Синтез 5н-спиро [хромен -2,2†– [1,3] – оксазонидин] – 4-она

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Дипломная работа

Синтез 5?н-спиро [хромен -2,2? - [1,3] - оксазонидин] - 4?-она

Введение

оксазолоний пантоевый соль синтез

Среди основных направлений современной органической химии видное место занимает разработка методов получения полупродуктов для тонкого органического синтеза и создания физиологически активных веществ, перспективных для применения в медицине, сельском хозяйстве и микроэлектронике. С этой точки зрения представляют интерес 4 (5Н) - оксазолония и 4 (5Н) - оксазолоны, высокая биологическая активность последних известна и существенно зависит от структурных фрагментов, связанных с гетероциклом.

Однако синтетические возможности этого перспективного класса гетероциклических соединений изучены недостаточно. В связи с этим дальнейшие исследования в области синтеза новых замещенных 4 (5Н) - оксазолония являются актуальной задачей.

Взаимодействие солей 4 (5Н) - оксазолония с гидроксизамещенными ароматическими альдегидами делает их интересными для изучения многих вопросов теоретической и прикладной органической химии. Поэтому тема дипломной работы была выбрана не случайно. Целью нашего исследования стало изучения химических свойств 4 (5Н) - оксазолониевых солей по разным реакционным центрам молекулы. Особое внимание уделялось исследованию продуктов конденсации 2-метил-4 (5Н) - оксазолониевых перхлоратов с ароматическими альдегидами содержащими гидроксильную группу в орто-положении. Основной задачей работы стало отщепление хлорной кислоты от 2-винилзамещенных солей 4 (5Н) - оксазолония для их циклизации в спиропираны. Дальнейшие исследования в данной области являются актуальными, так многие известные спиропираны обладают фотохромными свойсвами и могут быть использованы в качестве светочувствительных переключателей, встроенных в системы оптической памяти и хемосенсорные структуры.

1. Литературный обзор

1.1 Производные пантоевой кислоты

Пантотеновая кислота

Пантотеновая кислота по химической природе является дипептидом и состоит из остатков аминокислоты в-аланина и пантоевой кислоты.

Пантотеновая кислота, попадая в организм, превращается в пантетин, который входит в состав кофермента А, который играет важную роль в процессах окисления и ацетилирования. Пантотеновая кислота требуется для обмена жиров, углеводов, аминокислот, синтеза жизненно важных жирных кислот, холестерина, гистамина, ацетилхолина, гемоглобина. Пантотеновая кислота чувствительна к нагреванию, при термической обработке теряется почти 50% витамина. Важнейшим свойством витамин пантотеновой кислоты является ее способность стимулировать производство гормонов надпочечников-глюкокортикоидов, что делает его мощным средством для лечения таких заболеваний как артрит, колит, аллергия и болезни сердца. Витамин играет важную роль в формировании антител, способствует усвоению других витаминов, а также принимает участие в синтезе нейротрансмиттеров. Пантотеновая кислота участвует в метаболизме жирных кислот. Она нормализует липидный обмен и активирует окислительно-восстановительные процессы в организме. Пантотеновая кислота оказывает значительное гиполипидемическое действие, обусловленное, по-видимому, ингибированием биосинтеза основных классов липидов, формирующих в печени липопротеины низкой и очень низкой плотности.

Недостаток пантотеновой кислоты в организме приводит к нарушениям обмена веществ, на основе которых развиваются дерматиты, депигментация и потеря волос, шерсти или перьев, прекращение роста, истощение, изменения в надпочечниках и нервной системе, а также расстройства координации движений, функций сердца и почек, желудка, кишечника.

Причиной дефицита витамина могут быть малое содержание в пище белков, жиров, витамина С, витаминов группы В, заболевания тонкого кишечника с синдромом мальабсорбции, а также длительное применение многих антибиотиков и сульфаниламидов [1].

Получение амидов пантоевой кислоты

Наиболее изученным амидом пантоевой кислоты является пантотеновая кислота 3, которая представляет собой производное в-аланина 2 и является D(+)-б, г-диокси в, в-диметилбутирил-вЧ-аминопропионовой кислотой. Она универсальный витамин и содержится в протоплазме клеток животных и растительных тканей и синтезируются некоторыми плесенями, микроорганизмами и различными растениями [2]. Строение D - пантотеновой кислоты 3 установили в 1938 г.конденсацией производных пантоевой кислоты с в-аланином 2. С тех пор вышло несколько монографий, посвященных синтезу витамина В₃ [2]. В настоящее время в основе промышленного получения пантотеновой кислоты лежит пантолактон 1, который производят альдольной конденсацией изобутилового альдегида с формальдегидом с последующим цианогидриновым синтезом [2,3]. Пантотеновую кислоту получают по схеме 1:

Схема 1

Синтезированы различные производные пантотеновой кислоты и исследована их биологическая активность. При этом произведены структурные изменения как в пантотеновой части молекулы, так и в в-аланиновом остатке [2]. Всякие структурные изменения, кроме тех, которые связаны с карбоксильной группой, приводят к соединениям, лишенным витаминных свойств или обладающими ими в ничтожной степени. В ходе этих исследований было получено множество N-алкилзамещенных амидов и анилидов пантоевой кислоты 4 аминолизом пантолактона 1. Последний, как бутиролактон [4], взаимодействует с алифатическими аминами с образованием г-оксиамидов, т.е. с раскрытием лактонового кольца (схема2).

Схема 2

В зависимости от физических и химических свойств аминов используют различные способы проведения аминолиза лактона 1. Взаимодействием с аммиаком получают амид пантоевой кислоты, которая также является полупроводником в синтезе витамина В_3. Показано, что очень важную роль играет растворитель. При обработке пантолактона 1 водным или спиртовым растворами аммиака вместо амида образуется аммонийная соль пантоевой кислоты 5, которая при нагревании разлагается и количественно превращается в пантолактон [5] (Схема 3).

Схема 3

Амид 4 (R=H) получают пропусканием сухого аммиака через раствор лактона в хлористом метилене или хлороформе, охлажденном ледяной водой, в присутствии каталитических количеств воды [6]. Известны также способы синтеза амида без применения растворителя, обработкой лактона сухим [7] и жидким [5] аммиаком.

