Болезнь и синдром Брутона

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат на тему:

«Болезнь и синдром Брутона»



СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

2. ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

3. ВТОРИЧНЫЕ (ПРИОБРЕТЕННЫЕ) ИММУНОДЕФИЦИТЫ

4. БОЛЕЗНЬ БРУТОНА

4.1 Причины

4.2 Патофизиология

4.3 Симптомы и проявления

4.4 Диагностика

4.5 Лечение

4.6 Осложнения

4.7 Профилактика

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ



ВВЕДЕНИЕ

Иммунодефицитные состояния (ИДС) - стойкие или временные изменения иммунного статуса, обусловленные дефектом одного или нескольких механизмов иммунного ответа на антигенное воздействие.

В основе развития иммунодефицитных состояний и иммунодефицитов, как правило, находятся отсутствие или дефицит клеток иммунной системы и/или расстройства их функций. Это обусловливает высокую частоту развития при иммунодефицитах различных инфекционных, паразитарных, опухолевых и аллергических заболеваний. С другой стороны, при истощающих заболеваниях часто развиваются иммунодефицитные состояния.



1. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Классификация иммунодефицитных состояний (ИДС)

I. По происхождению ИДС классифицируются следующим образом:

1) первичные (наследственные)

2) вторичные (приобретенные)

А) физиологические

Б) патологические

II. По механизмам развития выделяют следующие группы ИДС:

Первый механизм обусловлен

1) отсутствием или уменьшением числа вспомогательных клеток (АПК), т.е. мононуклеаров - макрофагов;

2) отсутствием или уменьшением числа лимфоцитов В-системы;

3) отсутствием или уменьшением числа T-лимфоцитов и их субпопуляций Т-системы;

4) отсутствием или уменьшением числа клеток все перечисленных категорий ИКС, т.е. комбинированные формы ИДС;

5) отсутствием или уменьшением клеток-предшественниц ИКС в связи с блокадой их созревания либо разрушения.

Второй механизм связывают с нарушениями процессов регуляции дифференцировки клеток В- и Т-систем, а также кооперации их и других клеток при реализации иммунного ответа.

III. По преимущественному повреждению клеток различных систем ИКС выделяют:

1)B-зависимые, или гуморальные ИДС;

2) T-зависимые, или клеточные ИДС;

3) фагоцитарные ИДС («А-зависимые»);

4) комбинированные ИДС - поражения клеточных и гуморальных механизмов иммунитета (например, В- и Т-лимфоцитов).

IV. Проявления нарушения иммунитета могут быть связаны:

с отсутствием, недостаточным количеством и/или ограничением функции клеток ИКС, а также нарушениями фагоцитоза и компонентов комплемента. Различные формы ИДС встречаются неодинаково - чаще всего повреждаются механизмы гуморального иммунитета, реже обнаруживаются нарушения клеточных и комбинированных формы иммунитета; остальные расстройства, получившие наименование неспецифических иммунодефицитных состояний (дефекты системы комплемента и фагоцитоза), встречаются крайне редко:

-Гуморальные расстройства 75%

-Комбинированные формы ИДС 10-25%

-Дефекты клеточного иммунитета 5-10%

-Нарушения функции фагоцитоза 1-2%

-Дефект белков комплемента



2. ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Первичные иммунодефициты (наследуемые и врождённые дефекты иммунной системы) проявляются развитием инфекционных поражений организма вскоре после рождения, но могут не иметь клинических проявлений и до более позднего возраста.

Причина:

Генные и хромосомные дефекты (многочисленные иммунодефициты разных классов).

Вторичные иммунодефициты, или иммунодефицитные состояния - иммунная недостаточность развивается вследствие эндо- и экзогенных воздействий на нормальную иммунную систему (например, около 90% всех вирусных инфекций сопровождается транзиторной иммунодепрессией).

Причины иммунодефицитных состояний многообразны, к ним отнесены:

-Иммуносупрессивные препараты (включая фенитоин, пеницилламин, глюкокортикоиды).

- Недостаточность питания, полостного и мембранного пищеварения, а также кишечного всасывания.

- Наркотики и токсические вещества.

