Учитывая, что гамма-осцилляции обнаруживаются в электрической активности бодрствующего мозга далеко не всегда, M. M. Muller с соавт. (1997) выполнили детальные экспериментальные исследования, направленные на выяснение условий их формирования в ЭЭГ человека, в частности, при распознавании движущихся световых полос. Авторами было показано, что гамма-осцилляции регистрируются, в частности, когда испытуемому предъявляется равномерно движущаяся в поле зрения полоса (когерентное перемещение). При предъявлении двух одинаковых полос, движущихся в противоположных направлениях (некогерентное перемещение) их кодируют, по-видимому, по крайней мере два топографически различающихся клеточных ансамбля, активность которых может быть фазово независимой. Это приводит к снижению амплитуды суммарных потенциалов и отсутствию гамма-осцилляций при макроскопической регистрации ЭЭГ. Во многих случаях когерентные гамма-осцилляции регистрировались от пространственно удаленных групп нейронов.

В целом, таким образом, отчетливо продемонстрировано, что вызванная гамма-активность, как правило, регистрируется в течении первых 100 мс после предъявления стимула и обнаруживается наличием пика в спектре ЭЭГ с модальной частотой в диапазоне 30-40 Гц для слуховых, 45-55 Гц - соматосенсорных и 100-110 Гц - зрительных стимулов (Pantev C., 1995). Ее локальное появление и незначительная амплитуда свидетельствуют о вовлечении в синхронную активность относительно небольшого числа нейронов. Вспышки гамма-осцилляций имеют продолжительность до нескольких десятков мс и следуют друг за другом с интервалом 15-30 мс, т.е., с частотой 5-10 Гц.

Высокочастотная осцилляторная активность регистрируется не только в коре. В серии публикаций M. Steriade с соавт. (1996а, б, в) показали наличие спонтанных осцилляций с частотой 30-40 Гц в интракортикальных, кортико-таламических и интраталамических нейронных сетях. Быстрые осцилляции имели сходные фазы по всей глубине коры и наблюдадтсь при сноподобной активности в ЭЭГ, что разрушает представления о том, что высокие частоты могут быть представлены только в активном состоянии мозга. Они также показали, что когерентность быстрых внутрикорковых осцилляций связана с синхронизированной высокочастотной ритмической активностью в таламо-кортикальных кругах и что, в отличие от низкочастотных, высокочастотные осцилляции синхронизированы лишь на коротких расстояниях. Более того, экспериментально было показано, что субкортикальные структуры, в частности, зрительный бугор (Molotchnikoff S., Shumikhina S., 1996) и м-РФ (Munk M. H. J. и др., 1996) могут вызывать стимул-зависимые синхронные гамма-осцилляции в зрительной коре кошек. Аналогичные результаты были получены при изучении слуховой коры крыс (Barth D. S., MacDonald K. D., 1996, Brett B. И др., 1996).

Анализируя экспериментальные иследования, связанные с высокочастотной осцилляторной активность мозга, C. Tallon-Baudry и O. Bertrand (1999) приходят к выводу о том, что в действительности существует как минимум три различнных типа высокочастотной активности: (1) осцилляции, возникающие в стабильном состоянии в ответ на периодически модулируемые стимулы, (2) вызванные ответы, фазово привязанные к моменту включения стимула, (3) вызванные ответы, фазово не привязанные к моменту включения стимула. Поскольку активность этого типа возникает с различным ЛП, она практически не идентифицируется в рамках классических процедур, использующихся при изучении ВП. Она требует специфических методов идентификации. При этом, увеличивается число доказательств того, что третий тип вызванной гамма-активности, вероятно, связан с когнитивными процессами более высокого уровня.

Высокочастотные осцилляции в активности нейронов ЦНС

Для понимания тонких механизмов формирования высокочастотной спонтанной и вызванной активности в ЭЭГ и МЭГ, механизмов интеграции нейронов и их локальных групп в функциональные нейронные ансамбли важное значение имеют сведения, получаемые в экспериментах на животных при регистрации активности единичных нейронов или при мультиклеточной регистрации их активности (Gray C. M. и др., 1989, Engel A. K. и др., 1991б, Kreiter A. K., Singer W., 1996, Gray C. M., Viana Di Prisco, 1997). Как известно, возможность формирования в нейроне осцилляторной активности была постулирована на основе теоретических соображений V. Braitenberg (1978). Теоретически им было показано, что когда коррелированные разряды нейронов синхронизируются и имеют место периодически повторяющиеся пачки разрядов, в ансамбле нейронов должны возникать осцилляции. Впоследствии эта идея широко использовалась C. von der Malsburg (1988) при обсуждении проблемы комбинаторного взрыва. Многочисленные эксперименты, выполненные позднее, отчетливо продемонстрировали наличие осцилляций в активности нейронов зрительной коры, что позволило предполагать связь осцилляторной активности с реализацией функции объединения различных признаков зрительного образа, каждый из которых детектируется различными индивидуальными нейронами (Singer W., 1990, Singer W. e. a., 1990), т.е., являлось решением так называемой binding problem. Многочисленные экспериментальные исследования, приведенные ниже и свидетельствующие о реальности их существования в нейронных сетях мозга, явились тем фактическим базисом, на котором создается одно из перспективных направлений гипотезы ансамблевой организации.

Нейроны, спонтанно осциллирующие с частотой 20-70 Гц, значительно менее представлены в коре, чем нейроны, осциллирующие на более низких частотах. C. M. Gray и D. A. McCormick (1996) сообщили о наличии клеток в стриарной коре кошки, которые они назвали "chattering cells". Это оказались пирамидные нейроны 2-3 слоев коры, спонтанно генерирующие 20-70 герцовые повторяющиеся пачки в ответ на их деполяризацию. Эти же клетки демонстрировали аналогичные осцилляции на уровне мембранного потенциала в условиях зрительной стимуляции, которые отсутствовали в спонтанной активности, что позволяло предполагать их участие в генерации осцилляторной активности, связанной с предъявлением стимула.