Реакцию с жидким алифатическими аминами (R=C_mH_2m+1; m=2-7) и арилалкиламинами R=(CH₂)_nC₆H₄X; n=1-6; X=H; Cl, NO₂, NH₂ проводят при нагревании до 100° в расплаве [8,9]. Полученные амиды кристаллизуются в диэтиловом эфире или петролейном эфире. Взаимодействием лактона 1 с безводным [10] или водным [11] гидразинам получены гидразиды (R=NR¹-NR¹H; R¹=H, CH₃). Конденсацией пантоилгидразин 6 с замещенными бензальдегидами выделены соответствующие гидразоны 7 (схема 4).

Схема 4

X=H, 4-CH₃O, 4-N(CH₃)₂

Из-за низкой основности ароматических аминов реакция аминолиза пантолактона с анилином в обычных условиях не идет. Амид 12 получают сложным путем из амида 8 [5,11]. Суть синтеза сводится к взаимодействию хлорангидрида диацетооксикислоты 10 с р-анизидом с последующим щелочным гидролизом сложноэфирных групп анилида 11 (схема 5).

Схема 5

Более простой способ синтеза анилида 12 осуществляется взаимодействием лактона 1 с p - анизидином в среде диметилформамида, в присутствии эквимолекулярного количества метилата натрия [11].

Свойства амидов пантоевой кислоты

В поисках путей синтеза витамина В₃ была проведена реакция ацилирования амида пантоевой кислоты 4 уксусным ангидридом в присутствии и в отсутствии пиридина [5] с образованием диацилпроизводого амида 8. В связи с этим определенный интерес вызывает ацилирование натриевой соли пантоевой кислоты 13 уксусным ангидридом или хлорангидридами замещенных бензойных кислот в среде пиридина. При этом, кроме ожидаемых диацилпроизводных 14, образуется соответствующий ацилированный пантолактон 15 [5]. Это указывает на легкость циклизации пантоевой кислоты в кислой среде (схема 6).

Схема 6

Гидролиз пантотеновой кислоты 3 приводит к образованию в-аланина 2 и пантоевой кислоты, мгновенно превращающейся в пантолактон 1 [2]. Исследована биологическая активность амидов пантоевой кислоты. Все они ингибируют рост различных микроорганизмов, которым необходима пантотеновая кислота. Было установлено [9], что ингибирование конкурентно по природе и специфически смягчается избытком пантотеновой кислоты. Наблюдалось изменение биологической активности в зависимости от длины углеродной цепи у азота амидной группы [9]. Некоторые N - фенилалкиламиды оказались особенно эффективными антагонистами пантотеновой кислоты [12, 13]. Пантоилгидразины 6, 7 проявили высокую физиологическую активность [10], а некоторые анилиды пантоевой кислоты нашли применение в качестве лекарственных препаратов [10].

1.2 (5Н) - оксазолонивые соли

Синтез солей 4 (5Н) - оксазолония

Первые соли 4 (5Н) - оксазолонивые, гидробромиды 19 гидрохлориды были выделены гетероциклизацией N-ациламидов моногалогенуксусных кислот 18, образующихся при ацилировании амидов уксусной бензойной кислот 17 бромангидридомбромуксусной кислоты 16 [14] (схема 7).

Схема 7

Реакцию проводят при нагревании в среде бензола в течение 2 часов, причем N-ациламид 18 при образовании быстро циклизуется. Видимо решающей стадией процесса гетероциклизации является получение амида 18 это подтверждается тем, что при бромировании N-ациламидов б, в - непредельных кислот 22 также образуются соответствующие бромиды 4 (5Н) - оксазолония 21, причем промежуточные N-ациламиды б, в - дибромзамещенных кислот 20 не удалось выделить [15] (схема 8).

Схема 8

По такому же принципу взаимодействием мочевины и фенилмочевины с бромангидридом 16 в уксусной кислоте получены 2-аминозамещенные соли 4 (5Н) - оксазолония 19 (R=NH₂, - NHC₆H₅) [16]. Производные, содержащие два ядра 4 (5Н) - оксазолония, выделены при действии амида хлоруксусной кислоты на хлорангидрид фталевой или гександиоловой кислоты [16, 17], а также при реакции бензамида с хлорангидридом дибромянтарной кислоты [17] (схема 9).

Схема 9

Синтезированные соли 4 (5Н) - оксазолония имеют высокие температуры плавления и перекристализованны из этанола. Это вызывает удивление, т.к. 1,3 - гетерокарбонивые системы неароматического ряда под влиянием спирта разрушаются с раскрытием гетерокольца, или, по крайней мере, отщепляют протон от азота гетероцикла [18]. Были определены их УФ спектры в этаноле, причем максимум поглащения, независимо, от заместителя во втором положении гетерокольца, находится при 225-226 нм. Это также удивляет, т.к. электронные свойства бензольного кольца и метильной группы резко отличаются друг от друга, что должно найти свое отражение в УФ спектрах солей 19, 21. Другими авторами [19] указано то, что им не удалось получить перхлораты оксазолония из оксиацетонитрила и его бензоата, аналогичные по структуре гидробромидам 19, описанные в работе [20]. Ацилирование в этом случае не сопровождалось гетероциклизацией. Значительным расширением возможностей химии 4 (5Н) - оксазолониевых солей явился метод их синтеза путем взаимодействия ангидридов алифатических карбониевых кислот в присутствии эквимолекулярного количества хлорной кислоты с амидом пантоевой кислоты [21], другими амидами б-оксикарбоновых кислот [22] или б-оксинитрилами [23, 24]. Была открыта дорога к широкому исследованию синтеза и свойств 4 (5Н) - оксазазолониевых солей. Так 2-алкил -4 (5Н) - оксазолониевые перхлораты 24 получены ацилированием амидов б-оксикислот 23 ангтдридами алифатических кислот в присутствии эквимолекулярного количества хлорной кислоты [21, 22, 25]. При этом обязательным условием синтеза перхлоратов 24 (табл 2.1) является нагревание до кипения реакционной смеси [25] (схема 10).