- Лучевые воздействия, химиопрепараты.

-Рост злокачественных опухолей.

- Вирусы (например, ВИЧ).

- Состояния, приводящие к потере белка (например, нефротический синдром).

- Гипоксия.

- Гипотиреоз.

- Уремия.

-Аспления.

Первичные иммунодефициты

В соответствии с номенклатурой ВОЗ под иммунологической недостаточностью первичного происхождения принято понимать генетически обусловленную неспособность организма реализовать то или иное звено иммунного ответа.

Согласно классификации, предложенной ВОЗ, в зависимости от преимущественного поражения В- и Т-звена иммунной системы, выделяют следующие первичные специфические иммунодефицитные состояния:

-комбинированные, с одновременным в одинаковой или разной степени выраженности повреждением клеточного (Т) и гуморального (В) звеньев иммунной системы;

-с преимущественным повреждением клеточного (Т) звена иммунной системы;

-с преимущественным повреждением гуморального (В) звена иммунной системы (патология продукции антител).

Первичные иммунодефицитные состояния встречаются, как правило, редко. По международной классификации болезней выделяют несколько разновидностей.

Тяжелый комбинированный Т- и В-иммунодефицитотличается развитием дефекта иммунокомпетентных структур на самых ранних этапах развития организма. Клинически протекает наиболее тяжело. Гибель организма может наступить внутриутробно, в первые дни после рождения из-за отсутствия или резкого угнетения стволовых и коммитированных гемопоэтических клеток, а также из-за отсутствия или резкою угнетения тимуса и других органов иммунной системы, с одновременным и выраженным снижением числа как Т-, так и В-лимфоцитов и плазматических клеток. Клинически проявляется резким снижением реактивности и резистентности организма к действию различных патогенных факторов, в том числе вирусов, бактерий, грибов.

Варианты комбинированных иммунодефицитных состояний обусловлены генетическими дефектами, затрагивающими различные линии дифференцировки лимфоцитов, а также ранние этапы их развития, общие для Т- и В-популяций.

Принципы лечения первичных ИДС

Лечение зависит от типа первичной иммунологический недостаточности и включает в себя целенаправленнуюзаместительную терапию (пересадка иммунокомпетентных тканей, трансплантация эмбрионального тимуса, костного мозга, введение готовых иммуноглобулинов - гглобулинов, концентрированных антител, прямое переливание крови от иммунизированных доноров, введение гормонов тимуса).

Применяется активная иммунизация против частых инфекций с помощью убитых вакцин, вводятся сульфаниламиды.



3. ВТОРИЧНЫЕ (ПРИОБРЕТЕННЫЕ) ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Вторичные, или приобретенные, иммунодефициты - это нарушение иммунной защиты организма, встречающееся в постнатальном периоде в результате действия внешних или внутренних факторов, не связанное с первичным поражением генетического аппарата.

Вторичные иммунодефициты встречаются довольно часто.

Перечень основных заболеваний, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом, предложенный экспертами ВОЗ.

1. Инфекционные заболевания:

а) протозойные и глистные болезни - малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, шистозоматоз и др.;

б) бактериальные инфекции - лепра, туберкулез, сифилис, пневмококковые, менингококковые инфекции;

в) вирусные инфекции - корь, краснуха, грипп, эпидемический паротит, ветряная оспа, острый и хронический гепатиты и др.;

г) грибковые инфекции - кандидоз, кокцидиодомикоз и др.

2. Нарушения питания - истощение, кахексия, нарушения кишечного всасывания и др.

3. Экзогенные и эндогенные интоксикации - при почечной и печеночной недостаточности, при отравлении гербицидами и др.

4. Опухоли лимфоретикулярной ткани (лимфолейкоз, тимома, лимфогрануломатоз), злокачественные новообразования любой локализации.

5. Болезни обмена (сахарный диабет и др.).

6. Потери белка при кишечных заболеваниях, при нефротическом синдроме, ожоговой болезни и др.

7. Действие различных видов излучения, особенно ионизирующей радиации.

8. Сильные, длительные стрессорные воздействия.

9. Действие лекарственных препаратов (иммунодепрессанты, кортикостероиды, антибиотики, сульфаниламиды, салицилаты и др.).