Синхронные разряды с частотой гамма-осцилляций (40-60 Гц) были обнаружены в классическом исследовании C. M. Gray с соавт. (1989) при авто - и кросскорреляционном анализе импульсной активности нейронов зрительных областей коры, дирекциональных в отношении движущихся световых полос. Синхронные ответы с фазовым сдвигом, не превышающим 3 мс, регистрировались у отдельных нейронов при расстоянии между ними до 7 мм. Позднее было показано, что между осцилляторным паттерном импульсной активности единичного нейрона и синхронизацией осцилляций различных нейронов могут иметь место и существенные различия (Engel A. K. и др., 1992, Tovee M. J., Rolls E. T., 1992б).

K. Nakamura с соавт. (1991) экспериментально показали, что в активности нейронов височной коры обезьян при реализации заданий на кратковременную память наблюдаются периодические пачки разрядов (осцилляции). Аналогичные пачки в активности единичных нейронов появлялись и в период между выполнением заданий, когда обезьяна сохраняла зрительный стимул, предъявленный непосредственно перед этим. Авторы связывали их с процессами кратковременной памяти. Хотя осцилляции регистрировались от индивидуальных нейронов, ими было высказано предположение о том, что существует возможность корреляции синхронизированной активности множества нейронов. Если регистрируемые нейроны располагались на входе нейронной популяции, в пределах которой преобладали возбудительные взаимодействия, это могло приводить к реверберации возбуждения в нейронной популяции, что и обнаруживалось осцилляторной активностью в отдельных нейронах. Как полагал Sakurai Y. (1996), этот тип популяционного кодирования несомненно имеет преимущество в случае сохранения информации о стимуле в течение межстимульного интервала, учитывая ненадежность хранения и передачи соответствующей информации в активности индивидуальных нейронов.

M. Ahissar с соавт. (1992) показали усиление корреляции активности пар нейронов слуховой коры, специфически связанной с перемещением в пространстве источника звука. При этом в активности отдельных нейронов не было обнаружено изменений, связанных с различным направлением перемещения. Ранее на основе использования техники кросскорреляционного анализа Perkel D. H. с соавт. (1967), Moore G. P. с соавт. (1970) в аналогичных исследованиях было обнаружено несколько типов коррелированной активности нейронов.

H. Fujita с соавт. (1992) показали, что темпоральная кора обезьян содержит колонки нейронов, обладающие сходной селективностью. Нейроны одной колонки разряжались в ответ на усредненный комплекс свойств объекта. Они подсчитали, что для эквивалентного представления различных свойств стимулов в пределах этой области должно существовать около 2000 различных колонок. Нейроны колонки могут иметь аналогичные свойства и служить основой для реализации эргодического популяционного кодирования элементарных свойств объекта. Для представления всех возможных объектов активность различных колонок может быть комбинирована таким же образом, как буквы алфавита (Tanaka K., 1992).

Как известно, совпадение разрядов нейронов во времени свидетельствует о наличии у последних общих синаптических входов, а наличие временного сдвига между ними - о возможности существования прямого входа от одного нейрона к другому. Исследования Abeles M. с соавт. (1993), Vaadia E. с соавт. (1995), посвященные изучению динамики корреляционных отношений нейронов неокортекса обезьян, в которых представлена специфика сенсорного стимула, моторного движения, результаты поведения и/или поведенческий контекст, позволили им предложить гипотезу, согласно которой коррелированная активность нейронов в сходящихся и расходящихся нейрональных цепях (так называемых синхронно разряжающихся каналах - synfire chains), является прекрасно структурированным способом объединения и разделения информации, а синхронные разряды являются основой нейронального кодирования информационных процессов.

Y. Sakurai (1993) обнаружил различия в динамике корреляционных отношений у гиппокампальных и неокортикальных нейронов при выполнении крысами заданий на использование "working memory" и "reference memory". Позднее им (Sakurai Y., 1996) была выполнена серия экспериментальных исследований активности нейронов гиппокампа и височной коры крыс во время выполнения трех различных заданий, связанных с памятью (простые слуховые и зрительные задания и сложные задания на зрительно-слуховое распознавание). Все задания различались только типом стимула, который требовалось распознать для корректного их выполнения. Регистрируемые нейроны демонстрировали значительные различия ответов на стимулы, которые были связаны с выполняемым крысой заданием. При этом около 20% всех зарегистрированных нейронов демонстрировали активность только при выполнении задания какого-то одного, двух или трех типов, демонстрируя функциональное перекрытие и включенность в один или несколько различных процессов памяти. Кросс-корреляционный анализ нейронных ответов показал, что большая часть пар нейронов гиппокампа, каждый из которых был связан с одним и тем же заданием, демонстрировали коррелированную активность при выполнении задания, с которым они были связаны. Полученные результаты свидетельствовали о динамичности корреляционных отношений активности нейронов при выполнении разных типов заданий и наличии функционального перекрытия связанных с заданием нейронов, что согласуется с концепцией популяционного кодирования клеточными ансамблями. Ранее E. Ahissar с соав. (1992) показали, что корреляция нейрональной активности изменяется спустя лишь несколько миллисекунд после предъявления стимула, что свидетельствовало о ее высокой динамичности. Исследуя динамику корреляционных отношений нейронов фронтальной областей неокортекса обезьян, E. Vaadia с соавт. (1995) также показали, что во временном паттерне корреляции активности нейронов представлена специфическая информация о выполняемом животным задания.

A. K. Kreiter и W. Singer (1996), S. Neuenschwander и W. Singer (1996), P. R. Roelfsema с соавт. (1997) была продемонстрирована кратковременная стимул-зависимая синхронизация ответов нейронов зрительной коры мозга бодрствующих макак и более длительная синхронизация осцилляторных ответов ретинальных нейронов и нейронов ЛКТ кошки, зависящая от таких свойств стимула, как его сила и длительность. Предполагалось, что временная корреляция ответов пространственно разнесенных ганглиозных клеток может использоваться для передачи информации, относящейся к группированию признаков образа. Более того, P. R. Roelfsema с соавт (1997) было продемонстрировано, что у бодрствующей кошки синхронизация имеет место как между областями зрительной и теменной коры, так и теменной и моторной. Как только кошки направляли свое внимание на ожидаемый зрительный стимул, а еще более значительно после его предъявления и внезапного изменения зрительного паттерна активность нейронов этих областей тотчас синхронизировались практически с нулевым фазовым сдвигом. Эта синхронизация была максимальной между зрительной, ассоциативной, соматосенсорной и моторной областями, связанными с исследуемой функцией.

