Размещено на http://www.allbest.ru/

7

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство образования и науки РФ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего образования

Ивановский государственный химико-технологический университет

МАГИСТЕРСКАЯ ДИССЕРТАЦИЯ

на тему:

Синтез и модификация биологически активных макрогетероциклических соединений

Автор: Петрова Д.В.

Научный руководитель: д.х.н. проф. Семейкин А.С.

Руководитель магистерской программы: д.х.н. проф. Макаров С.В.

Иваново, 2016г.

Автореферат

магистерской диссертации Петровой Д.В.

на тему «Синтез и модификация биологически активных макрогетероциклических соединений»

Актуальность темы. Синтетические аналоги порфиринов находят своё применение как катализаторы, жидкие кристаллы, фотосенсебилизаторы для фотодинамической терапии раковых опухолей и фотодезактивации патогенной микрофлоры. Поэтому разработка синтеза таких соединений представляет научный интерес.

Цель работы: синтез фенилзамещённых порфиринов, изомерных им порфиценов, аналогичных корролов, а также изучение спектральных и координационных свойств этих соединений.

Практическая значимость. С целью повышения выхода модифицирован синтез 2,7,12,17-тетрафенилпорфицена. Разработаны методики синтеза фенилзамещенных пирролов для синтеза в-фенилзамещенных порфиринов и порфиценов.

Апробация работы. Отдельные разделы диссертации были представлены на 6 конференциях различного уровня.

Публикации. Материалы, изложенные в диссертации, нашли свое отражение в 8 печатных работах (направлена в печать в журнал ВАК - 1 статья, опубликованы: 1 статья в журнале, 6 тезисов).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, практической части с обсуждением результатов, выводов и списка использованных источников, насчитывающего 99 наименований.

Материал диссертации изложен на 60 страницах, содержит 23 схемы, 6 рисунков, и 2 таблицы.

Abstract

Master's thesis by Petrova D.V.

«Synthesis and modification of macroheterocyclic biologically active compounds»

Actuality of the subject. Synthetic analogues of porphyrins find their application as catalysts, liquid crystals, photosensitizers for photodynamic therapy of tumors and photo dezactivation of pathogenic bacterial flora. Therefore, the development of synthesis of these compounds is interesting scientific direction.

The purposes of the research are synthesis of fenilsubstituted porphyrin, isomers them porphycenes, similar corroles, and the study of the spectral and coordination properties of these compounds.

Practical significance. Modification of synthesis of 2,7,12,17-tetrafenilporphycen was performed to increase the yield. Synthesis techniques of the phenyl-substituted pyrroles for the synthesis of в-phenyl-substituted porphyrins and porphycenes were developed.

Approval of the work. Certain sections of the master's thesis were presented at 6 conferences of different levels.

Publications. The materials contained in the thesis are reflected in the 8 printed works, among them: 1 article in press (in the magazines of SCADT), 1 magazine article, 6 theses.

Structure and wordage of work. The master's thesis consists of introduction, analytical review of literature, the experimental part and the discussion of results, conclusion and list of references, which includes 99 titles.

The material is presented at 60 pages, contains 23 circuits, 6 figures and 2 tables.

Содержание

Введение

1. Теоретическая часть

1.1Виды изомеров и аналогов порфиринов

1.1.1 Виды изомеров порфиринов

1.1.2 Виды аналогов порфиринов

1.2 Методы синтеза макрогетероциклических соединений

1.2.1 Методы синтеза порфиценов

1.2.1.1 Метод синтеза исходных б-незамещённых пирролов методом Бартона-Зарда

1.2.2 Получение (мезо-)5,10,15,20-тетразамещённыхпорфиринов

1.2.3 Методы синтеза корролов

1.2.3.1 Тетрамеризация 2-замещенных пирролов

1.2.3.2 Конденсация пирролов с альдегидами

1.2.3.3 Синтез из бипиррольных соединений

1.3 Синтез металлокомплексов макрогетероциклов

1.3.1 Металлопорфирины

1.3.2 Металлокомплексы порфиценов

1.3.3 Металлокомплексы корролов

2. Экспериментальная часть и обсуждение результатов

2.1 Синтез 2,7,12,17-тетрафенилпорфицена

2.2 Синтез 5,10,15,20-тетрафенилпорфина

2.3 Синтез 5,10,15-трифенилкоррола

2.4 Синтез металлокомплексов тетрафенилпорфина, тетрафенилпорфицена, трифенилкоррола

2.4.1 Металлокомплексы 5,10,15,20-тетрафенилпорфина

2.4.2 Металлокомплексы 2,7,12,17-тетрафенипорфицена

2.4.3 Металлокомплексы 5,10,15-трифенилкоррола

2.5 Попытки синтеза в-замещенных порфиринов

2.5.1 Попытки синтеза 3,7,13,17-тетрафенилпорфирицена

2.5.2 Попытки синтеза смеси изомерных в-тетрафенилпор-фиринов

2.6 Попытки синтеза в-замещенных порфиценов

2.6.1 Синтез эфиров изоцианоуксусной кислоты

2.6.2 Эфиры муравьиной кислоты

2.6.3 Синтез 2,4-дикарбэтокси-3-фенилпиррола

2.6.4 Синтез пирролов методом Бартона-Зарда

2.7 Электронные и 1Н ЯМР-спектры мезо-тетрафенилпорфирина, тетрафенилпорфицена, трифенилкоррола и их металлокомплексов

Выводы по работе

Список литературы

Введение

Порфирины и их металлокомплексы большой класс соединений широко распространеных в природе, к ним относятся производные гема - гемоглобин, отвечающий за перенос кислорода в крови и многочисленные окислительно-восстановительные ферменты - цитохромы. Магниевые комплексы гидрированных порфиринов - хлорофиллы, отвечают за утилизацию солнечной энергии водорослями и высшими растениями.

Родоначальником всех порфиринов является простейший макроцикл - порфин. Синтезировано большое количество искусственных производных порфина (1) - наиболее известные и доступные из них в-октаэтилпорфин (2) и мезо-тетрафенилпорфин (3).