10. Блокада иммунными комплексами и антителами лимфоцитов при некоторыхаллергических и аутоиммунных заболеваниях.

Вторичные ИДС можно разделить на 2 основные формы:

1) системные, развивающиеся вследствие системного поражения иммуногенеза (при лучевых, токсических, инфекционных, стрессорных поражениях);

2) местные, характеризующиеся регионарным поражением иммунокомпетентных клеток (локальные нарушения иммунного аппарата слизистой, кожи и других тканей, развившиеся вследствие местных воспалительных, атрофических и гипоксических нарушений).

Физиологические иммунодефициты связаны с определенными причинами.

Недостаточность иммунной системы новорожденныхдетей характеризуется неполноценностью клеточного и гуморального звеньев, а также факторов неспецифической резистентности.

Большое количество лимфоцитов в периферической крови новорожденных сочетается со снижением функциональной активности Т- и В-лимфоцитов. Синтез антител на антиген идет преимущественно за счет IgM, содержание IgG и IgA снижено и достигает уровней взрослых людей только к 11-14-летнему возрасту. Отмечается низкая фагоцитарная активность и опсонизирующая способность крови. Уровень комплемента снижен и нормализуется к 3 --6-му месяцу жизни.

Иммунный статус беременных женщин отличается снижением числа и функций Т- и В-лимфоцитов, что можно объяснить увеличением содержания и активности Т-супрессоров. Это необходимо для подавления иммунного ответа на аллоантигены плода.

Недостаточность иммунной системы при старении проявляется в снижении активности как гуморального, так и клеточного звеньев. Снижаются уровни нормальных антител в крови, уменьшается способность к синтезу антител на антигенную стимуляцию. Это, в основном, низкоавидные антитела IgM; выработка антител IgG и IgA значительно уменьшена.

Угнетается синтез антител lgE, поэтому острота аллергических реакций смягчается. Существенно страдает клеточное звено иммунной системы. Снижается общее число лимфоцитов периферической крови, а также относительное и абсолютное число Т- и В-лимфоцитов и их функциональная активность. Уменьшается фагоцитарная активность макрофагов, нейтрофильных гранулоцитов, активность комплемента, лизоиима и бактерицидная активность сыворотки крови. Аутоиммунные реакции учащаются и с возрастом становятся более интенсивными.

Патологические иммунодефициты, также как и первичные (наследственные), характеризуются увеличением частоты (в десятки и даже сотни раз) злокачественных опухолей (ретикулосарком, лимфосарком и др.), особенно лейкозов, лимфом. При вторичных иммунодефицитах, как и при первичных, также может больше страдать либо гуморальный, либо клеточный иммунитет. Так, к развитию гуморального вторичного иммунодефицита часто приводят заболевания, сопровождающиеся потерей белков: ожоги, нефротический синдром, хронические нефриты и др.

К развитию клеточного вторичного иммунодефицита приводят тяжело протекающие вирусные инфекции (корь, грипп), грибковые заболевания (кандидозы наружные и внутренние).

Развитие иммунодефицита может происходить и по вине врачей, длительно использующих при трансплантации органов и лечении различных тяжелых заболеваний, особенно опухолевых, аутоиммунных (ревматоидного артрита), воспалительных иммунодепрессанты:

-кортикостероидные гормональные препараты;

-ингибиторы белкового синтеза;

-антибиотики;

-противоопухолевые цитостатики; антиметаболиты пуринового и пиримидинового ряда;

-рентгеновское облучение и др.

Принципы лечения вторичных ИДС

1. Заместительная терапия - использование различных иммунных препаратов (препаратов г-глобулина, антитоксических, антигриппозных, антистафилококковых сывороток и др.).

2. Коррекция эффекторного звена. Включает воздействие на иммунную систему фармакологическими препаратами, корригирующими ее работу (декарис, диуцефон, имуран, циклофосфамид и др.), гормонами и медиаторами иммунной системы (препараты тимуса - тимозин, тималин, Т-активин, лейкоцитарные интерфероны).