M. Brosch, R. Bauer и R. Eckhorn (1997), экспериментально проверяя классические результаты C. M. Gray и соавт. (1989) о различии паттернов корреляции для длинной полосы и двух более коротких полос, движущихся в одном или разных направлениях, подтвердили ранее полученные результаты используя полосы и решетки в качестве стимулов и регистрируя активность нейронов 17-18 зрительных полей мозга кошки с неперекрывающимися рецептивными полями. Ими было показано, что когерентность осцилляций была значительно выше для решеток, покрывающих все рецептивное поле, и длинной полосы, движущейся через рецептивные поля обоих нейронов, по сравнению с другими стимулами.

M. S. Livingstone (1996) было показано увеличение уровня корреляции осцилляторных ответов в стриарной коре обезьян. При анализе пиков в кросскорреляционных функциях были обнаружены различия во временных задержках в разных слоях коры, что послужило доказательством наличия взаимодействия magnocellular и parvocellular путей.

Используя мультиэлектродное отведение, P. Fries с соавто. (1997) изучали нейрональные корреляты бинокулярных отношений в зрительной коре кошки. Они показали, что если различные несвязанные зрительные паттерны предъявлялись в оба глаза, за счет конкуренции воспринимался только один из них. При этом только степень синхронизации активности нейронов стриарной коры коррелировала с восприятием: синхронность их разрядов повышалась, когда имело место восприятие сигналов. Изменений, связанных с восприятием, в темпе разрядов обнаружено не было; они обнаруживались только на более высоких уровнях (Logothetis N. K., Schall J. D., 1989). Отчетливая синхронизации спайков была связана с осцилляторной модуляцией в гамма-частотном диапазоне (около 40 Гц). Тем не менее, V. A. Lamme и H. Spekreijse (1998) позднее было показано, что степень синхронизации активности нейронов, отвечающих за восприятие фигуры и фона, скорее отражает сходство фигуры и фона, чем их раздельное восприятие.

Высокочастотные осцилляции были обнаружены и за пределами зрительной коры. V.N. Murthy и E. E. Fetz (1996) оценивали синхронизацию фокальных потенциалов, а также активности единичных нейронов в различных поведенческих парадигмах. Полученные ими результаты показали, что удаленные группы нейронов одновременно специфически синхронизируют свою спайковую активность при наличии осцилляций в параллельно регистрируемых фокальных потенциалах, причем даже в том случае, если их активность в отсутствии таких осцилляций некоррелирована. Осцилляции с частотой 20-40 Гц, которые имели место и при отсутствии движений, при наличии исследовательских движений передней лапы синхронизировались. Однако корреляции между наличием/отсутствием осцилляций и различными компонентами двигательного акта не наблюдалось. Синхронизация также отсутствовала между совместно возбуждающимися при выполнении задания нейронами, что указывало на то, что связь синхронных осцилляций с сенсомоторной координацией и связыванием признаков не всегда очевидна. Авторы предположили, что синхронность может отражать процессы внимания или механизмы активации, которые облегчают объединение удаленных популяций нейронов.

K. Kirschfeld, R. Feiler и F. Wolf-Oberhollenzer (1996) предположили, что контроль движений глаз также связан с кортикальными осцилляциями.

В серии исследований, связанных с кодированием запахов, выполненных на саранче и пчелах (Laurent G., 1996, Laurent G., Wehr M., Davidowitz H., 1996, MacLeod K., Backer A., Laurent G., 1998, MacLeod K., Laurent G., 1996, Stopfer M. и др., 1997, Wehr M., Laurent G., 1996, 35-40), по аналогии со сведениями, полученными при изучении обонятельного мозга млекопитающих (Freeman W. J., Skarda C. A., 1985), было обнаружено, что нейроны ольфакторного тракта вовлекаются в высокосинхронизированную осцилляторную активность (около 40 Гц) при стимуляции запахами. Авторы пришли к следующим выводам. (1) Информация о смеси запахов содержится в комбинации спайков, которые точно синхронизированы в параллельных каналах. Эта информация не может быть восстановлена только на основе анализа изменений темпа разрядов в соответствующих каналах. (2) Эффективность распознавания запаха ухудшается, если нарушаются паттерны синхронизации, даже если темп модуляции разрядов в каналах сохраняется. (3) Клетки-мишени более высокого уровня теряют свою специфичность по отношению к запаху, если активность их входов десинхронизирована, но не изменена в других отношениях.

Таким образом, число работ, демонстрирующих коррелированную активность у нейронов ЦНС при выполнении животным поведенческих заданий, постоянно возрастает. В целом, они подтверждают ранее полученные сведения о том, что ансамблевая активность гиппокампальных и неокортикальных нейронов связана с различными формами информационных процессов, в частности, запоминанием пространственных элементов (Eichenbaum H. e. a., 1989, Wilson M. A., McNaughton B.I., 1993), запахов (Schoenbaum G., Eichenbaum H., 1995), зрительных стимулов (Miller E. K., Li I., Desimone R., 1993), а также распознаванием зрительных стимулов (Gochin P. M. e. a., 1994), восприятием движения (Britten K. H. e. a., 1992), распознаванием запахов (Schoenbaum G., Eichenbaum H., 1995, Laurent G., Davidovitz H., 1994). Эти исследования позволили обнаружить несколько типов коррелированной активности, не ограниченные только наличием осцилляций, и обозначаемые как коррелированная, когерентная или ансамблевая активность. Результаты, полученные при изучении высокочастотной осцилляторной активности нейронов ЦНС, в значительной степени соответствуют тем, которые получены в ЭЭГ - и МЭГ-исследованиях. Как полагают C. Tallon-Baudry и O. Bertrand (1999), мостиком, который может обеспечить переход от нейронального уровня к уровню суммарной актитвности мозга может стать изучение промежуточного уровне, а именно, уровня фокальных потенциалов и кортикограммы, в рамках аналогичных описанным выше парадигм.