Схема 10

Относительно механизма реакции имеются противоречивые данные. Одни авторы предполагают циклизацию в соль 4 (5Н) - оксазолония 24 через О - ацилпроизводное амида 23 [22] с отщеплением воды, другие через О, N-ацилпроизводное амида 23 [25]. Аналогично получению 4H-I, 3-бензоксазин-4-ониевых солей из салицилнитрила [26, 27, 28] показан способ синтеза солей 4 (5Н) - оксазолония 29 из б-оксинитрилов 25 ангидридами алифатических кислот и 70%-ной хлорной кислотой [23, 24]. Соли 29 также получают при кислотной циклизации ацилатов цианогидринов 26 и N - ациламидов б-ацилоксиарбоновых кислот 27. Авторами [24] так же синтезированы б - ацилоксиамиды 28 и на их основе выделены соответствующие соли 29 в среде алифатического ангидрида и эквимолекулярного количества хлорной кислоты. На основе этого предложена вероятная схема 11 реакции [23, 24].

Cхема 11

По представлению авторов образование солей возможно как путём внутремолекулярной катионной циклизации б-ацилоксинитрилов 26, аналоги аналогично реакции Риттера [29], без промежуточной гидратации нитрильной группы, так и через стадию б-ацилоксиамидов 28 кислотной циклизацией. Последнее предположение экспериментально не аналоги доказано, т.к. присутствие в реакционной смеси ангидрида не исключает ацилирование амидной группы, т.е. путь через 27. Зато получены N-ациламиды 27, образующиеся при ацилировании нитрилов 25 и амидов б-окси - (ацилокси) карбоновых кислот 28 в условиях кислого катализа, и на их основе синтезированы соли 29.

На примере взаимодействия ацетонциангидрина 30 с хлорангидридами бензойной и р-бромбензойной кислот с хлорным оловом показана возможность синтеза солей 4 (5Н) - оксазолония 31 из б-оксинитрилов 25 и галоидангидридов в присутствии апротонных кислот [23]. Авторами таким способом не получены соли 31 на основе б - ацилоксинитрилов 26 в протогенных и апротонных растворителях при действии хлорного олова и поэтому исключается возможность их образования в качестве промежуточных соединений. В соответствии с этим предлагается следующая схема механизма солеобразования (схема 12).

Схема 12

Где X ^- 1?2 SnCl₆^2-.

В работах [23, 24] содержится ряд противоречий. С одной стороны, авторами не исключается возможность протекания реакции гетероциклизации непосредственно из б-ацилоксинитрилов 26 аналогично реакции Риттера в условиях обработки исходного нитрила смесью хлорной кислоты и уксусного ангидрида, а с другой - такую циклизацию они исключают при обработке апротонными кислотами (что, несомненно, правильно, т.к. это подтверждается экспериментально). Сюда же относится предположение образования солей 4 (5Н) - оксазолояия 29 из б-ацилоксиамидов 28, которое не подтверждено экспериментально из реакционной смеси не выделены б-ацилоксиамиды 28, и на их основе в отсутствии ацилирующих агентов не получены соли 29.

Синтез солей 4 (5Н) - оксазолония

Химические свойства солей 4 (5Н) - оксазолония в литературе описаны недавно на немногочисленных примерах. Аналогично гетероциклическим катионам неароматического ряда [30 - 33] наличие у солей 4 (5Н) - оксазолония 32 положительного заряда на мезоуглеродном атоме активирует алкильную группу, находящуюся в положении 2 гетероцикла, и обусловливает протекание реакции конденсации с ароматическими альдегидами и их ацеталями [21]. Реакция проходит очень быстро при нагревании в смеси уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты (1:2), причем электродонорные заместители в арильном ядре альдегида увеличивают выход продуктов реакции - 2-стирилзамещенных солей 33, а электроноакцепторные понижают.

Соединения типа 33 получены также использованием соответствующих ацеталей. Подобная реакция с фурановыми альдегидами не дала перхлоратов в чистом виде [25]. Методом ЯМР спектроскопии установлена преимущественная транс-конфигурация молекулсоединений 33 (схема 13).

Схема 13

n=1: X=H; 4-CH₃O; 2,4 - OH; 3,4 - CH₃O; 4-Br

n=2: X=H

Взаимодействие солей 4 (5Н) - оксазолония с нуклеофильными реагентами исследовано различными авторами. В зависимости от структуры солей и условий гидролиза получаются различные продукта реакции. 2-алкил- и N-фенилзамещенные соли 34 при действии воды, спирта или аммиака раскрываются и с количественными выходами образуют амиды N-ацилоксикарбоновых кислот 35 (схема 14) [22]. Условия проведения реакции не описаны.

Схема 14

2-алкил- и - N-перхлораты 4 (5Н) - оксазолония [21] при взаимодействии с водой проявляют амбидетный характер. При комнатной температуре они депротонируют в водной среде с образованием соответствующих 4 (5Н) - оксазолонов 36 [24, 25] (схема 15), но одновременно наблюдается и раскрытие гетерокольца с выделением О-ацилпроизводного амида 37 [24].

Схема 15

В отличие от этого 2 - фенилзамещенная соль 38 под влиянием воды в присутствии бикарбоната натрия раскрывается, образуя N - ацилпроизводное амида 39 [24] (схема 16).

Схема 16

Гидролиз 2-стирилзамещенных солей 33 в более жестких условиях (10% NaOH, кипячение) приводит к образованию коричных кислот 40 [25] (схема 17).

Схема 17

Эта реакция благодаря доступности солей 24, 29, 33 и простоте проведения имеет большое препаративное значение для синтеза различных 4 (5Н) - оксазолонов 41. Последние в литературе описаны сравнительно давно, однако были получены на основе труднодоступных соединений с невысокими выходами. Так, например, 2,5,5 - трифенил-4 (5Н) - оксазолон 42 был получен конденсацией бензонитрила с бензойной кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты [34], а также при взаимодействии триа-зола 43 с хлористым бензоином [35] (схема 18).

Схема 18

Отдельные соединения были синтезированы взаимодействием диазосоединений с ацилизоцианатами, например, при действии диазометана на изоционат 44 синтезирован 2-фенил-4 (5) - оксазолон 45 [36,37] (схема 19).

Схема 19

Известны реакции гидролиза и гидрогенолиза трифенилоксазолона 42 [35] в ходе которых образуется б - оксиамид 46 или имид 47 соответственно, а также реакции рециклизации с гидразинами 41 с образованием трудно доступных производных 1,2,4 - триазола (схема 20).