Характерной особенностью порфиринов является их многообразие, которое вместе с уникальной молекулярной структурой определяет их биологические функции в природе, способность выступать в качестве катализаторов, фотосенсибилизаторов, разнообразных красителей, органических полуприводников. Порфирины являются макроциклами, которые из-за особой многоконтурной ароматической системы, способности образовывать сверхпрочные внутрикомплексные соединения практически со всеми металлами периодической системы находят практическое применение во многих областях науки.

В связи с этим возрос интерес не только к порфириноам но и к не известным в природе их аналогам и изомерам. Известно большое количество таких соединений относящихся к классу порфириноидов: - изомеров и аналогов порфиринов, имеющих искаженное строение реакционного центра таких, например, как порфицены (4) и корролы (5).

Таким образом, целью данной дипломной работы стал синтез фенилзамещённых порфиринов, изомерных им порфиценов, аналогичных корролов, а также изучение спектральных и координационных свойств этих соединений.

1. Теоретическая часть

1.1 Виды изомеров и аналогов порфиринов

синтез порфирин макрогетероциклический металлокомплекс

1.1.1 Виды изомеров порфиринов

Порфирины, производные порфина C20H14N4 (1), являются самыми распространенными и важными среди природных макроциклов. Долгое время синтетические изомерные порфириноподобные системы, так называемые порфириноиды, как отдельный от порфиринов класс соединений, не рассматривались, до исследований Вогеля [1-2]. Он сообщил о синтезе первого ароматического изомера порфирина, порфицене (4). Эта разновидность порфириноидов демонстрировала спектроскопические и координационные свойства, которые отличались от таковых для порфиринов, а их исследование как потенциальных PDT фотосенсибилизаторов служили «исходной точкой» для последующего синтеза нескольких других порфириноидов, имеющих внутрициклические атомы азота, изомерных порфину. Эти последние разновидности включают корфицен (6), полученный независимо Сесслером [3] и Вогелем [4], гемипорфицен (7), полученный Калло [5], а также изопорфицен (8), синтезированный Вогелем [6]. Кроме приведённых изомеров существуют также общее описания синтеза алкил-производного диметина (9) [7]. Эти соединения являются, с одной стороны изомерами порфиринов, с другой стороны их аналогами, имеющими искаженное строение внутреннего реакционного центра, в отличие от порфиринов, реакционный центр которых квадратный.

Данные изомеры, равно как и порфицен являются ароматическими, что доказывается наличием полосы Соре и полос Q-типа в видимых спектрах поглощения. Кроме того ЯМР-спектры этих производных показывают сигналы характерные для внутренних протонов, которые смещены в сильное поле, что доказывает наличие кольцевого тока в системе, и их ароматичность.

К приведенным изомерам примыкают также сравнительно недавно синтезированные производные «извернутых» порфиринов в которых один из атомов азота находится снаружи макроцикла (10) [8,9]. Данные полученные группами Латос-Гражинского и Фуруты, подтверждают богатство химии таких порфириноидов. Обобщённая формула C20H14N4 может включать в себя такие порфириноидные структуры как (11), которые включают замещение пиррола на пиридин, а также, например, (12).

Одними из наиболее важных и доступных изомеров порфина является так называемый класс порфиценов, которые являются одновременно как аналогами, так и изомерами порфиринов. Порфицен является структурно новым соединением и состоит из двух 2,2'-биспирролов соединённых двумя этиленовыми мостиками (4). В результате это плоская, ароматичная макроциклическая система официально известная как порфирин-(2.0.2.0.) [10]. Название порфицен было предложено потому, что данное соединение обладает структурными особенностями отличными таковых для порфиринов. Порфицен не единственный первый синтезированный изомер порфирина, хотя он является наиболее упоминаемым, по крайней мере, среди систем с N-4 центральным ядром (т.е. состоит из 4-х молекул пиррола). Следовательно, его химия изучается, особенно в качестве лиганда для синтеза металлокомплексов. Эти комплексы потенциально могут найти своё применение, как катализаторы, аналоги белка, и материальной химии [11-13]. Они представляют значительный интерес, обладают уникальными оптическими свойствами. Порфицены имеют сильное поглощение в дальней красной области видимого спектра (в зависимости от структуры порфицена, мксимум поглощения находиться в области 620-760 нм.) Эти спектральные особенности позволяют использовать порфицены в фотодинамической терапии. Другое биомедицинское применение, которое возникло недавно, включает использование порфиценов для фотоинактивации вирусов и бактерий [14]. Однако, в дополнение к потенциальному практическому применению, порфицены остаются интересными обьектам для теоретического изучения электронной структуры, ароматичности и замены протона из-за их родства с порфиринами.

1.1.2 Виды аналогов порфиринов

Аналоги порфиринов могут быть определены как пирролсодержащие макроциклы, которые в природе не встречаются. Это общее определение включает в себя два подкласса соединений: первая группа включает в себя системы, которые содержат три или более пиррольных колец и некоторую степень сопряжения связей, вторая - системы обладающими только четырьмя пиррольными кольцами, но не имеют сопряжения связей. Традиционно, первая из этих двух групп была представлена аналогами порфирина, которые заужены, расширены или изомерны относительно порфирина. Наиболее известны: коррол (5), сапфирин (13) и порфицен (6).



13

Происхождение химии аналогов порфиринов может быть прослежено из ранних изучений структуры витамина В12.

История изучения корролов начинается с 1960 годов, как результат исследования Джонсона, посвященного развитию синтетических методов получения витамина B12. Это связано с тем, что в составе витамина присутствует кобальтовое производное коррина (14), стабильный октадегидро аналог которого - коррол. Идея Джонсона состояла в том, чтобы использовать коррол как предшественник корринового цикла [15]; но этот подход был неудачен, и в течение длительного времени, этот макроцикл практически не изучался. Однако химия корролов представляет научный интерес из-за некоторых интересных и специфических свойств лиганда этого макроцикла, например, способность к стабилизации более высоких окислительных состояний металлов комплексообразователей [1,2]. Кроме того, специфическое поведение корролов может быть интересным для их применения в качестве материалов в химических датчиках [16].

14

Корролы ароматические соединения - видимые спектры показывают интенсивное поглощение около 400 нм и более слабое поглощение в области 500-600 нм. Это поглощение может быть связано с B и Q-полосами порфиринов и указывают на присутствие ароматической системы. Корролы имеют интенсивные полосы люминесценции около 600 нм, с продолжительностью жизни в около наносекунды и очень малый Стоксов сдвиг. Кроме того, диамагнитный кольцевой ток также присутствует в спектрах ЯМР корролов, и все сигналы показывают значительные сдвиги, подобные, тем которые наблюдаются в аналогах порфиринов.

