, чаще пенициллинов, цефаклора и миноциклина [36,37,38].

Аллергические медикаментозные токсидермии (АМТ), частично напоминающие другие дерматозы. В числе АМТ, не укладывающихся в картину токсидермического синдрома или другого заболевания, чаще встречается экзематоидная, при которой элементы сыпи ничем не отличаются от таковых при экземе. Выделяют так называемый "синдром бабуина", когда в ответ на внутримышечную инъекцию в ягодичной области развивается экзематоидная АМТ, с сыпью, симметрично расположенной и захватывающей ягодицы, реже локти, боковую поверхность шеи, подкрыльцовые впадины и периорбитальную область. Вызывают такие реакции сульфаниламиды (гипогликемические средства), аминофиллины, некоторые антибиотики.

К лифоматоидным АМТ относят сыпи, напоминающие лимфомы, т.е. медикаментозные псевдолимфомы. Клинический дифференциальный диагноз приходится проводить с грибковым микозом, кожной лимфоцитомой, фолликулярным муцинозом. Эту форму АМТ вызывают дифенин, БКК, ИАПФ, антигистаминные средства и бензодиазепины.

Под склеродермоидноными АМТ понимают медикаментозные сыпи, напоминающие кожные проявления системной склеродермии или очаговую склеродермию. Последние, в частности, могут развиваться в местах инъекций таких препаратов, как кортикостероиды, витамин К, гепарин. Прочие очаговые сыпи наиболее часто вызывают бромкриптин, препараты лития, вальпроат натрия, системные - алкалоиды (препараты спорыньи).

Аллергические медикаментозные токсидермии, полностью соответствующие известным дерматозам. К таковым относятся группы буллезных медикаментозных дерматозов, коллагенозов, а также красный волосяной лишай и синдром Свита. Клиническая и гистологическая картина данных разновидностей АМТ полностью соответствует идиопатическим формам заболеваний. Медикаменты вызывающие эти сыпи, представлены в таблица 1.10.

Таблица 1.10 Основные препараты, вызывающие буллезные АМТ и медикаментозные коллагенозы, псориаз и синдром Свита

Заболевания	Препараты
Пузырчатка	Каптоприл, пеницилламин, соли золота, пенициллины, цефалоспорины, нифедипин
Буллезный пемфигоид	Сульфаниламиды (сульфасалазин и др.), фуросемид, пенициллины, пенициламин
Поздняя кожная порфирия	НПВС, фуросемид
Красная волчанка	Гидралазин, гризеофульвин, пероральные контрацептивы, психотропные средства
Дерматомиозит	Гидроксил-мочевина, НПВС, пеницилламин, карбамазепин, БЦЖ
Псориаз	ИАПФ, противомалярийные средства, литий, клофелин,в-адреноблокаторы, НПВС
Синдром Свита	ГМ-КСФ, гидралазин, миноциклин

В основе этих заболеваний лежат те же иммунологические процессы, что и при их идиопатических формах. Так, при медикаментозных буллезных дерматозах при прямой иммунофлюоресценции в коже обнаруживают антитела классов IgA и IgG, при красной волчанке - иммунные комплексы, в крови - антинуклеарные антитела.

В целом, медикаментозные варианты перечисленных заболеваний склонны к разрешению, самостоятельно или при лечении, что нехарактерно для идиопатических вариантов. В таких случаях классификация затруднительна, поскольку неясно, следует ли считать данный случай медикаментозной формой известочного дерматоза, или только похожей на него разновидностью АМТ [36].

При введении больным в одно и то же место (обычно в ягодичную область) ряд медикаментов (пенициллин, стрептомицин, инсулин, витамин В₁₂ и др.) возникают местные аллергические осложнения типа феномина Артюса-Сахарова.