Схема 20

1.3 Синтез и свойства солей 3 - (ароил / ацил) - 2 - (арил / алкил) - оксазолония

Соли оксазолиния 48, имеющие ацильную или ароильную группу в качестве заместителя у азота гетерокольца, очень сходны по структуре с солями 4 (5Н) - оксазолония 49.

Различие между соединениями 48 и 49 состоит в том, что в cолях 48 карбонильная группа у азота не входит в состав гетероцикла. Поэтому интересно сравнить названные соединения 48 и 49 с точки зрения их химических свойств и физико-химических указателей. Соли оксазолиния 48 были синтезированы ацилированием оксазолинов 51 и циклизацией N - ароил(ацил) - N -2-хлорэтилбензамидов или ацетамидов 50 [18, 38]. Для того чтобы ацилирование оксазолинов 51 прошло в нужном направлении, необходимо, чтобы R и R1 = Ph, а X- = SbCl6- В случаях R=Alk и R1= Ph образовались только донорно-акцепторные комплексы [38] (схема 21).

Схема 21

В случае R1=CH₃ и R= Ph получены кетен 52 и 2-арил-2-оксазониевая соль 53 (схема 22).

Схема 22

Соли оксазолония 48 представляют собой белые кристаллические вещества, быстро разлагающиеся влагой воздуха и другими нуклеофильными реагентами. При гидролизе водой соединения 48 образуют амиды 54 [18, 38] (схема 23).

Схема 23

R=Ph, 4-CH₃OC₆H₄, CH₃, CH₃

В ИК спектрах солей 48 присутствует интенсивная полоса поглащения карбонильных групп в области 1725-1750 см^-1[38], а также при 1655-1710 см^-1 фрагмента O-C⁺-N.

Как известно, соответствующие полосы для 4 (5Н) - оксазолониевых солей 49 находятся в области 1800-1830 см^-1 и 1540-1600 см^-1 [22-25] Для бензоксазинониевых солей эти полосы расположены при 1780 см^-1 и в области 1550-1600 см^-1 [26-28]. Так как карбонильная группа у азота пятичленных гетероциклических солей 48 и 49 отличается структурным расположением, высокочастотное поглощение карбонила в 4 (5Н) - оксазолониевых солях 49 по сравнению с солями оксазолиния 48 в большей степени обусловлено напряженностью пятичленного гетерокольца и менее - значением положительного заряда на мезоуглеродном атоме. Как известно, карбонильная группа гетероцикла в 4 (5Н) - оксазолонах 41 поглощает при 1750 см^-1 [25], т.е. н_с=0 у этих соединений близко с н_с=0 в солях оксазолиния 48. Несмотря на то, что карбонилы у азота соединений 41 и 49 входят в пятичленяые циклы, отмечено резкое снижение частоты поглощения н_с=0 4 (5Н) - оксазолонов 41 по сравнению с н_с=0 для солей 4 (5Н) - оксазолония 49. Это указывает на снижение напряженности гетерокольца при превращении солей 49 в оксазолоны 41, что объясняет легкость этого перехода [23-25].

1.4 Синтез и свойства спирохроменов и хроменов

Синтез хромено [2,3 - b] хроменов из 2-диметиламинометилфенолов и малононитрила осуществлен авторами [39]. Из малононитрила и о-хинонметидов, генерируемых in situ при термолизе фенольных оснований Манниха, в присутствии 1,8 - диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ена синтезированы 5а-амино-5аН, 11Н-хромено [2,3 - b] хромен-11а(12Н) - карбонитрилы. Показано также, что данная гетероциклическая система может быть получена из 2-амино-4Н-хромен-3-карбонитрилов 55 и предшественников о-хинонметидов. [39] (схема 24).

Схема 24

Изучение различных производных спиропиранов преставляет интерес в виду их фотохромных свойств. Авторами [40] изучено влияние заместителей на фотохромные свойства спиропиранов, содержащих различные заместители в [2Н] - пирановом фрагменте.

Используя в качестве исходного соединения N-метиламид 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, были получили спиропираны 60 непродолжительным кипячением в уксусной кислоте эквимолярных количеств перхлората 57, соответствующего альдегида 58 и последующей обработкой полученной стирильной соли 59 триэтиламином в абсолютном эфире [41] (схема25).

Схема 25

Фотохромные свойства спиропиранов определяются вкладом гетаренового фрагмента и заместителями в 2Н-хроменовой части молекулы [42]. Был получен неизвестный ранее спиропиран 61, содержащий конденсированное бензоядро в бензоксазиноновом фрагменте - своеобразный аналог салицилового альдегида. На его основе был синтезирован несимметричный фотохромный биспиропиран ряда 2,3 - дигидро-4-оксонафто [2,1 - е] [1,3] - оксазина, содержащий два разных спироциклических центра и, соответственно, два асимметрических атома углерода (схема 26).

Схема 26

3-Метил-7'-гидрокси-8'-формилспиро (2,3 - днгидронафто [2,1 - е] [1,3] окса-зин-4-оксо-2,2' - [2Н] хромен) 61 получают по разработанной ранее методике из N-метилсалициламида и 2,4 - дигидроксиизофталевого альдегида [43].

1,3,3,3 - Тетраметил-2_,З-Дигидронафто [2,1 - е] [1_,3] - оксазин-4-оксо-2-спиро-2'-2Н, 8Н-пирано [2,3 - f] хромен-8'-спиро-2» - индолин 63 получали прибавлением по каплям к раствору спиропирана 61 и перхлората 1,2,3,3 - тетраметилиндоленилия 62 в 5 мл пропанола-2 при нагревании (1.1 ммоль) пиперидина. Реакционную смесь кипятили и охлаждали. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из гексана [44].

Синтез и исследование 4-оксо - 3,4 - дигидро-2Н-1, - спиробензоксазин - 2,2? - [2Н] - хроменов, содержащих формильные группы в хроменовом фрагменте молекулы.