Одна из интереснейших характеристик корролов - это наличие трех протонов во внутренней полости, по этой причине корролы существуют как трианионные лиганды, в отличие от корринов и порфиринов, которые, соответственно, являются моноанионными и дианионными лигандами.

Исследования витамина B12 также являются исходной точкой для изучения расширенных порфиринов. В этом случае ключевое открытие было сделано Вудвардом и его группой. В ходе работ, посвященных синтезу коррола, эти исследователи случайно выделили пентапиррольный макроцикл. Это соединение, содержащее 22-электрона в его ароматической периферии, является тёмно синим в твердом состоянии и интенсивно зеленым в органическом растворе. Вудвард назвал этот класс макроциклов «сапфиринами».

В результате исследований этого класса соединений, выполненных Ibers [17], стало очевидно, что протонированные формы сапфирина являются потенциальными анион-связывающими агентами. Эта анион-связывающая способность, изучена с помощью широких исследований фазового распределения, хроматографии и фазового переноса. В ходе исследований выяснилось, что анион-связывающие свойства сапфирина связаны с тем, что сапфирины, обладая большей полостью, более легко протонируются чем порфирины и пиррольные NH остатки, если не депротонируются (например, не связанные с центральным металлом), являются хорошими донорами водородной связи для таких классических основных анионов Льюиса как фторид, хлорид и фосфат [15].

В то время как анион-связывающий потенциал сапфиринов интересен с позиции молекулярного распознавания, их светопоглощающие свойства позволяют рассмотреть сапфирины, как потенциальные фотосенсибилизаторы для использования в фотодинамической терапии. Несколько металлокомплексов сапфирина были описаны в литературе, однако пока не существует ни одного примера, где сапфирин действует как пятиугольный плоский лиганд.

1.2 Методы синтеза макрогетероциклических соединений

1.2.1 Методы синтеза порфиценов

Ключевой стадией в синтезе порфиценов, использующей реакцию МакМурри, является восстановительная димеризации 5,5'-диформил-2,2'-биспирролов в присутствии низковалентного титана активированного медью, с последущим самопроизвольным окислением атмосферным кислородом (Схема 1).

Это единственный на настоящее время метод получения порфиценов. Исходя из этого, основной стратегией синтеза, является получение биспиррола необходимого строения. Поэтому стратегии синтеза могут быть различными.

Схема 1

Впервые порфицены были синтезированы Вогелем в 1986 году. Метод синтеза приведённый в его работах [18] позволял получать не только сам порфицен (24), но и тетразамещенные порфицены содержащие в качестве заместителей метильные, этильные, трет-бутильные, н-пропильные и в-метоксиэтильные группы [19-20] (схема 2).

Схема 2

15 16 17 18 19

20 21 22

23 24

R=-CH3, -C2H5,-С(СH3)3, -н- С3H5, - С2Н4ОСH3

Условия реакций и выходы продуктов: a) Br2, SO2Cl2, AcOH/HCOOH, 0°C, 4 часа, (50-58%). b) KI/I2, EtOH/H2O, 75°C, (75-77%). c) Cu, ДМФА, 20°С, 17 часов, (67-71%). d) NaOH, EtOH/H2O, 15 часов (96%). e) Сублимация при 230°С, (89%). f) POCl3/ДМФА, NaOAc/H2O, (86%). g) TiCl4/Zn/пиридин, ТГФ, 0,5 часа, (10%)

Исходными соединениями для этого синтеза являются кетоэфиры (15, 16). Из них по реакции Кнорра проводится синтез 2-метилпиррола соответствующего строения (17), окисление которого позволяет получить пиррол монокарбоксилат (18). Дальнейшей стадией синтеза является реакция электрофильного ипсо-замещения карбоксильной группы монокарбоксилата пиррола (19) на атом иода, с получением иодпиррола (20), Конденсацией иодпиррола (20) по Ульману получают биспиррол тетраэфир (21), который далее через стадии декарбоксилирования и формилирования по Вильсмаеру [21] приводит к диформилбиспирролу (23) нужной структуры. Для синтеза порфицена (24) использовался метод восстановительной димеризацией по Мак-Мурри диформил-2,2'-биспиррола (23) в присутствии низковалентного титана активированного медью, с последующим самопроизвольным окислением атмосферным кислородом. Димеризация по Мак-Мурри даёт различные выхода порфиценов (24) в зависимости от замещающих групп. По литературным данным [22] выход порфиценов, имеющих различные заместители варьируется от 10 до 25%, тогда как выход незамещённого порфицена всего 2%.

Метод синтеза, разработанный Вогелем, также используется и при получении порфиценов, несущих ароматические заместители в своём составе. Разработкой синтеза 2,7,12,17-тетрафенилпорфицена, занимались, не зависимо друг от друга, две группы учёных - Вогель [18] и Нонелл [23]. Методы синтеза, применяемые этими учёными, имеют некоторые различия. В своём методе Нонелл из биспирролтетраэфира вида (20 R = Ph), сразу получает 2,2'-биспиррол (22) минуя промежуточную стадию тетракарбоновой кислоты (21). Это достигается путём обработки тэтраэфира щёлочью в этиленгликоле, что позволяет избежать сублимации продукта, которая неизбежна в синтезе по методу Вогеля и упрощает синтез. В последствии Нонелл [23] разработал новую стратегию получения замещенных биспирролов (схема 3). Она основана на использовании катализируемой палладием реакции Судзуки. В этом методе исходный тиобиспиррол (25) имеющий блокированные 3,3'-положения легко электрофильно бромируется и, после защиты триметилсилильными группами атомов азота, вступает в реакцию Судзуки. Дальнейшая десульфуризация никелем по Ренею и десилилирование тетра-н-бутиламмонийфторидом приводит с высоким выходом к требуемому биспирролу (27).