3. Выведение ингибирующих факторов, связывающих антитела и блокирующих эффект иммунокоррекции (гемосорбция,плазмаферез, гемодиализ, лимфоферез и др.).

Среди вторичных иммунодефицитов в последнее десятилетие приобретает все большее значение синдромприобретенногоиммунодефицита (СПИД). Последний был впервые описан в научной литературе в 1981 г. американскими учеными.

По данным ВОЗ, в последние годы число лиц с зарегистрированными случаями СПИДа удваивается за каждые полгода.

Если раньше число ВИЧ-инфицированных было в 50-- 100 раз больше, чем заболевших, то уже в 2001 г. число инфицированных достигло 130 млн человек, в том числе у 35 млн человек отмечались клинические проявления СПИДа.



4. БОЛЕЗНЬ БРУТОНА

Или агаммаглобулинемия Брутона, является наследственным иммунодефицитом, который вызывается мутациями в гене кодирующем тирозинкиназы Брутона. Впервые болезнь была описана Брутоном в 1952 году, в честь которого и был назван дефектный ген. Тирозинкиназы Брутона имеют решающее значение в созревании пре-В-клеток к дифференциации зрелых В-клеток. Ген тирозинкиназы Брутона был обнаружен на длинном плече Х-хромосомы в полосе от Xq21.3 к Xq22, он состоит из 37.5 килобаз с 19 экзонами, которые кодируют 659 аминокислот, именно эти аминокислоты завершают формирование цитозольной тирозинкиназы. В данном гене уже зафиксировано 341 уникальное молекулярное событие. В дополнение к мутациям, было обнаружено большое число вариантов или полиморфизмов.

иммунодефицитный синдром брутон инфекционный

4.1 Причины

Мутации в гене, лежащие в основе болезни Брутона, мешают развитию и функционированию В-лимфоцитов и их потомству. Основная идея заключается в том, что у здорового человека пре-В клетки созревают в лимфоциты. А у лиц страдающих этой болезнью, пре-В-клетки находятся или в малом количестве, или у них могут быть проблемы в функциональности.

4.2 Патофизиология

При отсутствии нормального белка, В-лимфоциты не дифференцируются или не созревают полностью. Без зрелых В-лимфоцитов, продуцирующие антитела плазмоциты также будут отсутствовать. Как следствие, ретикулоэндотелиальные и лимфоидные органы, в которых эти клетки пролиферируются,дифференцируются и хранятся, развиты плохо. Селезенка, миндалины, аденоиды, кишечник и периферические лимфоузлы, все они могут быть уменьшены в размере или вообще могут отсутствовать у лиц с Х-хромосомной агаммаглобулинемией.

Мутации в каждой из области гена могут привести к этой болезни. Самым распространенным генетическим событием является миссенс мутация. Большинство мутаций приводит к усечению белка. Эти мутации затрагивают критические остатки в цитоплазматическом белке и они весьма разнообразны и равномерно распределяются по всей молекуле. Тем не менее, тяжесть заболевания не может быть предсказана с помощью конкретных мутаций. Примерно одна треть точечных мутаций влияет на CGG сайты, которые, как правило содержат код для остатков аргинина.

Данный важный белок является необходимым для пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. Мужчины с белковыми аномалиями имеют полное или почти полное отсутствие лимфоцитов в плазматических клетках.

4.3 Симптомы и проявления

Рецидивирующие инфекции начинают развиваться в раннем детстве и сохраняются на протяжении всей взрослой жизни.

Самым частым проявлением болезни Брутона или агаммаглобулинемии Брутона является увеличение восприимчивости к инкапсулированным гнойным бактериям, к таким как гемофильные инфекции, и некоторые виды Pseudomonas. Кожные инфекции у пациентов с болезнью в основном вызываются стрептококками группы А и стафилококками, они могут проявляться в виде импетиго, целлюлита, абсцессов, или фурункулов.