Начальные симптомы осложнения (зуд и гиперемия кожи вокруг места введения препарата, уплотнение в ягодичных областях и выраженная болезненность инъекций) появляются через 2-3 или даже 7-12 дней после начала терапии препаратом. Если своевременно не прекратить лечение, то инфильтраты увеличиваются в размерах, становятся резко болезненными. Отмечается гиперемия кожных покровов с последующим развитием местного некроза. Повышается температура тела до субфебрильных цифр. В мягких тканях формируется гранулема, склонная к абсцедированию и образованию свищей.

При типичном феномене Артюса различают две стадии: сосудистая, для которой необходимо только повреждающее действие комплекса антиген-антитело (в ее механизме участвуют процессы освобождения гистамина); клеточная пролиферативная стадия развития, для механизма которой характерно участие лимфоцитов крови (она развивается по типу аллергических реакций замедленного типа).

Гиперемия кожи вокруг места инъекции может быть единственным симптомом феномена Артюса-Сахарова и служит первым сигналом к отмене препарата [36].

1.2.5 Методы диагностика

В процессе диагностики необходимо:

1. Определить является ли заболевание аллергическим;

2. Установит природу действующего аллергена и механизм развивающейся реакции. Поэтому на первом этапе по существу приходится решать дифференциально-диагностические задачи между лекарственной аллергией и аутоиммунными, инфекционными и паразитарными заболеваниями, в основе которых лежат тоже гиперергические реакции. На втором этапе (а иногда одновременно), когда установлен аллергический характер заболевания, выясняют его связь с определенным препаратом-аллергеном, вид и механизм аллергии. Параллельно проводится разграничение между аллергическими и псевдоаллергическими реакциями [36].

Аллергическое обследование включает:

1. Аллергологический анамнез;

2. Лабораторные методы;

3. Кожные пробы;

4. Провокационные тесты [36,37,38,42].

Основная задача сбора аллергоанамнеза - выяснить связь заболевания с действием аллергена и наследственной предрасположенностью [36,37,38].

Жалобы больного при аллергии могут быть весьма разнообразными и зависят от локализации поражений (кожа, верхние дыхательные пути, кишечник, внутренние органы) [36,37,38,42].

При сборе анамнеза обращают внимание на следующее:

1. Выясняют, какие ЛС принимает больной; учитывая все препараты, в том числе и те, что редко вызывают аллергию и раньше использовались больным при отсутствие ПД:

2. Устанавливают время, которое проходит между употреблением препарата и появлением ПР; в большинстве случаев ЛА развивается через 7-10 дней после начала лечения; анафилактоидные реакции развиваются сразу после приема препарата;

3. Выяснить путь введения препарата, длительность лечения, уточнить, употреблял ли препарат раньше (риск медикаментозной аллергии возрастает при частом назначении препаратов для парентерального введения в больших дозах) желательно установить, когда и после какой дозы препарата появились признаки МА;

4. Сопоставляют клинические проявления, что наблюдаются у данного больного, с проявлениями разных форм МА;

5. Быстрое улучшение состояния после отмены препарата подтверждает диагноз МА (при использовании препаратов длительного действия побочные эффекты сохраняются дольше); следует учесть, что некоторые препараты, например, противомикробные входят в состав пищевых продуктов, поэтому больные могут не знать, что длительно принимают их [52,55,58,61].

Кроме того, выяснить, нет ли профессионального контакта с медикаментами и с какими; не возникали ли на них аллергические реакции; обостряются ли они на работе и уменьшаются вне ее; усиливаются ли симптомы других заболеваний. Нет ли связи с другими видами аллергии; наличие пищевой аллергии; переносимость пищевых добавок (тартразина), напитков и др.; нет ли химической, бытовой или профессиональной аллергии; нет ли поллиноза, астмы и других аллергических заболеваний.