Схема 3

25 26 27

Условия проведения реакций и выходы продуктов: a) Br2, SO2 Cl2, AcOH/AcOEt (89%). b) SEMCl, NaH, ТГФ, (94%). с) RB(OH)2, Pd(PPH3)4, Na2CO3, 1,4-диоксан, R=Ph (100%). d) Ni, EtOH, R=Ph (100%), e) тетра-n-бутиламмоний фторид, 1,4-диоксан, R=Ph (93%).

Хотя реакция Mак-Мурри является устоявшимся эффективным методом получения различных порфиценов, незамещенный порфицен по данной реакциеи получается с малым выходом. На основе экспериментальные наблюдений, был сделан вывод, что отсутствие растворимости исходного биспиррола в значительной степени ответственно за низкий выход [22]. Основывась на этом предположении, Waluk и его коллегии [24], синтезировали незамещенный порфицен по усовершенствованному методу, в котором можно осуществлять временное растворение биспирролов содержащих трет-бутильные заместители. Таким образом, тозилирование и функционализация пиррола (28), дает исходный пиррол (30), окислительная конденсация которого обеспечивает получение биспиррола (31), детозилирование и формилирование его по Вильсмайеру приводит к формилбиспирролу (32) превращенного реакцией Мак-Мурри в трет-бутилзамещенный порфицен (33), трет-бутильные заместители в котором удалялись с 65%-ным выходом, путем нагревания в H2SO4. Другим отличием этого синтеза является то, что осуществлена замена реакции Ульмана, при получении биспиррола (31) на окислительную конденсацию. (Схема 4)

Схема 4

28 29 30 31 32

33 34 35

Условия проведения реакций: a) TSCl, NaOH. b) t-BuCl, AlCl3, CH2Cl2. c) n-BuLi, ТМП, CuCl2, ТГФ. d) KOH, CH2OH. e) POCl3/ДМФА, CHCl3. f) TiCl4/Zn/Cu, ТГФ, 0,5 часа. g) H2SO4

Сесслер и Sanchez - Garcia [25] упростили классический синтез порфиценов (34), использованием нового подхода для синтеза иодпирролов (19) из альдегидов (36) конденсацией их этилизоцианоацетатом с образованием б-незамещенных пирролов (32) и последующим электрофильным иодированием (схема 5). Этот метод дает как алкильные, так и ароматические пирролы общей структуры (19) с хорошими выходами (50-71%). Новый метод позволяет сократить количество стадий, по сравнению с классическим методом, и дает возможность получения порфиценов имеющих различные как алкильные, так и арильные заместители. В подтверждение этого, были синтезированы новые порфицены, имеющие в позициях 2,7,12,17 заместители R = н-C7H15 и R = п-CH3C6H4.

Схема 5

36 37 19 20

22 23

Условие протекания реакций: a) этил изоцианоацетат, 1.8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен, 50°С. b) I2/NaI, дихлорэтан, 100°С. с) (BOC)2O, дихлорметан, 23°С; Cu, ДМФА, 110°С. d) NaOH, осушенный этиленгликоль, 180°С. е) POCl3, ДМФА, 60°С; NaOAc, 100°C.

1.2.1.1 Метод синтеза исходных б-незамещённых пирролов методом Бартона-Зарда

Кроме широко используемого на практике синтеза Кнорра, для синтеза исходных пирролов используется метод Бартона-Зарда, (Схема 6) зарекомендовавшего себя как способ получения б-незамещённых пирролов с высокими выходами, конденсацией активированных электроноакцепторными группами алкенов с изоцианоацетатами в присутствии сильных ненуклеофильных оснований [26-27], например DBU.

Схема 6

Метод Бартона-Зарда наиболее широко применяется для синтеза б-незамещённых пирролов, имеющих как алкильные заместители: метильные, этильные, а так же карбэтоксиметильные группы так, и арильные заместители такие как: метоксифенил, триметилфенил, метилфенил, моно- и дихлорфенил, а также нафтильные заместители. [28-29]

Данный метод синтеза пирролов очень интересен, поскольку полученный б-незамещённый пиррол может быть в дальнейшем служить исходным соединением для синтеза не только порфиценов имеющих в в-положениях два разных заместителя (37), но и аналогичных изомерных порфиринов (38).

37

Ar= C6H5, C6H4OCH3

R = Me, Et

38

Ar = C6H5, C6H5CH3, C6H3(CH3)3, C6H5OCH3, C6H4(OCH3)2, C6H5Cl, C6H3Cl3

R= Me

1.2.2 Получение (мезо-) 5,10,15,20-тетразамещенных порфиринов

Изучение синтезов порфиринов из -незамещенных пирролов и альдегидов началось в 1935 г., когда Ротмунд обнаружил [30], что при взаимодействии пиррола с альдегидами образуются мезо-замещенные порфирины (1b) (схема 7)

Схема 7

1b

Реакция ацетальдегида с пирролом приводит с низким выходом к мезо-тетраметилпорфину ( R = СН3), а пиррола с формальдегидом - к порфину ( R = H) с ничтожным выходом 0,03% [30].

В последующих работах Ротмунда [31-32] выход порфиринов был существенно улучшен за счет проведения реакции в пиридине в запаянной ампуле при высокой температуре (140-240оС). Конденсацией пиррола с бензальдегидом был получен мезо-тетрафенилпорфин (R = C6H5, H2ТФП) [32]. Этот порфирин образуется с достаточно высоким выходом и легко выделяется из реакционной смеси [31].

Позднее в работах [33-34], было показано, что выход Н2ТФП повышается при добавлении в реакционную смесь ацетата цинка. Получающийся в этом случае цинковый комплекс мезо-тетрафенилпорфина (ZnТФП) далее переводится действием минеральной кислоты в свободный порфирин. Однако, выход Н2ТФП даже в этих условиях, оптимальных для реакции конденсации в пиридине, не превышает 18%. В настоящее время в качестве реакционной среды кроме пиридина используется также 2,4,6-триметилпиридин (коллидин) [35-36] и хинолин, которые кипят при более высокой температуре, чем пиридин (171°С и 237°С против 115С соответственно), что позволяет проводить реакцию конденсации при атмосферном давлении и в присутствии кислорода воздуха в качестве окислителя.