Форма экземы, которая напоминает атопический дерматит может быть очевидной, наряду с увеличением числа случаев гангренозной пиодермии, витилиго, алопеции и синдрома Стивенса-Джонсона (из-за более широкого использования препаратов). Другие инфекции, которые обычно присутствуют при этой болезни, включают энтеровирусные инфекции, сепсис, менингит и бактериальный понос. Пациенты также могут иметь аутоиммунные заболевания, тромбоцитопении, нейтропении, гемолитические анемии и ревматоидный артрит. Постоянныеэнтеровирусные инфекции очень редко приводят к смертельному энцефалиту или синдрому дерматомиозит-менингоэнцефалит. В дополнение к неврологическим изменениям, клинические проявления этого синдрома включают отеки и эритематозную сыпь на коже над разгибательными суставами.

Мужчины, могут развивать необычно тяжелый и / или периодический средний отит и пневмонии. Наиболее распространенным патогеном является S пневмония, а затем вирус гриппа B, стафилококки, менингококки и моракселла катаралис.

У детей в возрасте до 12 лет, типичные инфекции вызываются инкапсулированными бактериями. Общие инфекции в этой возрастной группе включают рецидивирующие пневмонии, синусит, и средний отит, которые вызываются S пневмония и вирусом гриппа В, которые трудно поддаются лечению в таком возрасте.

В зрелом возрасте, кожные проявления становятся более распространенными, как правило, из-за стафилококка и стрептококка группы А. Средний отит заменяется хроническим синуситом, и болезнь легких становится постоянной проблемой, как в ограничительной форме так и в обструктивной форме.

Как младенцы так и взрослые могут иметь аутоиммунные заболевания. Как правило, эти расстройства включают артрит, аутоиммунные гемолитические анемии, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунные нейтропении и воспалительные заболевания кишечника. Воспалительные заболевания кишечника могут быть очень трудно контролируемыми и они часто способствуют развитию хронической потери веса и недоеданию. Диарея является общей и вызывается Giardia или Campylobacter видами. Пациенты склонны к энтеровирусным инфекциям, в том числе к полиовирусу.

Физический осмотр

Младенцы мужского пола с агаммаглобулинемией Брутона, могут быть физически меньше, чем младенцы мужского пола без болезни из-за замедленного роста и развития от рецидивирующих инфекций.

При осмотре лимфатические узлы, миндалины, а также другие лимфоидные ткани могут быть очень маленькими или они вообще могут отсутствовать.

Заболевание диагностируется тогда, когда ребенку неоднократностановится плохо в присутствии различных инфекций, отита или стафилококковой инфекции кожи и конъюнктивита, которые не реагируют на терапию антибиотиками. Эти тяжелые инфекции могут быть связаны с нейтропенией.

Гангренозная пиодермия, например в виде язв и целлюлита нижних конечностей может также рассматриваться у некоторых пациентов.

4.4 Диагностика

Раннее выявление и диагностика имеет важное значение для предотвращения ранней заболеваемости и смерти от системных и легочных инфекций. Диагноз подтверждается аномально низкими уровнями или вообще отсутствующими зрелыми В-лимфоцитами, а также низкой или отсутствующей экспрессией тяжелой цепи м на поверхности лимфоцитов. С другой стороны, уровень Т-лимфоцитов будет повышенным. Окончательный определитель болезни - молекулярный анализ. Молекулярный анализ также используется для пренатальной диагностики, которая может быть выполнена с помощью отбора проб ворсинок хориона или амниоцентеза, когда мать, как известно, является носителем дефектного гена. Уровни IgG менее 100 мг/дл подтверждают диагноз.

Редко, но диагноз может быть поставлен у взрослых в их втором десятилетии жизни. Это, как полагают, происходит из-за мутации в белке, а не из-за его полного отсутствия.

Лабораторные анализы

На первом этапе необходимо провести количественное измерение IgG, IgM, иммуноглобулина Е (IgE) и иммуноглобулин А (IgA). Уровни IgG следует измерять во-первых, желательно после возраста 6 месяцев, когда уровни материнских IgG начнут снижаться. Во-вторых, уровни IgG ниже 100 мг/дл, как правило, свидетельствует о болезни Брутона. Как правило, IgM и IgA не обнаруживаются.

После того, как уровень антител будет определен как аномально низкий, подтверждение диагноза будет достигнуто с помощью анализа B-лимфоцитных и Т-лимфоцитных маркеров. Уровни CD19 + В-клеток ниже 100 мг/дл. Значения анализа Т-клеток (CD4 + и CD8 +), как правило, увеличиваются.