Каков механизм синхронизации высокочастотной осцилляторной активности? Известно, что синхронизация нейронных ответов с нулевым фазовым сдвигом свидетельствует о наличии общего входа, в частности, от интернейрона, обладающего высокочастотной эндогенной активностью (Соколов Е.Н., 1996). С другой стороны, синхронизация с практически нулевым сдвигом может достигаться за счет эффективных кортико-кортикальных взаимодействий, основанных на транскаллозальных связях (Singer W., 1993). Часть из них формируется на ранних стадиях онтогенеза, а часть может являться результатом обучения и переобучения. Транскаллозальная синхронизация, в отличии от подкорковой, имеет высокое пространственное разрешение и может обеспечивать высокоселективную интеграцию нейронов в нейронные ансамбли на микроинтервалах времени, т.е., лежать в основе формирования хэббовских нейронных ансамблей. Осцилляторная модуляция паттернов разрядов, вероятно, увеличивает зависимость синаптических модификаций от точности временных взаимодействий, поскольку полярность изменений зависит от фазового сдвига между пре - и постсинаптической осцилляторной активностью (Huerta P. T., Lisman J. E., 1996), и сильное торможение между осцилляторными разрядами, вероятно, впоследствии сужает соответствующее временное окно.

2.2.4 Осцилляторная активность в REM и NREM сне

Как показали результаты многочисленных исследований, в ЭЭГ сна регистрируются осцилляции как в области альфа- (сигма) ритма (веретенообразная активность), так и в области дельта и даже более медленных частот. Снижение уровня церебральной активности в NREM-сне, интерпретируемое как отражение прогрессивного снижения уровня активации ретикулярной активирующей системы моста и среднего мозга (PET-исследования, Braun A. R. e. a., 1997, Hofle N. e. a., 1997, Maquet P. e. a., 1997), приводит к дисфасилитации таламокортикальных релейных нейронов и формированию таламокортикальных осцилляторных ритмов (Steriade M., 1996, 1997). Впоследующем кора может сама формировать веретенообразные - и дельта-волновые разряды в виде недавно описанных медленных (менее 1 Гц) осцилляций, которые наблюдались в исследованиях, выполненных как на кошках (Steriade M., 1997, Contreras D., Steriade M, 1997, Solms M., 1997), так и на людях (Achermann P., Borbely A. A., 1997). К-комплексы NREM-сна, как это также было недавно показано, могут возникать в виде тех же низкочастотных осцилляций (Amzica F., Steriade M., 1998). Предполагается, что у кошек эти низкочастотные осцилляции (менее 1 Гц) порождаются в кортикальных кругах (Steriade M, 1997, Timofeev I, Steriade M:, 1996), которые, как известно (Kandel A., Buzsaki G., 1997), вовлечены в формирование осцилляторных паттернов во время NREM-сна. Интересно, что изменения метаболизма, наблюдаемые в NREM-сне, имеют место в тех же структурах (кора, таламус), которые, как известно, играют существенную роль в генерации дельта - и веретенообразных осцилляций (Hofle N. e. a., 1997, Steriade M., 1996, 1997).

Исследования, выполненные в течение последних 10 лет, показали, что во сне в структурах ЦНС регистриуется не только низкочастотная, но и высокочастотная осцилляторная активность, наблюдаемая в бодрствовании. Показано, в частности, что в REM-сне в ЭЭГ человека наблюдается отчетливое усиление (по сравнению с ортодоксальным) высокочастотной (30-70 Гц) активности (Kahn D., Pace-Schott E.F., Hobson J.A., 1996, Maloney K.J., Cape E. G., Gotman J., Jones B.E., 1997, Steriade M, 1997, Steriade M., Amzica F., 1996), в частности, когда имеют место сновидения (Llinas R., Ribary U., 1993). Поскольку в бодрствовании высокочастотная осцилляторная активность отчетливо коррелирует с реализацией когнитивных процессов, было высказано предположение о том, что гамма-частотная активность, обнаруживаемая в REM-сне, также может отражать наличие столь же разнообразных, но, по-видимому, качественно отличающихся от бодрствования когнитивных процессов, в частности, связаных со сновидениями (Hari R., Salmelin R., 1997, Kahn D., Pace-Schott E. F., Hobson J. A., 1996, Steriade M., 1996). При этом, поскольку в NREM сне она регистрируется лишь эпизодически, подавляясь в течение длительных периодов гиперполяризации, о наличии которой свидетельствует низкочастотная активность (Steriade M., Amzica F., Contreras D., 1996, Steriade M., Contreras D., Amzica F., Timofeev I., 1996, Steriade M, 1997), делается вывод о том, что отдельные сновидения имеют место и в NREM-сне, однако они значительно более яркие и причудливые в REM-сне (Casagrande M. e. a., 1996).

F. Amzica и M. Steriade (1996), регистрируя экстрацеллюлярно так называемые понто-геникуло-окципитальные волны (PGO), появляющиеся сихронно в различных кортикальных отведениях, показали, что они становятся значительно более синхронизированными в течение REM-периодов сна. Эта транскортикальная синхронизация приходящих в кору PGO может лежать в основе прогрессивной синхронизации быстрых гамма-частотных осцилляций, следующих за PGO в обширных кортикальных областях в REM-сне. Этим исследованием поднимается чрезвычайно важный вопрос о том, что эндогенные влияния в REM-сне столь же эффективны для синхронизации высокочастотных осцилляций, как и экзогенные сенсорные стимулы в бодрствовании.

Одновременная вне - и внутриклеточная регистрация неокортикальной активности у кошек показала (Steriade M., Amzica F., Contreras D., 1996, Steriade M., Contreras D., Amzica F., Timofeev I., 1996), что активация мозга (как в REM-сне, так и в бодрствовании) связана с повышением уровня синхронизации, амплитуды и вероятности возникновения гамма-осцилляций. Эти результаты позволят предполагать, что высокочастотная активность кортикальных нейронов может синхронизироваться как релевантными внешними стимулами в бодрствовании, так и внутренними стимулами в REM-сне.