С целью создания нового класса спирохроменов ряда бензоксазинона был разработан двухстадийный метод их синтеза [45, 46]. Первой стадией является конденсация кротонового типа в ледяной уксусной кислоте перхлоратов 4-оксо - 1,3 - бензоксазиния 64 [46, 47] и орто-гидроксиарил альдегидов 65 (салицилового и р-гидроксинафтойного) с препаративным выделением орто-гидроксиарилвинильных перхлоратов 66 [48]. Второй стадией является отщепление от перхлората 66 хлорной кислоты под действием третичного амина (триэтиламина или пиридина). Роль третичного амина, в отличие от воды, аммиака, первичных и вторичных аминов, которые атакуют положение 2 оксазиниевого цикла [48] заключается в ионизации связи О-Н в фенольном заместителе. В результате внутримолекулярного взаимодействия возникающего анионоидного центра с наиболее электронодефицитным положением 2 оксазиниевого катиона и происходит образование спирохроменовой структуры 67 (схема 27).

Схема 27

Полученные спирохромены 67 проявляют обратимые фотохромные свойства в изопропанольных растворах при низких температурах (-85°С). Введение формильного заместителя в положение 8' хроменового фрагмента молекулы спирана 67 приводит к проявлению фотохромных свойств[43].

Синтез новых производных спирохроменов является актуальной задачей для расширения ассортимента фотохромных соединений и прогнозирования влияния природы и положения заместителей на фотохромизм спирохроменов. Благодаря фотохромным характеристикам спирохромены находят практическое применение, их используют в производстве фотохромных линз, плёнок, покрытий, офтальмологических контактных линз и микроэлектронике.

Особенно интересно их создание на основе мало изученных солей 4 (5H) - оксазолония, являющимися перспективными соединениями для синтеза новых гетероциклических систем.

2. Обсуждение результатов

Как видно из литературного обзора, соли 4 (5Н) - оксазолония были получены сравнительно недавно в 1970-х годах, и их свойства и методы получения изучены недостаточно хорошо. Данные соли являются гетероциклическими системами образующихся на основе амидов пантоевой кислоты, являющихся интересными и легко доступными соединениями. Поэтому целью нашего исследования стало изучения химических свойств 4 (5Н) - оксазолониевых солей по разным реакционным центрам молекулы. Особое внимание уделялось исследованию продуктов конденсации 2-метил-4 (5Н) - оксазолониевых перхлоратов с ароматическими альдегидами содержащими гидроксильную группу в орто-положении. Основной задачей работы стало отщепление хлорной кислоты от 2-винилзамещенных солей 4 (5Н) - оксазолония для их циклизации в спиропираны.

Для осуществления поставленной цели взаимодействием пантолактона с аммиаком и метиламином были синтезированы амиды 2,4 - диокси - 3,3 - диметилбутановой (пантоевой) кислоты 2a, b, которые применяются в качестве ингибиторов роста микроорганизмов [9, 13] и легко могут быть получены аминолизом пантолактона [2, 6] являющегося полупродуктом в синтезе витамина В₃ [1].

Синтез амида 2а осуществляли путем пропускания сухого аммиака через хлороформенный раствор пантолактона, охлажденный ледяной водой в присутствии каталитических количеств воды [6] (схема 1).

Схема 1

Амид 2,4 - диокси - 3,3 - диметилбутановой (пантоевой) кислоты 2a представляет собой бесцветное кристаллическое вещество хорошо растворимое в хлороформе, этаноле, ацетоне (таблица 1).

Таблица 1 - Физико-химические характеристики соединений

Соединение	Структурная формула	Брутто-формула	Найдено, % Вычислено, %	Т.пл., оС	Выход, %
			C	H	N
1		С6Н10О3	55.37 55.21	7.74 7.71	36.68 36.63	88-92	-
2a		С6Н13NO3	48.97 48.54	9.52 9.47	9.52 9.48	95-97	85.94
2b		С7Н15NO3	52.16 52.07	9.38 9.33	8.69 8.64	46	25
3		C7H13NO2	58.72 58.68	9.15 9.10	9.78 9.75	-	-
4		С10Н17NO8Cl	55.80 55.76	7.96 7.94	6.51 6.48	142	82,43
5		C11H16NO8Cl	59.98 59.96	8.05 8.01	6.35 6.33	165	38

Структура синтезированного соединения 2а доказана совокупностью спектральных методов ИК, ЯМР ¹Н, масс (приложение А, Б, В). В ИК спектре присутствует уширенный пик групп NH₂ и ОН 3476-3194 см^-1, ширина пика свидетельствует о наличии водородной связи между ними. Валентные колебания карбонильной группы находятся при 1684 см^-1, что соответствует амидам кислот. В спектре ЯМР ¹Н метиленовые протоны являются диастереотопными и резонируют виде АВ-квадруплета с геминальной константой ²J_HH=10.9 Гц в области 3.41 м. д. Протон хирального атома С-2' находится в спектре при 3.9 м. д. Хиральность атома С-2' приводит к анизохронности гем-диметильной группировки, их сигналы находятся при 0.89 и 0.95 м. д. (таблица 2).