Аллерген специфические лабораторные методы являются основными для диагностики ЛА, поскольку они обладают рядом преимуществ:

· Возможность проведения исследования в ранним детском возрасте;

· Позволяет обследовать пациентов с высокой степенью сенсибилизации, при беспрерывно рецидивирующем течении заболевания без периодов ремиссии, а так же при не возможности отмены антигистаминных препаратов;

· Способствует выявлению поливалентной сенсибилизации, когда нет возможности провести тестирование in vivo сразу всеми предусмотренными аллергенами;

· Возможность исследования при резко измененной реактивности кожи (псевдоположительный или псевдоотрицательный результат при кожном тестировании, положительный дермографизм кожи);

· Безопасностью для больного, поскольку не вызывают дополнительной сенсибилизации;

· Возможность проведения исследования в случае, когда больной находится на большом расстоянии от аллерголога, и для исследования доставлена только сыворотка больного [36,37,38,42,55,58,61,78].

Специфические методы лабораторной диагностики позволяют:

· Выявит свободные антитела в сыворотке и секретах;

· Обнаружить антитела, связанные с лейкоцитами;

· Определить Т- и В- лимфоциты, сенсибилизированные к аллергену [36,37,38].

С этой целью используется:

Реакция дегрануляции базофильных лейкоцитов (тест Шелли) проводится в виде прямой (базофилы больного и аллерген) и не прямой реакции (базофилы здорового человека или кролика, сыворотка больного и аллерген), и используется для специфической диагностики МА [36,37,42,58].

Непрямая реакция дегрануляции тучных клеток (тест Шварца) принципиально не отличается от теста Шелли, но как тест-объект тут используются не базофилы, а нормальные перитонеальные тучные клетки кролика. Тесты Шелли и Шварца являются устаревшими методами выявления антител класса IgE [36,58,61].

Непрямой метод выброса ионов калия из лейкоцитов используется для выявления антител в сыворотки крови. Лейкоциты здорового человека обрабатывают сывороткой больного с аллергией, и если в ней были антитела, то они связываются с лейкоцитами. Добавленный аллерген связывается с антителами и вызывает выброс ионов калия из лейкоцитов [36,43].

Иммуноферментный анализ (ИФА) включает использование антител, меченных ферментом. Сущность ИФА состоит в том, что при добавлении исследуемой сыворотки, содержащей IgE антитела к аллергену, связанной с полистироловой поверхностью микропланшет, образуется комплекс аллерген - антитело IgE. Количество связавшегося IgE, т.е. антител, определяют с помощью меченных ферментом антител против IgE. Метод ИФА выявляет только "избыток" IgE свободных антител в сыворотке крови, но не определяет антитела, связавшиеся с базофилами и другими лейкоцитами. Поэтому отрицательный тест не гарантирует у больного "вооруженных" IgE базофилов и развитие аллергической реакции. Положительный тест на специфические IgE указывает на наличие аллергии [36,37,38,43].

Реакция аллергенспецифического повреждения гранулоцитов (РПГ) [36,37,43]. Гранулоциты больных с аллергией связывают антитела (класса G) и при добавлении соответствующего аллергена повреждается, вплоть до полного лизиса [15,36,37].

Реакция выброса миелопероксидазы из лейкоцитов под влиянием аллергена апробирована для диагностики различных видов аллергий [36,44].

Реакция агглютинации базируется на феномене склеивания клеток (частей), если добавить к ним специфические иммунные сыворотки.

· Реакция пассивной гемагглютинации для выявления антител к пенициллину была предложена после установления феномена агглютинации эритроцитов, для консервации которых используется пенициллин;

· Реакция определения аллергии к тетрациклину основывается на агглютинации эритроцитов 0(I) группы в случае смешивания их с раствором тетрациклина и сыворотки больного;

· Реакция связывания комплемента используется для диагностики МА;

· Биофизический метод регистрации реакции антиген-антитело базируется на измерении чувствительности термистером МТ-54 микротермоопоровых систем, которые работают в режиме постоянного подогрева, и позволяют выявить сенсибилизирующее состояние к пенициллину, стрептомицину, норсульфазолу, витамину В12, аминазину, стероидных гормонов, гепарину [58,78].