Поскольку, NREM-сон связан, как известно (J. A. Hobson, E. F. Pace-Schott, R. Stickgold, D. Kahn (1998), с глобальным снижением уровня активации ЦНС, возникает вопрос о том, каковы механизмы реактивации мозга в REM-сне, в котором во время сновидений возможно появление сознания. Существенное значение для этого может иметь активация ретикулярных нейронов ствола на основе механизмов аминергического растормаживания, которое обнаружено у кошек. Мост активирует средний мозг и затем таламокортикальную систему таким образом, что тормозит ее спонтанные низкочастотные осцилляции. Кортикальная десинхронизация, наблюдаемая в поверхностно регистрируемой ЭЭГ, сопровождается усилением высокочастотной (30-60 Гц) гамма-активности, которая, в отличии от медленных осцилляций, имеет тенденцию к усилению в ответ на предъявление сенсорных стимулов и при повышении уровня активации мозга (Munk M. H. J. e. a., 1996, Steriade M., 1996, Steriade M., Amzica F., 1996, Steriade M., Amzica F., Contreras D., 1996, Steriade M., Contreras D., Amzica F., Timofeev I., 1996). В этом планге таламокортикальные механизмы, обеспечивающие формирование состояний бодрствования и REM-сна, аналогичны. На нейрохимическом уровне различия между бодрствованием и REM-сном состоят в том, что последний характеризуется аминергической модуляцией (поскольку норадренергические и серотонинергические нейроны моста заторможены) и холинергической гипермодуляцией (поскольку холинергические нейроны моста расторможены). Как показали PET-исследования (Maquet P., e. a., 1996, Braun A. R., e. a., 1997, Nofzinger E. A., e. a., 1997), по сравнению с бодрствованием, в REM-сне преимущественно активируются лимбические и паралимбические регионы переднего мозга (что обуславливает эмоциональный характер сновидений) и одновременно существенно снижается активация обширных областей дорзолатеральной префронтальной коры, что приводит к ориентационной нестабильности, низкому уровню самосознания, недостаточной направленности мышления и амнезии. Клинические наблюдения показали, что в случае "глобального исчезновения сновидений" у пациентов имели место повреждения в пределах конвекситальных зон париетальной коры или нарушения во взаимодействии медиобазальных зон фронтальной коры и диэнцефальными лимбическими регионами (Solms M., 1997). Эти результаты важны с нескольких точек зрения. Во-первых, они демонстрируют известное сходство между нейробиологией REM-сна человека и животных, поскольку в обоих случаях имеет место активация коры головного мозга. Во-вторых, они помогают объяснить такие особенности сновидений, как усиление эмоционального фона (через активацию кортикальных и субкортикальных лимбических структур), зрительно-пространственная четкость (по-видимому, в связи с активацией теменных долей и зрительных ассоциативных зон коры) и наличие непроизвольных движений (поскольку активированы базальные ганглии и структуры мозжечка). В-третьих, они объясняют такие особенности сновидений, как ориентационная нестабильность, низкий уровень самосознания, недостаточная направленность мышления и амнезия (сниженный уровень активации дорзолатеральных префронтальных отделов коры). Актуальным при этом остается вопрос о том, каким образом снижение активности фронтальной коры во время REM-сна приводит к снижению аминергической нейромодуляции и каким образом активация базальных лимбических и постеролатеральных кортикальных областей приводит к усилению холинергической нейромодуляции. Высказано предположение о том (Nunez A., 1996), что разряжающиеся пачками базальные нейроны могут усиливать генерируемые корой низкочастотные осцилляции во сне через ритмическое высвобождение ацетилхолина в коре. Однако в целом, учитывая функциональное значение полученных результатов, многие исследователи связывают REM-сон с механизмами формирования эмоций в системах памяти (Maquet P. e. a., 1996, Braun A.R. e. a., 1997, Maquet P., 1997, Maquet P., Franck G., 1997, Nofzinger E. A. e. a., 1997, 32). Это дополняет современную трактовку гипотезы, согласно которой REM-сон человека и животных способствует консолидации следов памяти (Smith C, 1996).

2.2.5 Фактор времени в механизмах обработки информации в ЦНС

Каковы нейрональные механизмы, обеспечивающие возможность обработки информации в ЦНС на миллисекундных временных интервалах? Наиболее часто приводимая оценка постоянной времени нейрональных мембран составляет около 20 мс, что не может обеспечить требуемой скорости переработки информации при ее последовательном поступлении по каналу. Более того, если временное взаимодействие разрядов распределенных нейронов на интервале в нескольких миллисекунд используется не только для передачи информации о временной структуре стимула, но также как механизм селекции и группирования ответов (т.е., собственно как механизм обработки информации), тогда и механизмы обучения должны оперировать с аналогичным временным разрешением. В этом случае временной сдвиг между пре - и постсинаптической активностью в несколько миллисекунд должен быть достаточным для качественного изменения постсинаптического ответа.

Известно, что интеграция синаптических входов на нейроне осуществляется линейно на интервале около 20 мс (или немногим более). При этом отдельный вход вносит лишь незначительный вклад в деполяризацию мембраны, необходимую для достижения порога и возникновения потенциала действия, что характерно для большинства нейронов ЦНС. Все это позволяет сделать вывод о том, что нейроны нечувствительны к тонкой временной структуре своих синаптических входов и неспособны передавать временные особенности стимула с высокой точностью. Проблема усугубляется еще и тем, что для нейронов ЦНС характерно наличие стохастических флуктуаций мембранного потенциала вблизи порогового значения. Тем не менее, анализ поведения и электрофизиологические исследования указывают на то (W. Singer, 1999), что нейронные сети, связанные, в частности, с бинауральным восприятием, могут различать временные задержки между информацией, поступающей с разных ушей, в миллисекундном диапазоне, чрезвычайно точно передавая временные параметры стимула и, следовательно, имеют очень короткую постоянную времени синаптического взаимодействия (Carr C. E., 1993). Было показано также, что в слуховой коре млекопитающих паттерны разрядов одиночных нейронов на специфические звуки возникают в последовательных предъявлениях с миллисекундной точностью (DeCharms R.C., Blake D.T., Merzenich M.M., 1998, Kilgard M.P., Merzenich M.M., 1998). Сравнимая точность ответов была обнаружена у нейронов слуховой коры певчих птиц при восприятии пения и у нейронов моторной коры, контролирующих паттерн вокализации (Yu A.C., Margoliash D., 1996, Doupe A.J., 1997), т.е. были получены доказательства того, что и другие системы (включая их неокортикальные элементы) способны обращаться с временной информацией с миллисекундной точностью. В зрительной коре млекопитающих частота мельканий точно передается из ретины в кору вплоть до 50 Гц (по определенным каналам - до 100 Гц, Rager G., Singer W., 1998, Castelo-Branco M., Neuenschwander S., Singer W., 1998), что соответствует высокочастотным осцилляциям (до 100 Гц), генерируемым внутри ретины в ответ на световые стимулы (Neuenschwander S., Singer W., 1996, Castelo-Branco M., Neuenschwander S., Singer W., 1998). Нейроны медиотемпоральной коры (область V5) макак, имеющие как минимум 4 синаптические задержки от ретины, воспроизводят временную структуру модулированных (во времени) стимулов с точностью в миллисекундном диапазоне (Buracas G. и др., 1998). Нейроны, распределенные внутри первичной зрительной коры кошки (Castelo-Branco M., Neuenschwander S., Singer W., 1998) и приматов (Livingstone M. S., 1996), а также нейроны, расположенные в зрительной коре и tectum opticum у кошек (Brecht M., Singer W., Engel A.K., 1998), могут синхронизировать разряды с миллисекундной точностью, когда они совместно активируются в ответ на когерентный стимул. В психофизических исследованиях (Rager G., Singer W., 1998) было продемонстрировано, что ответы нейронов зрительной коры могут быть синхронизированы путем синхронизации вызывающих их стимулов. В этом случае ответы похожи на те, которые имеют место вне стимуляции в естественных условиях.