Таблица 2-Спектральные характеристики веществ

№	Структура	ИК спектр, н, см-1	Химические сдвиги, д, м.д. (J, Гц)	Масс-спектр
1		3480-3353 (уш. п. OH), 2980 (ас CH3-1), 2969 (с CH3-1), 2945 (ас CH3-2), 2937 (с CH3-2), 2913 (ас CH2), 2878 (с CH2), 2820 (CH), 1770 (C=O), 1200 (ас COC), 1136 (с COC).	1.0 (3Н, с., СН3-1), 1.16 (3Н, с. СН3-2), 3.96 (2Н, д., J = 10.53, СН2), 4.16 (1Н, с., СН), 4.91 (1Н, с., ОН).	131 ([М] 2), 71 (160), 57 (41), 43 (109), 41 (64).
2а		3476-3194 (уш. п.NH, OH), 2976 (ac CH3-1), 2967 (c CH3-1), 2937 (ac CH3-2), 2924 (ac CH3-2), 2880 (CH2), 2851 (СН), 1684 (С=О).	0,89 (3H, с, CH3-1), 0,95 (3H, c, СH3-2), 3,41 (2H, д, J = 10.9, CH2), 3,91 (1H, c, CH), 6.77 (1Н, с., NH2), 7.06 (1H, c., OH)	71 (98), 57 (15), 43 (64), 41 (36).
2b		3487-3106 (уш. п.NH, OH), 1651 (С=О).	0.91 (3Н, с., СН3-1), 0.95 (3Н, с., СН3-2), 2.82 (3Н, д., J = 4.9, CH3NH), 3.46 (2Н, кв., J = 11.2, СН2ОН), 3.95 (1Н, д., J = 8.93, СНОН), 5.18 (2Н, уш. п., ОН), 7.29 (1Н, кв. NH, J = 4.89)	161 (4), 113 (15), 103 (14), 89 (100), 71 (34), 58 (39), 43 (44), 41 (30).
4		3600-3200 (уш. п. NH), 2970 (СН3), 1778 (С=О), 1753 (С=О сл. эфиры), 1237 (СОС), 1092 (СlO4-), 1468 (ОСN+)	1.04 (3Н, с., СН3-1), 1.25 (3Н, с., СН3-2), 2.31 (3Н, с., СН3СО), 3.92 (3Н, с., CH3-3), 4.13 (2Н, кв. J = 10.9, СН2), 5.83 (1Н, с., СН)	173 (1), 130 (2), 114 (3), 86 (24), 71 (18), 56 (18), 41 (16).
6		3595-3319 (уш. п. NH), 1763 (С=О), 1726 (С=О сл. эфир)	1.20 (3Н, с., СН3-1), 1.31 (3Н, с., СН3-2), 2.05 (3Н, с., СН3СО), 3.30 (3Н, С., СН3N+), 3.97 (2Н, кв., J = 11.5, СН2), 5.70 (1Н, с., СН), 6.32 (1Н, с., NH)	-
7		3582-3339 (ушир. п. NH, OH), 3061 - (СН аром), 1755 (С=О), 1713 (С=О сл. эфир.), 1630 (С=С), 1516, 1469 (ОС+N), 1244 (СОС) 1109 (СlO4-)	1.08 (3Н, с., СН3-1), 1.23 (3Н, с., СН3-2), 2.10 (3Н, с., СН3СО), 4.04 (2Н, кв., J = 9.16, СН2), 4.11 (1Н, с., ОН), 5.36 (1Н, с., СН), 6.94 (1Н, с., 3-Н, 4-Н), 7.07 (1Н, д., J = 8.9, СНА), 7.38 (1Н, д.д., J = 7.1, J = 1.12, 7-Н), 7.59 (1Н, д.д., J = 7.1, J = 1.12, 6-Н), 7.71 (2Н, д., J = 9.56, 8-Н, 5-Н), 8.09 (1Н, д. J = 8.9, СНВ)	-
10		3300-3606 (NH), 3060 (СН аром), 1626 (С=С).	6.94 (1Н, с., СН), 7.07 (1Н, д., J = 9.0), 7.38 (1Н, д.д., J = 7.2, J = 1.2, Н-9), 7.59 (1Н, д.д., J = 7.2, J = 1.1, Н-8), 7.67 - 7.74 (4Н, м., Н аром), 8.10 (1Н, д., J = 9.0, СНв)	-

Так же была проведена реакция пантолактона с метиламином в среде хлороформа. Газообразный метиламин пропускали через раствор пантолактона в хлороформе или хлористом метилене в течение 8 часов. После чего выдерживали на холоде 24 часа, затем отгоняли растворитель, образовывалось вязкое прозрачное масло (схема 2).

Схема 2

В результате реакции предполагалось преимущественное образование амида 2b [49], который по литературным данным кристаллизуется из диэтилового эфира. Полученное вязкое масло хорошо растворяется в диэтиловом эфир, при охлаждении и длительном стоянии кристаллы не образуются. Как следует из данных ИК, ЯМР ¹Н и хромато-массс спектров масло представляет собой смесь двух веществ целевого амида 2b и N-метилбутиролактама 3 (схема 2, приложение А, Б, В). В ИК спектре присутствуют полосы валентных колебаний двух карбонильных групп при 1770 см^-1(н_С=О лактонового цикла) и при 1651 см^-1 (н_С=О амидная). Увеличение времени пропускания метиламина через хлороформенный раствор пантолактона приводит к исчезновению пика н_С=О лактонового цикла, что свидетельствует о протекании реакции до конца. Однако в процессе хранения вязкого прозрачного масла уже через несколько часов в ИК спектре снова появляются сигнал при 1770 см^-1. На основании чего можно сделать вывод об обратимости реакции

Попытки разделить вещества 2b и 3 пропусканием через силикагель или Al₂O₃ в системе ацетон: гексан =2,5:1 не увенчались успехом. Возможно причина этого циклизация в кислой среде N-метиламида 2b, в бутиролактам 3 (схема 3).

Схема 3

Такой вывод позволяет сделать хроматомасс-спектр, на хроматограмме которого два уширенных пика, по молекулярным массам соответствующим пантолактону и бутиролактаму (молекулярные массы соответственно 131, 143) и N-метиламида 2b (молекулярная масса 162) (приложение В).

На основе полученных амидов 2,4 - диокси - 3,3 - диметилбутановой (пантоевой) были синтезированы соли 4 (5Н) - оксазолония. Соединение 2а в смеси с концентрированной уксусной и 70% хлорной кислотами нагревали до кипения. После добавления диэтилового эфира к реакционной смеси, образуется вязкое масло, которое кристаллизуется на холоду. В результате получен перхлорат 2-алкил-5 - (2-метил-1-ацилоксипропенил-2) - 4 (5Н) - оксазолония 4 (схема 4).

Схема 4

Соединение 4 бесцветное кристаллическое вещество хорошо растворимое в ацетоне, в уксусной кислоте и в этилацетате. В ИК спектре содежатся валентные колебания двух карбонильных групп: циклической 1778 см^-1 и сложноэфирной 1753 см^-1. Фрагмент проявляется двумя полосами в области 1510 и 1600 см^-1. Характеристичной является полоса при 1237 см^-1 обусловленная валентными колебаниями С-О сложноэфирной группы. При 1092 см^-1 наблюдается поглощение валентных колебаний аниона ClО₄^- Спектры ЯМР ¹Н соли 4 подтверждает наличие карбкатиона на мезоуглеродном атоме гетерокольца. Об этом свидетельствует синглет 5.83 м.д. протона при хиральном атоме углерода С-5, значительно смещенный в слабое поле. Хиральность атома С-5 приводит к анизохромности гем-диметильной группировки при 1.04 и 1.25 м.д.