Дальнейший анализ может быть проведен путем обнаружения ответов IgG к Т-зависимым и Т-независимым антигенам,путем проведения иммунизации, например после введения неконъюгированной 23-валентной пневмококковой вакцины или вакцин от дифтерии, столбняка и H гриппа типа B.

Молекулярно-генетическим исследованием можно установить раннее подтверждение диагноза врожденной агаммаглобулинемии.

Другие тесты

Исследования функций легких занимают центральное место в мониторинге заболеваний легких. Они должны проводиться ежегодно у детей, которые могут выполнять тест (обычно от 5 лет).

Процедуры

Эндоскопия и колоноскопия могут быть использованы для оценки масштабов и прогрессирования воспалительного заболевания кишечника. Бронхоскопия может быть полезной в диагностике и отслеживании хронического заболевания легких и инфекций.



4.5 Лечение

Введение иммуноглобулина является основным методом контроля болезни. Типичные дозы - 400-600 мг/кг/мес должны назначаться каждые 3-4 недели. Дозы и интервалы могут быть скорректированы на основе отдельных клинических реакций. Терапия должна начинаться в возрасте 10-12 недель. Терапия с применением IgG должна начинаться с минимального уровня 500-800 мг/дл. Терапия должна начинаться в возрасте 10-12 недель.

Антибактериальная терапия Эпизоды бактериальных инфекционных осложнений при ВГГГ требуют антибактериальной терапии, как правило, парентеральной. Обязательным условием успеха антимикробной терапии при ВГГГ является ее одновременное применение с заместительной терапией, однако и в этом случае сроки антибактериальной терапии в 2-3 раза превосходят продолжительность стандартной антибиотикотерапии соответствующих воспалительных поражен органов в иммунокомпетентных пациентов. Дозировки антибиотиков остаются возрастными, но ориентированными на тяжелое и среднетяжелое течение инфекций.

Цефтриаксон может быть использован для лечения хронических инфекций, пневмонии, или сепсиса. Если это возможно, врачи должны получить культуры для выяснения чувствительности антибиотиков, так многие организмы уже сейчас проявляют устойчивость к многим антибиотикам. Инфекциистрептококка, в частности, могут потребовать цефтриаксона, цефотаксима или ванкомицина.

Бронхорасширители, стероидные ингаляторы, а также регулярные исследования функций легких (по крайней мере 3-4 раза в год) могут быть необходимой частью терапии в дополнение к антибиотикам.

Хронические дерматологические проявления атопического дерматита и экземы контролируются ежедневным увлажнением кожи специальными лосьонами и стероидами.

Пищевые добавки поливитаминов часто рекомендуются для многих пациентов.

Хирургия

Хирургическое вмешательство может быть ограничено тяжелыми острыми инфекциями. Наиболее распространенные процедуры включают те, которые применяются для лечения пациентов с рецидивирующим отитом и с хроническим синуситом.

4.6 Осложнения

Осложнения включают хронические инфекции, энтеровирусные инфекции центральной нервной системы, увеличение частоты развития аутоиммунных заболеваний, а также инфекции кожи. Пациенты имеют повышенный риск развития лимфомы.

4.7 Профилактика

Поскольку агаммаглобулинемия Брутона имеет генетическую природу, ее профилактика невозможна. Целесообразным является проведение генетического консультирования при планировании беременности парами, в семейном анамнезе которых есть данное заболевание.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Болезнь Брутона имеет благоприятный прогноз при условии постоянного введения иммуноглобулинов и осуществления адекватной терапии антибиотиками. Несвоевременное применение антибактериальных средств при обострении инфекционных недугов может привести к стремительному прогрессированию патологического процесса и смертельному исходу.



СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. - М.: ГЭОТАР-медиа, 2009. - 656 с.

2. Педиатрия, Шабалов Н. П., СПб.: Спецлит, 2005.

3. Иммунология детского возраста: практическое руководство по детским болезням под ред. А. Ю. Щербины и Е. Д. Пашанова. М.: Медпрактика-М, 2006.

Размещено на Allbest.ru