Эти результаты свидетельствуют о том, что нейронные сети ЦНС могут обрабатывать временной паттерн с большой точностью, даже когда взаимодействия осуществляются полисинаптически. На это же указывают и сведения о том, что точно воспроизводимые временные паттерны таламо-кортикальных ответов содержат информацию о свойствах стимула (Gershon E.D. и др., 1998, Lestienne R., Tuckwell H.C., 1998) и что у нейронов префронтальной коры мозга макак имеют место стимул-зависимые стереотипные паттерны разрядов (Prut Y., 1998). M.N. Shadlen и W.T. Newsome (1998) предположили, что последнее может быть связано с тем, что популяция нейронов кодирует нечто усредняя стимул-зависимые изменения по параллельным каналам. Однако для того, чтобы достичь требуемой точности, изменения в параллельных каналах должны быть высоко когерентными (т.е., интенсивность разрядов в каналах должна изменяться с постоянной времени, сопоставимой с требуемым временным разрешением). Для этого спайковые разряды в параллельных каналах должны синхронизироваться на миллисекундных интервалах. В предложенной авторами модели это достигалось в параллельных каналах, представляющих собой коллатерали одного аксона. Когда такие схемы взаимодействия повторяются в полисинаптических путях, это эквивалентно "synfire chains" (Abeles M., 1991), для которых A. Aertsen, M. Diesmann и M. - O. Gewaltig (1996) продемонстрировано, что синхронность разрядов в параллельных каналах скорее усиливается, чем ослабевает при переходе от одного синаптического уровня к другому. Это позволяет поддерживать синхронизацию в миллисекундном диапазоне на разных синаптических уровнях. Синхронизированные ВПСП, связанные с приходом возбуждения по параллельным каналам, оказываются более эффективными для генерации спайка нейроном, чем последовательный приход возбуждения по одному из каналов. Этот вывод оказывается справедлив и для более значительных временных интервалов, что было продемонстрировано на моделях таламо-кортикальных нейронных сетей (Lumer E. D., Edelman G. M., Tononi G., 1997а, б). В этих моделях нейроны демонстрировали отчетливую тенденцию к формированию паттернов осцилляторных разрядов и синхронизации ответов. Если синхронизация искусственно нарушалась за счет изменения времени появления разрядов, передача в полисинаптических путях прекращалась.

Прямые экспериментальные доказательства существенного влияния синхронизированной активности на эффективность синаптической передачи были получены в исследованиях культуры ткани гиппокампа, в которой имеют место спонтанные разряды, более эффективно запускаемые синхронными ВПСП, чем более многочисленными, но распределенными во времени ВПСП (Stevens C.F., Zador A.M., 1998). Исследования in vivo позволили прийти к аналогичным выводам. Экспериментально было показано, что возникновение таких постсинаптических явлений, как синаптическая потенциация и депрессия, зависят от точных временных взаимодействий между пре - и постсинаптической активностью. Если ВПСП предшествует постсинаптическому спайку в интервале 10 мс или немногим меньше, имеет место постсинаптическая потенциация, а если следует за спайком - постсинаптическая депрессия (Markram H. и др., 1997, Zhang L.I. и др., 1998). При этом было показано (. Leonards U., Singer W., Fahle M., 1996, Alais D., Blake R., Lee S. - H., 1998), что ответы на синхронные паттерны связываются и интерпретируются как части одного и того же объекта, тогда как ответы на паттерны, представленные с временным сдвигом всего около 10 мс, воспринимаются как несвязанные. Это прямо указывает на то, что зрительная система способна различать синхронные и несинхронные ответы с временным разрешением менее 10 мс, и что синхронизация интерпретируется как показатель связности.

Внутриклеточная регистрация активности пирамидный нейронов коры обезьян (Matsumura M. и др., 1996), одновременная регистрация активности ряда таламокортикальных (Alonso J.-M., Usrey W. M., Reid R.C., 1996) и кортикальных (Alonso J.-M., Martinez L.M., 1998) нейронов в пределах зрительной системы также показали, что ВПСП, синхронизированные на интервале 2 мс, более эффективны, чем ВПСП, распределенные на более значительном временном интервале. Как полагают C.F. Stevens и A.M. Zador (1998), предпочтение разряжаться именно в ответ на синхронизированные ВПСП может объяснить, почему разряды кортикальных нейронов нерегулярны (их межспайковые интервалы соответствуют пуассоновскому распределению) несмотря на наличие большого количества входов.

Дополнительные доказательства были получены при одновременной регистрации от нескольких электродов, расположенных как в пределах зрительной коры, так и топически соответствующих им участках тектума (Brecht M., Singer W., Engel A.K., 1998). Влияние групп нейронов коры на клетки тектума значительно увеличивалось всякий раз, когда они синхронизировали (на основе осцилляций в гамма-частотной области) свои разряда с другими группами кортикальных нейронов, имеющими проекции к тем же группам нейронов тектума.