По методу Ротмунда осуществляют реакцию при высоких концентрациях реагирующих веществ, но низкий выход ограничивает его применение. Методы высокотемпературного синтеза в настоящее время модифицированы, что позволяет полностью избежать применения растворителя. Так реакция смеси пиррола и бензальдегида в присутствии соли металла (в отсутствии растворителя) в запаянной ампуле при 150-2500C дает Н2ТФП или мезо-тетра(1-нафтил)порфин с выходами превышающими 50%. Обработка смесь пиррола, бензальдегида и силикагеля или цеолита в микроволновой печи приводит после хроматографической очистки к H2TФП с выходом, достигающим 9% [39-37].

Следует отметить, что метод синтеза мезо-замещенных порфиринов в основных средах незаслуженно забытый в последнее время в связи с открытием методов кислотного катализа имеет свои специфические области применения, такие, например, как синтез порфиринов с лабильными в кислой среде группами или содержащими в мезо-положениях некоторые гетероциклические остатки (например, фурановые или пиррольные).

В дальнейшем, на основании работ [31,40], их авторы получили с небольшим выходом Н2ТФП при длительном кипячении смеси пиррола и бензальдегида в среде метанол-пиридин, Адлер [41], исследуя влияние различных растворителей, обнаружил, что реакция конденсации лучше катализируется кислотами, чем основаниями. Эти выводы были подтверждены в работе Трайбса [42]. Адлер [41] определил, что при проведении реакции в кипящих, содержащих кислоту органических растворителях, при доступе воздуха, выход Н2ТФП достигает 40% по спектрофотометрической оценке.

В настоящее время проведение реакции конденсации пиррола с альдегидами (схема 8) в средах, содержащих кислоту, в присутствии воздуха является одним из основных методов получения мезо-замещенных порфиринов (метод Адлера). В качестве кислотных растворителей в основном применяются: уксусная кислота [41,43], пропионовая кислота [44-45]; смешанные растворители: пиридин-уксусная кислота [42], бензол-хлоруксусная кислота [41], ксилол-хлоруксусная кислота [46-48] и некоторые другие. Реакция обычно проводится при температуре кипения растворителя, иногда при пропускании через реакционную смесь воздуха [42]. Установлено [49], что выход порфиринов зависит от температуры реакционной среды и оптимальный выход реализуется при температурах близких к 1400С, При более низких температурах мала скорость образования порфиринов, а при более высоких велика скорость окисления полученных порфиринов. Оптимальной концентрацией реагентов в реакционной смеси является величина порядка 0,2-0,4 моль/л.

Схема 8

1b

Наконец, существуют достаточно новые модификации метода Адлера для синтеза мезо-замещеных порфиринов: конденсация пиррола с альдегидами в среде диметилформамид (диметилсульфоксид)-трихлорид алюминия (выход Н2ТФП 30%) [50], или в пропионовой кислоте при микроволновом облучении (выход мезо-тетраарилпорфиринов 20-43%) [51].

Следует отметить, что в условиях реакции кислотной конденсации также образуются хлорины, а в некоторых случаях они становятся основными продуктами реакции, однако их легко можно перевести в соответствующие порфирины обработкой производными бензохинона: пара-хлоранилом (п-XA) или 2,3-дихлор-5,6-дицианбензохиноном-1,4 (DDQ) [52-54].

Сравнительно недавно появился новый метод синтеза мезо-замещенных порфиринов в мягких условиях [55-64], заключающийся в конденсации пиррола с альдегидами в хлороформе или хлористом метилене в присутствии трифторуксусной кислоты, или эфирата трифторида бора в инертной атмосфере при комнатной температуре до соответствующего порфириногена 39 с последующим окислением реакционной смеси стехиометрическим количеством DDQ или п-XA (метод Линдсея) (схема 9). Иногда в качестве окислителя используется перекись водорода в уксусной кислоте [57]

Схема 9

39 1b

Реакция, как было найдено [55], весьма чувствительна к концентрации реагентов. Самые высокие выхода H2ТФП (35-40%) получаются при реакции по 10 ммоль бензальдегида и пиррола, и выход уменьшается примерно в два раза при концентрации реагентов по 100 ммоль и по 1 ммоль. Снижение выхода при более высокой концентрации реагентов можно частично уменьшить увеличением количеств кислотного катализатора. Например, при 100 ммоль бензальдегида и пиррола, выход H2ТФП был 23% с 1 ммоль BF3 эфирата, 30% с 3,2 ммоль и 29% с 10 м моль BF3 эфирата. Эти значения все же меньше чем 35-40%-ный выход, полученный при концентрации реагентов по 10 ммоль в CH2C12 с BF3 эфиратом или ТФУК в качестве катализатора [58]. Реакция также чувствительна к концентрации кислотного катализатора: для концентрации реагентов по 10 ммоль, BF3 эфират эффективен при концентрации 1 ммоль, в то время как ТФУК требуется в более высокой концентрации 20-50 ммоль [55].

На примере тетра(мезитил)порфина (R = 2,4,6-триметилфенил; Н2ТМП) показано [59-61], что для синтеза тетрафенилпорфиринов содержащих в обоих орто-положениях фенильных колец донорные заместители в стадии конденсации требуется использовать в качестве катализатора BF3-эфират в присутствии сокатализатора - 0,75% этанола. Этот метод был улучшен, для получения граммовых количеств H2TMП [62-63]. Сокатализаторами в реакции синтеза H2TMП и подобных ему порфиринов кроме этанола могут служить этиленгликоль, 2-метоксиэтанол [61] или метанол [64]. Проведение синтезов тетрафенилпорфиринов содержащих в обоих орто-положениях фенильных колец акцепторные заместители не требует применения сокатализатора.

Мягкие условия проведения реакции на стадиях конденсации и окисления позволяют использовать метод Линдсея для широкого спектра альдегидов и пирролов. Этот метод имеет особое значение для синтеза пространственно затрудненных порфиринов [60,63,65] и мезо-алкилпорфиринов, которые другими методами получаются с низкими выходами. Выход порфиринов может достигать 50% в зависимости от альдегида. В настоящее время это наиболее применяемый метод синтеза мезо-замещенных порфиринов.

1.2.3 Методы синтеза корролов

Существует несколько различных методов синтеза корролов:

· тетрамеризация 2-замещённых пирролов;

· конденсация пирролов с альдегидами;

· синтез корролов из биспирольных предшественников;

· циклизация биладиенов.

В данной работе будут рассмотрены первые три метода. Наибольшую практическую значимость для данной работы имеет второй метод.