Осуществлен синтез 4 (5Н) - оксазолониевой соли на основе N - метилзамещенного амида 2a при действии 70% хлорной кислоты на охлажденную до -5°С синтезированную нами смесь - бесцветное масло в концентрированной уксусной кислоте при кипячении в течение 2-3 минут. В результате образовывалось вязкое масло, которое кристаллизовалось в эфире. Выпавшие бесцветные кристаллы в основном представляют соль N - метилпирролидония -2 6 (схема 7). Образование соединения 6, в ходе синтеза в указанных условиях показывает, что амиды пантоевой кислоты склонны к дегидратации с циклизацией в соответствующие бутиролактамы. Соль N-метил-4 (5Н) - оксазолония 5 находится лишь в следовых количествах, так как используя различную растворимость синтезированных солей в хлороформе не удалось ее выделить в заметных количествах.

Схема 7

Структура соединения 6 доказана совокупностью спектральных методов ИК, ЯМР ¹Н-спектроскопии (таблица 2, приложение А, Б).

2-Метил-4 (5Н) - оксазолониевые перхлораты, как и другие не ароматические гетероциклические карбониевые соли [26, 27] легко взаимодействуют с альдегидами. При этом образуются 2-винилзамещенные соли 4 (5Н) - оксазолония 7 и 8. Данная реакция относится к широко известному типу катализируемой кислотами альдольно-кротоновой конденсации [50, 33]. Соединение 7 образуется при нагревании до 60°С раствора исходной соли 4 с гидроксинафталиновым альдегидом в течение 15-20 минут (схема 5). Контроль окончания реакции осуществляли методом ТСХ в системе толуол: этанол 20: 3. После охлаждения реакционной смеси выпали желтые кристаллы соединения 7.

Схема 5

В ИК спектре присутствует уширенный пик NH, ОН групп при 3582-3339 см^-1. Так же есть довольно интенсивный сигнал валентных колебаний связи С-Н ароматических протонов при 3061 см^-1,имеются четко различимые полосы оксогрупп: н_С=О амидной группы гетероцикла 1755 см^-1 и н_С=О сложноэфирной 1713 см^-1. Фрагмент О-С-N в спектре проявляется двумя полосами скелетных колебаний в области 1516, 1469 м. д. Сопряженная с ароматическим кольцом связь С-С проявляется в виде одной интенсивной полосы в области 1630 см^-1. При 1109 cм^-1 наблюдается поглощения валентных колебаний аниона ClO₄- В спектре ЯМР ¹Н протон 5-Н при хиральном атоме углерода дает синглет при 5.36 м. д., что свидетельствует о наличии положительного заряда в цикле. Метиленовые протоны дистериотопны и резанируют в виде АВ-квадруплета с гем-КССВ 9.2 Гц при 4.04 м. д. Сигналы олефиновых протонов находятся при 7.07 и 8.09 м. д. с вицинальной константой спин-спинового взаимодействия 8.9 Гц (таблица 2, приложение А, Б).

При нагревании салицилового альдегида с солью 4 в уксусной кислоте продукт получается в небольших количествах, так как параллельно идут процессы осмоления (схема 6).

Схема 6

Интересно то, что 2 - [в-Винил] - 4 (5Н) - оксазолониевые перхлораты 7, 8 не устойчивы и даже небольшое увеличение температуры или времени синтеза приводит к их разложению.

Известно, что перхлораты 2-винилзамещенных 4 (5Н) - оксазолонов при обработке их газообразным аммиаком, пиридином в уксусной кислоте образуют 4 (5Н) - оксазолоны [25]. Однако эти методы имеют ряд недостатков: неудобство работы c суспензией, низкий выход целевого продукта, сложность очистки. Существуют более простые способы превращения перхлората в 4 (5Н) - оксазолон, например водой, 50% этанолом [49]. Для синтеза 2-винилзамещенного 4 (5Н) - оксазолона 9 медленно прибавляли (по каплям) рассчитанное количество воды (мольное соотношение вода: перхлорат 4 2:1) к суспензии перхлората 7 безводной соды в хлороформе (схема 7).

Схема 7

Однако соединение 9 не образуется в данном случае, а происходит внутримолекулярная циклизация в 3Н-бензохромен структуры 10.

С целью получения новых 2-метил-2 - (4' - оксоспиробензохромен-3,2' - [1,3] - оксазолидин-5' - ил) пропилацетата 11, 2-винилзамещенное 4 (5Н) - оксазолона 8 выдерживали в диэтиловом эфире в присутствии триэтиламина. Синтез в данных условиях не идет, повышение температуры реакции кипячением в 1,4 - диоксане 1,5 часа приводит к разложению 2-винилзамещенной соли 4 (5Н) - оксазолония с образованием 3Н-бензохромен-3-амина 10 (схема 8).

Схема 8

В ИК спектре соединения 10 присутствует уширенный пик при 3300 - 3606 см^-1 колебаний связи N-H. Валентные колебания С-Н связи ароматического кольца дают довольно интенсивный пик при 3060 см^-1. Колебания С=С связи сопряженной с фенилом находятся в спектре при 1626 см^-1. В спектре ЯМР ¹Н присутствуют сигналы олефиновых протонов при 7.07 и 8.1 м. д. с вицинальной константой спин-спинового взаимодействия 9.0 Гц (таблица 2, приложение А). Сигнал протона С-3 атома находится в слабом поле при 6.94 м.д., вследствие электроноакцепторного влияния соседних атомов. Так же структура соединения 10 была доказана методом ЯМР ¹³С спектроскопии (приложение Г).

Таким образом, в ходе выполнения дипломной работы изучено взаимодействие пантолактона с метиламином и установлены возможные продукты реакции. Расширен ряд 2-винилзамещенных солей оксазолония. Изучена возможность синтеза спирохроменоксазонидинонов на основе 4 (5Н) - оксазолониевых солей. Установлено, что 2 - (2-гидроксиарил) винил замещенные соли 4 (5Н) - оксазолония не дают целевых спирохроменов, возможно из-за легкого отщепления хлорной кислоты с образованием оксалониевого цикла. Однако в случае 2 - [2 - (2-гидрокси-1-нафтил) винил] - 1,3 - оксазолидин-4-она 7 гладко образуется 3Н-бензохромен-3-амин. Дальнейшие исследования в данной области являются актуальными, так многие известные спиропираны обладают фотохромными свойсвами и могут быть использованы в качестве светочувствительных переключателей, встроенных в системы оптической памяти и хемосенсорные структуры.