И, наконец, было показано значительное усиление синхронизированных ответов нейронов коры, коррелирующее с качеством восприятия при бинокулярном соперничестве у кошек (Fries P. и др., 1997) и человека (Tononi G., Edelman G.M., 1998, Tononi G. и др., 1998).

Подводя итоги проделанного им анализа сведений, содержащихся в литературе и касающихся вопроса о возможности оперирования нейронными сетями ЦНС в процессе переработки информации временными интервалами порядка нескольким миллисекунд, W. Singer (1999) приходит к следующим выводам. (1) Нейронные сети способны обрабатывать временные паттерны с большой точностью. (2) Они передают синхронизированную активность с большей эффективностью, чем несихронизированную. (3) На основе внутренних взаимодействий, они способны формировать точные временные отношения между пространственно распределенными разрядами, которые не зависят от временной структуры стимула. (4) Они интерпретируют синхронизацию разрядов как признак взаимодействия как в контексте когнитивных процессов, так и обучения. Все это позволяет предположить, что в нейронных сетях мозга могут осуществляться точные временные взаимодействия пространственно распределенных разрядов, в том числе, для объединения нейронов во временные функциональные когерентные ансамбли.

2.2.6 Модели высокочастотной осцилляторной активности

Были разработаны и достаточно многочисленные модели, объясняющие механизм формирования высокочастотной (вплоть до 200 Гц) осцилляторной активности, в том числе, в отдельном пирамидном нейроне на основе эндогенной генерации соматических спайков и локальных гамма-осцилляций в простых нейронных сетях, состоящих из пирамидных нейронов и интернейрона, обладающего эндогенной осцилляторной активностью (Соколов Е.Н., 1996), либо из биполярного, быстрого возбудительного и медленного тормозного интернейронов (Grossberg S., Grunewald A., 1997), а также модели пространственной синхронизации этих осцилляций (Traub R.D. и др., 1996).

R. D. Traub с соавт. (1996), моделируя локально связанные цепочки нейронов, показали, что если возбуждение интернейронов достигает значительного уровня, вызывая появление сдвоенных спайков, локальные сети генерируют гамма-осцилляции, которые синхронизируются в цепи на миллисекундных временных интервалах. Наличие аналогичного механизма было продемонстрировано ими при изучении взаимодействий нейронов в слоях гиппокампа крыс, когда было показано, что сдвоенные спайки интернейронов имеют место при регистрации в фокальной активности синхронных гамма осцилляций, тогда как при их отсутствии у интернейронов регистрировались единичные спайки.

P.C. Bush и T.J. Sejnowski (1996) на компьютерной модели исследовали эффекты синхронизации внутри и между кортикальными колонками, состоящими из взаимосвязанных возбудительных и тормозных нейронов. Синхронность оказалась чувствительной к силе реципрокного торможения между тормозными нейронами одной колонки. Слишком слабое, как и слишком сильное реципрокное торможение снижало синхронизацию внутри колонки. Параметром, воздействующим на частоту осцилляции сети, являлась сила внешнего воздействия. Синхронизация активности колонок наблюдалась тогда, когда имели место влияния пирамидных нейронов одной колонки на тормозные нейроны другой.

S. Coombes и S.H. Doole (1996) было показано, что обратные влияния действительно очень важны для генерации центральных паттернов в нейронных кругах с торможением. Они подавляют случайные ответы нейронной сети на внешние, прежде всего, низкочастотные периодические воздействия.

M.V. Tsodyks с соавт. (1997), изучая свойства комбинированной модели, состоящей из случайно связанных возбудительных нейронов, сильно взаимодействующих с тормозными, обнаружили, что усиление внешнего торможения тормозных интернейронов без сколько-нибудь существенного влияния на другие части колонки может, при некоторых обстоятельствах, вызывать повышение частоты их разрядов. Для достижения этого эффекта было необходимо, в частности, чтобы случайные взаимодействия между возбудительными нейронами были достаточно сильными с тем, чтобы дестабилизировать возбужденную сеть когда снимается тормозная обратная связь. Этот же подход был использован авторами при анализе моделей с периодически изменяющимися параметрами входа с предсказуемыми взаимосвязями между сдвигом фаз и глубиной модуляции активности каждого интернейрона и протестирован при анализе активности нейронов поля СА1 гиппокампа крыс in vivo.

Как было продемонстрировано T. Ohira (1997), система может демонстрировать осцилляции, если в ней имеют место задержки. Поскольку ими трудно манипулировать в реальных нейронных системах, в большинстве исследований это делается на теоретических моделях. Одна из наиболее простых моделей нейронных сетей со стабильными аттракторами - модель Hopfield с симметрично взаимодействующими элементами (Hopfield J.J., 1982, 1984). Осцилляции, обусловленные наличием задержек, возможны в модели Hopfield, если она находится в состоянии, близком к точке бифуркации, т.е., когда одновременно реализуется некоторое множество ее базовых состояний (Belair J., Campbell S.A., Van den Driessche P., 1996). В модели из 3 нейронов осцилляции также имели место только в критические моменты бифуркаций. Пары пульсирующих осцилляторов, взаимодействующих с задержкой, объединенные произвольным образом, периодически демонстрировали сходные состояния, когда все нейроны имели сходные фазы, но не обязательно разряжались в унисон (Gerstner W., 1996). В случае дискретных и одинаковых задержек это достигалось непосредственно в точке бифкуркации. В случае непрерывно изменяющихся задержек имел место периодический аттрактор, в общем случае, достигаемый ассимптотически.

Исследования пространственно однородной нейронной сети со спайково активными нейронами показали (Gerstner W. и др., 1996), что при ограниченном числе нейронов, каждый из которых взаимодействует только с ближайшим соседом, необходимым условием для того, чтобы когерентные осцилляции были ассимптотически стабильными, является увеличение постсинаптического потенциала в то время, когда нейрон разряжается. Это связано со взаимодействием синаптических задержек, постсинаптических потенциалов (как возбудительных, так и тормозных) и рефрактерным периодом.