1.2.3.1 Тетрамеризация 2-замещенных пирролов

Тетрамеризация 2-замещенных пирролов и конденсация пирролов с альдегидами являются успешными путями синтеза порфиринов, однако в случае корролов, данные методы не использовались, частично потому что, в ходе данных реакций побочным процессом является образование порфиринов. Однако, некоторые примеры, сообщенные в литературе [66-71], показывают возможность получения корролов из монопирролов.

Первый пример синтеза корролов с использованием тетрамеризации 2-замещенных пирролов включает получение октаметилтрифенилкоррола кобальт-трифенилфосфинового комплекса (OMTФКор)CoPPh3 40 из 2-(б-гидроксибензил)пиррола 41 (Схема 10) [66]. Пиррол 41 сначала реагирует в кислом этиловом спирте, после чего в реакционную смесь был введён ацетат кобальта(II) в присутствии PPh3, с получением трифенилфосфинового комплекса кобальта 40 с выходом 25%. Присутствие ионов кобальта было необходимо для получения кольца коррола. Заслуживает внимания то, что 40 - почти плоский [66], в отличие от аналогичных додеказамещенных порфиринов, которые показывают значительные отклонения от плоскости из-за пространственных взаимодействий между соседними мезо-фенильными и в-алкильными заместителями [73-77]. Исходя из пирролов 44-50 содержащих замещенные фенильные кольца, можно получить корролы 51-57 имеющие различные групппы в орто-, мета- и пара-положениях мезо-фенильных групп (Схема 11) [68].

Схема 10

Схема 11

44	R=H R1=H R2=OCH3	51	R=H R1=H R2=OCH3
45	R=H R1=H R2=CH3	52	R=H R1=H R2=CH3
46	R=H R1=H R2=Cl	53	R=H R1=H R2=Cl
47	R=H R1=Cl R2=H	54	R=H R1=Cl R2=H
48	R=Cl R1=H R2=H	55	R=Cl R1=H R2=H
49	R=H R1=F R2=CH	56	R=H R1=F R2=CH
50	R=F R1=H R2=H	57	R=F R1=H R2=H

Синтез корролов из 2-замещенных пирролов был осуществлён при использовании 2-формилпирролов в тех же самых условиях реакции, что описаны для 41 [69]. В этом случая в присутствии ионов кобальта(II) образуются корролы, в то время как присутствие ионов никеля(II) и родия(III) приводит к порфиринам, а в присутствии солей железа(III) не образуется никаких макроциклических продуктов. Реакция 2-формилпиррола в присутствии ионов кобальта(II) дает смеси коррола и порфирина. Механизм реакции с исходным пирролом 58 был подробно изучен, в этом случае тетрамеризация дает четыре различных продукта [70]. Кроме кобальт этиопорфирина-I образуется смесь трех комплексов коррола (Схема 12) [69]. Два из комплексов были диастереомерами 61 и 61a, а третий изомер 27. На основе электронных спектров реакционной смеси, формирование этих изомеров было приписано присутствию промежуточных дипирролилметенов 59 и 60. Эти соединения самоконденсируются, давая конечные корроловые или порфириновые кольца.

Схема 12

1.2.3.2 Конденсация пиррола с альдегидами

Известны пути [72] получения мезо-замещенных порфиринов конденсацией пирролов с алкил- или арилальдегидами. Реакцию проводили при различных условиях, в ходе работ были получены различные производные H2TФП [72]. В 1994 и 1995 годах, было сообщено, что кроме H2TФП в этой реакции образуются другие продукты, такие как сапфирин 63 [78] и «перевернутый» порфирин 64 [79,9]. Эти примеры доказывают возможность получения мезо-трифенилкоррола при конденсации пиррола и бензальдегида. Два примера этого маршрута были сообщены в литературе [70-71]; каждый включает образование мезо-трифенилкоррола 65 в качестве побочного продукта при реакции пиррола и 2,6-динитро-4-трет-бутилбензальдегида [70]. Дальнейшие детали этой реакции не были сообщены, и это соединение было охарактеризовано только спектром ЯМР.

Второй пример был сообщен Лоймом с сотр. [71], которые показали, что 5,10,15-трицимантренилкоррол можно синтезировать реакцией пиррола и цимантренкарбоксальдегида в уксусной кислоте. Для формирования кольца коррола реакция проводили в жестких условиях из-за конкурентного образования 5,10,15,20-тетрацимантренилпорфирина. При проведении данного синтеза в условиях метода Линдсея [80] происходит преимущественное образование 5,10,15,20-тетрацимантренилпорфирина. Эти примеры показывают возможность легкого с синтетической точки зрения метода получения мезо-замещенных корролов, из доступных исходных соединений.

63 64 65

1.2.3.3 Синтез из бипиррольных соединений

Синтез порфиринов из бипиррольных соединений называется [2+2] методом [72] и в случае корролов этот [2+2], подход должен включать конденсацию дипирролилметанов и бипирролов. Успешный синтез коррола с использованием этого метода был сообщен Джонсоном и коллегами [81]; в этом случае, бипиррол 66 и дипирролилметан 67 сначала конденсировали в кислых условиях, получая красный осадок, который после реакции с ацетатом кобальта(II) и трифенилфосфином в метаноле, дает комплекс коррола 70. Тот же самый продукт было получен реакцией 68 и 69 (Схема 13). Присутствие кобальта необходимо для образования 70; без металла реакция была неудачна, и кобальт необходим, как было предположено, для стабилизации предполагаемого тетрапиррольного промежуточного продукта и для гарантии правильной геометрии в реакции циклизации.

Схема 13

1.3 Синтез металлокомплексов макрогетероциклов

1.3.1 Металлопорфирины

Металлопорфирины, к числу которых относятся важнейшие природные биокомплексы: хлорофилл, гем крови и многие ферменты, а также их синтетические мезо-азапроизводные, из которых наиболее известны фталоцианины, имеющие промышленное значение в качестве стойких пигментов и катализаторов различных процессов, составляют обширную и своеобразную группу внутрикомплексных соединений.