3. Экспериментальная часть

3.1 Методы синтеза и очистки исходных соединений

Все использованные в работе соединения в виде реактивов марок «х.ч» либо «ч.д.а» с не истекшим сроком хранения. Применяемые растворители очищали и высушивали общепринятыми методами [51], после хранили над соответствующими осушителями до их употребления (осушители добавляли в склянку с растворителем.

3.2 Методы анализа и идентификации синтезированных соединений

Для идентификации, установления структуры и состава синтезируемых соединений использовали современные физико-химические методы анализа: в том числе ИК, ЯМР ¹Н и масс-спектроскопия, а так же элементный анализ. Для контроля за ходом реакции и определения степени чистоты синтезированных соединений применялся метод тонкослойной хроматографии. Температуры плавления кристаллических соединений измерялись в стеклянных капиллярах на приборе ПТП и не корректировались.

Спектральные методы

ИК-спектры всех синтезированных соединений сняты на спектрометре Infra LUM FT-02 в области 400-4200 см^-1. При этом спектры жидких веществ снимали в виде тонкой пленки между пластинами бромида калия, а спектры кристаллических веществ - в виде суспензии в вазелиновом масле, таблетки с бромидом калия или в растворе хлороформа. При записи спектров проводилось 20 сканирований со стандартной синхронизацией. Спектральное разрешение прибора 1 см ^-1 [52-56].

ЯМР ¹Н - спектры регистрировались на приборе Tesla BS-457 (80 МГц), Bruker AM 300 SF = 300.13 МГц в растворе хлороформа-d₁. В качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан(ТМС). Расшифровку спектров осуществляли согласно с [52-56].

Масс-спектры получены на приборе CasChromotograph / Mass Spectrometer GCMS-QP2010.

хроматография

Индивидуальность полученных соединений, а так же качественный состав смеси продуктов реакции устанавливались методом тонкослойной хроматографии. ТСХ осуществляли в системах: толуол: этанол - 20: 3; ацетон: гексан - 2,5:1; этанол: бензол - 2: 20 на пластинах Silufol UV-254, проявитель - пары йода и брома.

3.3 Методы синтеза

2,4 - дигидрокси - 3,3 - диметибутанамид (2а). В трехгорлую колбу на 500 мл погружали 240 мл метиленхлорида, 120г пантолактона и 4 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивали и при 10°С вводят 7-8г газообразного N₃H из 25% раствора NH₄OH, кипятили. Выпали белые кристаллы в течении 3-х часов. Выход составил 86% от теоретического.

2,4 - дигидрокси-N, 3,3 - триметибутанамид (2b). В 65г пантолактона и 2 мл воды. В охлажденную до 10°С реакционную смесь при перемешивании в течение 2 часов вводили газообразный метиламин, выделенный из 100 мл 25% водного раствора кипячением. Реакционную смесь выдерживали на холоду 24 часа. Затем выпаривали хлороформ при пониженном давлении. В ходе синтеза предполагалось преимущественное образование амида 2, который по литературным данным кристаллизуется из диэтилового эфира. Однако, было полученное вязкое масло, которое хорошо растворяется в диэтиловом эфире Как следует из данных ИК, ЯМР ¹Н и спектров масло представляет собой смесь двух веществ целевого амида 2b и N-метилбутиролактама 3.

Перхлората 2-алкил-5 - (2-метил-1-ацилоксипропенил-2) - 4 (5Н) - оксазолония (4). В плоскодонной колбе растворить 3,6 г амида и 22,7 г фосфорного ангидрида в 18,3 мл уксусной кислоты, при охлаждении, используя смесь соли и льда. Далее добавляем 2,5 мл HClO₄ по каплям при постоянном перемешивании. Амид должен полностью раствориться, раствор приобрести светло-желтый оттенок. Смесь нагреваем в течение 5-10 минут до появления насыщенного соломенного цвета. Разбавляем эфиром, после чего образуется масло, кристаллизующееся при механическом воздействии (потереть стеклянной палочкой). Кристаллы отфильтровывают, промывают три раза смесью диэтиловый эфир: этилацетат 3: 1. Выход составил 83% от теоретического.

3-гидрокси - 1,4,4 - триметилпирролидин-2-он (6). К охлажденной смеси до 0°С 4,83г N-метиламида пантоевой кислоты и 18 мл концентрированной уксусной кислоты медленно по каплям прибавляли 3 мл 70% HClO₄. Затем смесь доводили до кипения и выдерживали 1 мин. После охлаждения до комнатной температуры выпадали кристаллы, которые отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Кристаллический продукт кипятили в 20 мл хлороформа, а затем горячую суспензию фильтровали и промывали эфиром. Выход 57%.

2 - {2 - [(E) - 2 - (2-гидрокси-1-нафтил) винил] - 4-оксо - 1,3 - оксазолидин-5-ил} - 2-метилпропенил-ацетат (7). В круглодонной колбе на 100 мл растворяли 2,4г (0,01 моль) соли оксазолония в 4-х мл ледяной уксусной кислоты, добавляли небольшой избыток гидроксинафталинового альдегида, снабжали обратным холодильником и выдерживали на водяной бане при температуре 60-65°С. Окончание синтеза контролировали по ТСХ. Смесь охлаждали, к раствору добавляли диэтиловый эфир, образовывались кристаллы. Полученный продукт отфильтровывали и промывали смесью диэтиловый эфир: этилацетат 3: 1. Получили кристаллы желтого цвета. Данное вещество необходимо хранить в холодильнике. Выход составил 51% от теоретического.

2 - {2 - [(E) - 2 - (2-гидроксифенил) винил] - 4-оксо - 1,3 - оксазолидин-5-ил} - 2-метилпропенил-ацетат (8) получали по аналогичной методике. Выход составил 10% от теоретического.

3Н-бензохромен (10). Методика А. 2г перхлората 2-алкил-5 - (2-метил-1-ацилоксипропенил-2) - 4 (5Н) - оксазолония 4 растворили в 5 мл 50%-го водного этанола. Через некоторое время выпали бесцветные кристаллы 3Н-бензохромена 10, которые отфильтровывали и промывали водой. Температура плавления 245°С, выход 51%.