C. Van Vreeswijk (1996), D. Terman и E. Lee (1997) показали, что сети нелинейных осцилляторов демонстрируют ограниченную в пространстве синхронизацию при различных параметрах. При этом в моделях различного класса одномоментные возбудительные взаимодействия вели скорее к десинхронизации, чем синхронизации нейрональной активности (Ermentrout B., 1996, Coombes S., Lord G.J., 1997). Таким образом было показано, что важным элементом синхронизации активности нейрональных популяций являются тормозные механизмы. Из экспериментальных исследований, выполненных ранее, также было известно, что тормозные входы более эффективны для синхронизации активности пирамидных клеток, чем возбудительные (Lytton W.W., Sejnowski T.J., 1991). Этот вывод нашел подтверждение при изучении препаратов слоев гиппокампа (Cobb S.R. и др., 1995), в которых ГАМК-ергические интернейроны индуцировали синхронную тета-активность (4-7 Гц). При изучении активности нейронов в слоях гиппокампа и неокортекса крыс (Whittington M.A. и др., 1995) было показано, что тормозные нейроны, взаимодействующие посредством синапсов, активирующих быстрые ГАМКА-рецепторы, способны вызывать синхронизированные 40-Гц осцилляции. Частота этих осцилляций определялась как возбуждением интернейронов сети, так и кинетикой тормозных постсинаптических потенциалов. Существенное значение при этом имеет тип ветвления аксонов, как это было показано U. Fuentes с соавт. (1996) на трехслойной модели коры.

Поскольку некоторыми авторами (Tallon-Baudry C. и др., 1997 и др.) было показано, что вызванная гамма-активность в ряде случаев регистриуется лишь в ЭЭГ и отсутствует в параллельно регистриуемой МЭГ, C. Tallon-Baudry с соавт. (цит. по Tallon-Baudry C., Bertrand O.C., 1999) была предложена модель кругового распределения диполей как источника вызванных гамма-осцилляций, формирующих электрическое поле и не формирующих (или формирующих очень слабое) магнитное поле на поверхности скальпа. Модель генерировала поле потенциалов, которое не инвертировалось при погружении вглубь коры, что соответсвует сведениям, полученным при изучении спонтанной (Steriade M., Amzica F., 1996) и вызванной (Eckhorn R. и др., 1988) гамма-активности в экспериментах на животных. Предполагается, что модель кругового распределения диполей может имитировать активность синапсов, расположенных на горизонтально ориентированных дендритах. Такая геометрия источников согласуется с идеей о том, что в нейронную сеть, генерирующую когерентную осцилляторную активность, могут быть вовлечены интернейроны (Llinas R., 1992, Whittington M.A. и др., 1995, Wang X. J., Buzsaki G., 1996). Однако не может быть исключен и вклад в эту активность базальных дендритов пирамидный нейронов (Gray C. M., McCormick D. A., 1996).

Основываясь на сведениях о том, что временной сдвиг между пре - и постсинаптической активностью в несколько миллисекунд оказывается достаточным для качественного изменения постсинаптического ответа, Gerstner W. с соавт. (1996) в модельных исследованиях показали, что последнее может поддерживать генерацию циклов обработки информации в нейронных сетях, оперирующих с очень высоким временным разрешением.

Таким образом, синхронизация активности в параллельных каналах может обеспечивать существенное повышение скорости переработки информации в нейронных сетях мозга, которые способны интерпретировать синхронизированные паттерны разрядов, в том числе, как признак связанности элементов воспринимаемых или актуализируемых образов.

2.2.7 Возможное функциональное значение высокочастотной осцилляторной активности

Одним из первых было сформулировано предположение о том, что кортикальные осцилляции с частотой 20-70 Гц могут быть непосредственно связаны с восприятием объектов (C. Von der Malsburg, 1981, Milner P.M., 1997). Однако, как было показано P. Konig и A.K. Engel (1995), C. Von der Malsburg (1995), A. Treisman (1996), H.D.R. Golledge, C.C. Hilgetag и M.J. Tovee (1996), оно не является бесспорным по целому ряду соображений. Как отмечал в 1996 году Y. Sakurai, у идеи о том, что осцилляции непосредственно связаны с восприятием и связыванием признаков объекта, есть как сторонники (Nicolelis M.A.L. e. a., 1995), так и противники (Ghose G.M., Freeman R.D., 1992) и дискуссия продолжается до настоящего времени. При этом одни и те же авторы в разное время могли придерживаться разных точек зрения на этот вопрос. Однако сегодня уже не вызывает сомнения, что осцилляции могут быть одним из феноменов, свидетельствующим о популяционном кодировании нейронами, которые временно коррелируют свою активность, а возможно и непосредственно механизмом, обеспечивающим феномен популяционного кодирования информации. Как полагает, в частности, Cook J.E. (1991), корреляция активности может являться общим механизмом реализации практически всех гибких функций мозга с любым временным разрешением.

Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что высокочастотные осцилляции, регистрируемые в импульсной активности отдельный нейронов и от локальных нейронных популяций, могут быть непосредственно связаны не только с распознаванием сенсорных образов, но также их актуализацией из памяти, формированием моторных команд, ассоциативным обучением и т.д. Это обстоятельство привело к появлению принципиально нового подхода к этому классу явлений. Ранее сформулированные гипотезы в области нейронной организации были основаны на предположении о существовании областей мозга, в которых распределенная активность специализированных нейронов или нейронных популяций конвергирует на высокоселективных нейронах или их группах, каждый (ая) из которых кодирует один определенный образ действительности. Активно развивающийся в настоящее время так называемый нейродинамический подход (Von der Malsburg C., 1985, 1986, Crick F., 1984, 1990) основан на предположении, согласно которому нервная модель образа представляет собой результат кооперативной деятельности популяции специализированных нервных клеток, механизм объединения которых обусловлен синхронизацией их импульсной активности на коротких временных интервалах. Множество нейронных ансамблей, распределенных в структурах новой коры, сосуществуют и не смешиваются, образуя специфические констелляции на основе кратковременной синхронизации их высокочастотной осцилляторной активности. Существенным преимуществом временного кодирования является то, что отдельные элементы такого ансамбля в разное время могут принимать участие в формировании нейродинамических моделей различных объектов (Crick F., 1984, Von der Malsburg C. 1985). Несмотря на наличие определенных трудностей в обосновании ряда основных положений и приложении концепции ансамблевой организации к пониманию природы некоторых явлений, практическое применение принципа временного кодирования при построении моделей нейронных сетей продемонстрировало его высокую эффективность (Singer W., 1993).