Центральный атом металла, вытесняя из порфиринового лиганда два протона, оказывается практически в симметричном электростатическом поле четырех атомов азота, с которыми он может образовывать четыре эквивалентные координационные связи донорно-акцепторного типа. Если взаимодействие металла с анионом порфирина ограничивается преимущественно электростатическим взаимодействием, то образуются лабильные комплексы ионного типа. Если же электростатическое взаимодействие сопровождается заполнением вакантных орбиталей центрального атома металла электронами донорных N-атомов лиганда, то образуются стабильные комплексы порфиринов ковалентного или преимущественно ковалентного типа.

Особенности металлопорфиринов как внутрикомплексных соединений определяются не только их тетрадентантностью но и относительной жесткостью планарного макрогетероцикла. Благодаря высокой жесткости порфириновый лиганд предъявляет особые требования к геометрическим параметрам иона металла, разделяя их на те которые образуют стабильные или лабильные комплексы, а также определяя их валентное состояние.

Способы синтеза комплексных соединений порфиринов и их аналогов базируются на использовании трех основных реакций:

· синтез макрогетероциклов на ионах металлов, как на матрице при использовании непорфириновых фрагментов (темплатный синтез);

· введение иона металла в готовый макрогетероцикл (комплексообразование);

· переметаллирование лабильных металлокомплексов.

В нашем случае наибольший интерес представляет использование второго метода синтеза с использованием готового макрогетероциклического лиганда [82].

Метод комплексообразования лигандов порфиринов с донорами металлов является наиболее общим и позволяет получать металлокомплексы которые с трудом или с низкими выходами получаются при использовании первого метода, особенно это относится к синтезу металлокомплексов собственно порфиринов различной структуры, а также комплексов их аналогов с высокозарядными металлами.

Реакция комплексообразования, как правило, проводится в растворителях и описывается основным уравнением:

H2P + MXn > MXn-2P + 2HX

Поскольку комплексообразование протекает в растворах, реакцию следует отнести к процессам замещения лигандов в первой координационной сфере катиона металла, поэтому роль растворителя очень велика.

Реакции комплексообразования с порфиринами относятся к медленным процессам и характеризуются значительными энергиями активации и отрицательными значениями величины энтропии активации.

Механизм реакции комплексообразования порфиринов с двухзарядными катионами металлов детально изучен, чего нельзя сказать о реакциях порфиринов с многозарядными катионами. Как правило, последние идут в более жестких условиях.

Однако в настоящее время получены многочисленные экспериментальные данные по синтезу металлопорфиринов с катионами различных степеней окисления, которые позволяют сделать некоторые обобщения имеющие практическое значение.

Растворитель для проведения реакции комплексообразования должен обладать весьма противоречивыми свойствами. С одной стороны он должен обладать высокой растворяющей способностью по отношению как к липофильному порфирину, так и к гидрофильным солям металлов. С другой стороны он не должен слишком хорошо координироваться с солями и, кроме того, должен иметь достаточно высокую температуру кипения для обеспечения более быстрого прохождения реакции комплексообразования.

В качестве таких растворителей для получения металлокомплексов с II и III зарядными металлами используются в основном карбоновые кислоты, пиридин, ДМФА. Однако, очевидно, что карбоновые кислоты не годятся для синтеза лабильных металлопорфиринов. Для синтеза металлокомплексов с высокозарядными металлами, кроме этого, используются более высококипящие растворители - бензонитрил, хинолин, имидазол, а также фенол.

В настоящее время в качестве доноров катионов стали использоваться достаточно доступные органорастворимые ацетилацетонаты, феноляты и карбонилы металлов, что позволяет использовать в качестве реакционной среды неполярные и малополярные растворители, такие как ароматические и полихлорированные ароматические углеводороды.

В случае использования фенола в качестве растворителя многие исходные доноры катионов переходят в активные в реакции комплексообразования феноляты, что позволяет использовать в качестве доноров катионов даже оксиды некоторых высокозарядных металлов.

В таблице 1 представлены основные доноры катиона металла и растворители. используемые для проведения реакции комплексообразования с порфиринами и их аналогами.

Таблица 1

Доноры катионов металла	Растворители
Галогениды перхлораты MXn ацетаты	карбоновые кислоты (AcOH, EtCO2H) азотистые гетероциклы (пиридин, хинолин, имидазол) спирты, фенол, кетоны, простые эфиры ДМФА, бензонитрил, сульфолан
алкоголяты M(OR)n феноляты	азотистые гетероциклы (пиридин, хинолин, имидазол) спирты, фенол
Оксиды MOn/2	Фенол
ацетилацетонаты M(AcAc)n	бескислотные растворители
органометал. соед. MRn	Углеводороды (бензол, толуол, тетралин, декалин)
карбонилы Mn(CO)m	Углеводороды (бензол, толуол, тетралин, декалин)

Галогениды, ацетаты или ацетилацетонаты большинства двухзарядных катионов тяжелых и переходных металлов образуют комплексы с порфиринами во многих органических растворителях [83]. Высокие скорости образования металлопорфиринов наблюдаются в карбоновых кислотах (уксусная, пропионовая), спиртах и кетонах, т.е. в таких растворителях в которых достаточно хорошо растворяются как свободные лиганды, так и соли металлов. Однако карбоновые кислоты не пригодны для получения лабильных металлопорфиринов, например, с катионами магния, кадмия, ртути и т. д.

Достаточно универсальной средой для проведения реакции комплексообразования служит ДМФА - хороший растворитель для большинства порфиринов и солей металлов.

Следует отметить, что большое значение имеет соответствие ионного радиуса катиона металла порфириновой полости, что наряду с другими факторами в некоторых случаях приводит к образованию металлопорфиринов с необычными степенями окисления металла и соответственно прохождению окислительно восстановительных процессов при комплексообразовании. Эти факторы в некоторых случаях определяют и относительную стабильность металлопорфиринов, кроме того стабильность металлопорфиринов определяется и структурой порфиринового лиганда, например его искажением. Искажение порфиринового цикла может приводить и к изменению состояния катиона металла по сравнению с обычными плоскими порфиринами.

Как уже говорилось ранее, элементы главных подгрупп первой и второй группы образуют крайне лабильные ионные комплексы, которые крайне неустойчивы и разлагаются даже следами воды. Их получают, в основном, реакцией лигандов порфиринов с алкоголятами металлов в пиридине или безводных спиртах. Несколько в стороне находятся порфиринаты бериллия и магния. Образование бериллиевых комплексов порфиринов до сих пор полностью не доказано, а сравнительно устойчивые магниевые комплексы можно получить при использовании магнийорганических соединений или перхлората магния (ангидрона) в пиидине.

Порфириновые комплексы переходных металлов легко получаются при взаимодействии хлоридов или ацетатов двухвалентных металлов в уксусной кислоте или ДМФА. Причем в процессе синтеза в присутствии воздуха происходит окисление катионов хрома, марганца и железа в металлокомплексах до трехвалентного состояния. В уксусной кислоте проходит реакция комплексообразования порфиринов с галогенидами (с добавкой ацетата натрия) или ацетатами Ag(I), Au(III), Ga(III), In(III), Tl(III), Sn(II). Причем в процессе реакции порфириновый комплекс серебра(I) диспропорционирует до комплекса серебра(II) и металлического серебра, а олово(II) окисляется до порфиринового комплекса олово(IV).

Катионы Cd(II), Hg(II), Pb(II) имеют большой ионный радиус, поэтому соответствующие порфириновые металлокомплексы лабильны и их получают из ацетатов в пиридине.

Наиболее легко алюминий(III) вводится в порфирины при использовании триалкилалюминия в инертном растворителе (углеводороды), однако при этом требуется отсутствие кислорода и влаги, что достаточно сложно практически. Другой метод заключается во взаимодействии порфирина лиганда с безводным галоенидом алюминия в пиридине или ацетилацетонатом алюминия в феноле при кипении. Алюминий(III) порфирины относятся к сверхстабильным комплексам, они не разрушаются даже под действием концентрированной серной кислоты.

Комплексы порфиринов со Sc(III), Y(III), La(III) и редкоземельными элементами обычно получают из соответствующих галогенидов или ацетилацетонатов в кипящем имидазоле или (для ацетилацетонатов) в трихлорбензоле. Металлокомплексы La(III), Сe(III), Pr(III) и Nd(III) крайне неустойчивы.

Ti(IV), Ge(IV), Zr(IV), Hf(IV) V(IV) Th(IV) комплексы порфиринов получают реакцией порфирина с соответствующими галогенидами в пиридине или ацетилацетонатами в феноле или трихлорбензоле [84]. Все эти металлокомплексы имеют экстралиганды по одну сторону порфиринового цикла, причем титановый и ванадиевый комплексы существуют в «иловой» форме.

Мышьяк, сурьма, висмут вводятся в порфириновый цикл взаимодействием их тригалогенидов с порфирином в пиридине. Полученные комплексы имеют тетраэдрическую структуру, причем мышьяк и сурьма переходят в пятивалентное состояние и имеют один из лигандов во внешней сфере.

Порфириновые комплексы ниобия и тантала можно получить из порфирина лиганда и соответствующих пентагалогенидов реакцией в бензонитриле или феноле, а комплексы молибдена, вольфрама и рения из высших оксидов в феноле при этом идет окислительно-восстановительный процесс в котором фенол является восстановителем. Аналогичным образом взаимодействием порфирина и пятиокиси ванадия можно получить ванадиловый комплекс порфирина. Молибденовый, вольфрамовый и рениевый комплексы можно также достаточно легко получить взаимодействием карбонилов соответстующих металлов с порфирином в углеводородном растворителе с высокой температурой кипения.

Пятивалентные порфириновые комплексы ниобия, тантала, молибдена, рения и вольфрама зачастую имеют одинаковый состав, но существенно разное строение. Так, если комплексы ниобия и тантала гептакоординационны и имеют заместители по одну сторону порфиринового цикла, то комплексы молибдена, вольфрама и рения октаэдрические.

Палладий(II) и платина(II) порфирины получают взаимодействием соответствующих дигалогенидов с порфирином в бензонитриле, палладиевый комплекс можно проще получить в диметилформамиде. Рутениевый(II), осмиевый(II), а также родиевый(III) и иридиевый(III) комплексы лучше всего получать из соответствующих карбонилов в высококипящих углеводородах.

В порфириновую полость, кроме того, могут встраиваться атомы типичных неметаллов: бора, кремния, фосфора, теллура.

1.3.2 Металлокомплексы порфиценов

В литературе имеется очень мало сведений о синтезах металлокомплексов порфиценов однако существуют методики получения некоторых комплексов порфицена, а именно, комплекса порфицена с никелем [10], с медью [11], и с цинком [11]. При этом, процессы комплексообразования проводятся в более жестких условиях, чем для подобных металлокомплексов порфиринов. Для получения медного и никелевого комплекса ипользуется метод кипячения тетрафенилпорфицена с ацетатами соответствующих металлов в уксусной кислоте, следует отметить, что в методиках [11] получения никелевого комплекса реакцию проводят в атмосфере азота. При получении цинкового комплекса, тетрафенилпорфицен растворяли в ТГФ, и при кипении вводили в метанольный раствор ацетата цинка. Решающую роль в способности к комплексообразованию играет строение и симметрия координационного центра порфицена. По сравнению с порфиринами, порфицены имеют меньший размер координационного ядра, и, как следствие, меньшую координационную активность.

1.3.3 Металлокомплексы корролов

Корролы обладают превосходными хелатирующими свойствами, и по крайней мере 18 ионов металлов пока были введены в макроцикл. Хотя координационная химия корролов далеко не так развита как химия порфиринов, не надо полагать, что число металлов, координированных с корролами может быть значительно расширено в будущем. Имея три амино- и один имино-подобные атомы азота во внутренней полости, полностью депротонированная форма коррола действует как трианионный лиганд, отличный от порфиринов и порфиценов, которые, являются дианионными лигандами. Кроме того, способность корролов стабилизировать более высокие состояния окисления металла по сравнению с порфиринами делает его координационную химию особенно интересной [87].

Существуют два метода получения металлокорролов. Первый метод - циклизация a,c-биладиенов в присутствии соли металла - наиболее прямой подход, однако он не всегда применим, так как некоторые ионы металлов способны катализировать циклизацию линейных тетрапирролов без координации, продуктом реакции в этом случае является соответствующее свободное основание коррола. В этом случае существует второй подход - использование готового макроцикла с соответствующим переносчиком металла, этот метод позволяет получить более высокие выхода соответствующих металлокорролов.