Загальна характеристика та методи визначення офлоксацину – антибіотика групи фторхінолонів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Курсова робота

Загальна характеристика та методи визначення офлоксацину - антибіотика групи фторхінолонів

Вступ

Одним з найбільш пріоритетних напрямків розвитку аналітичної хімії є дослідження біологічно активних сполук - речовин, які внаслідок своїх фізико-хімічних властивостей мають певну специфічну активність і виконують або впливають на деякі функції організму. Серед груп біологічно активних речовин виділяються антибіотики (АБ) - це хіміотерапевтичні засоби, що утворюються мікроорганізмами або їх одержують з інших природних джерел, а також їх похідні та синтетичні продукти, що мають здатність вибірково пригнічувати в організмі хворого збудники захворювань [1].

Через широке використання антибіотиків у різних галузях життя людей, виникає першочергова необхідність ідентифікації антибіотиків як в окремих пробах, так і в живих організмах. В теперішній час активно розвиваються фізико-хімічні методи визначення антибіотиків, зокрема хроматографічні [2].

Для вилучення і концентрування антибіотиків найбільш ефективним виявилися сорбційні методи. В останні роки найчастіше використовують неорганічні сорбенти. До них належать і оксиди силіцію.

Метою даної роботи є дослідження умов сорбції антибіотика групи фторхінолонів - офлоксацину, зокрема від рН середовища на оксидах силіцію.

1. Загальна характеристика, класифікація та механізми дії антибіотиків

Антибіотики (грец. Аnti- - проти, bios - життя) - це хіміотерапевтичні засоби, що утворюються мікроорганізмами або їх одержують з інших природних джерел, а також їх похідні та синтетичні продукти, що мають здатність вибірково пригнічувати в організмі хворого збудники захворювань[1].

Повністю синтетичні препарати, що не мають природних аналогів і надають схожий з антибіотиками пригнічуючий вплив на ріст бактерій, традиційно було прийнято називати не антибіотиками, а антибактеріальними хіміопрепаратами. Зокрема, коли з антибактеріальних хіміопрепаратів відомі були тільки сульфаніламіди, прийнято було говорити про всі класи антибактеріальних препаратів як про «антибіотики і сульфаніламіди». Однак в останні десятиліття у зв'язку з винаходом багатьох дуже сильних антибактеріальних хіміопрепаратів, зокрема фторхінолонів, що наближаються чи перевищують по активності «традиційні» антибіотики, поняття «антибіотик» стало розвиватися і розширюватися і тепер часто вживається не тільки по відношенню до природних та напівсинтетичних сполук, але і до багатьох сильних антибактеріальних хіміопрепаратів [3].

Історія. Застосування антимікробних хіміопрепаратів має майже вікову історію розвитку. Переважна більшість спеціалістів у галузі історії медицини пов'язують появу цього нового напряму лікування з іменем Пауля Ерліха (1854-1915) та створення у його лабораторії нового препарату з ряду арсенобензолів - сальварсану. Препарат продемонстрував небувалу на той час ефективність у лікуванні сифілісу. Так вперше в медицині з'явився високо селективний хіміотерапевтичний антимікробний препарат. А менше ніж через півсторіччя людство заговорило вже про антимікробні речовин природного походження.

Перші відкриття антимікробних структур рішуче змінили засоби боротьби з інфекційними захворюваннями. У 1945 році «за відкриття пеніциліну та його терапевтичну дію в лікуванні різних інфекційних захворювань» Нобелівську премію присуджено бактеріологу Олександру Флемінгу (1881-1955), біохіміку Ернсту Борису Чейну (1906-1979), а також бактеріологу і патологу Хоуарду Уолтеру Флорі (1898-1968).

У 1871 році засновник антисептики (запропонував як протимікробний засіб карболову кислоту) Джозеф Лістер запримітив, що в склянці з сечею, де починає розвиватися гриб Penicillium, бактерії стають нерухомими і швидко гинуть. Російський дерматолог О.Г. Полотебнєв застосував пов'язки з пліснявою для лікування гнійних ран та сифілітичних виразок [4].

Працюючи лікарем під час Першої світової війни, О. Флемінг проводив пошук ефективних протимікробних препаратів. Історики описують цікавий факт, який безпосередньо сприяв відкриттю пеніциліну. На відміну від своїх колег-мікробіологів Флемінг не мив чашки Петрі після закінчення дослідів. А зберігав їх по 2-3 тижні, доки на лабораторному столі їх не назбирається багато. Після цього він уважно їх розглядав, аналізуючи те, що виросло на них за цей час. У 1928 році, розглядаючи такі чашки Петрі, він помітив, що на одній із них почала розвиватися рідкісного виду пліснява, яка практично призупинила ріст стафілококів. З цієї чашки розпочалася ера пеніциліну.

О. Флемінг переконливо довів, що екстракт з бульйону, в якому вирощувалася ця пліснява, виявляє виражену протимікробну дію на коки та дифтерійну паличку, не пригнічував функцію лейкоцитів, не був токсичним для тварин у разі введення їм навіть у високих дозах. Але виділити пеніцилін О. Флемінг не зміг. Для цього необхідний був талант Е.Б. Чейна і Х.У. Флорі, які зуміли розробити методику виділення пеніциліну в чистому вигляді, встановити його структуру і розпочати застосовувати для лікування хворих (30-ті роки ХХ ст.). У Росії в 1942 р. пеніцилін було отримано із плісняви, Penicillium crustosum З.В. Єрмольєвою, яка також налагодила його промисловий випуск [5].

У 1952-му році Нобелівську премію «за відкриття стрептоміцину, першого антибіотика, ефективного проти туберкульозі» було присуджено американському вченому українського походження Ваксману Зельману Абрахаму (1888-1973).

Хімічна природа. На даний момент виділено і описано більше 3000 антибіотиків, при чому для багатьох з них встановлено хімічну структуру. Для ідентифікації антибіотиків з невідомою структурою використовують особливості їх дії та фізико-хімічні властивості. Антибіотики в хімічному відношенні представляють собою гетерогенну групу.

1) Молекулярна маса антибіотиків знаходиться у межах від 150 до 5000;

2) Молекули одних антибіотиків складаються або тільки із вуглецю, кисню і водню, або частіше з вуглецю, кисню, водню й азоту; інші антибіотики містять також атоми сульфуру, фосфору та галогенів;

3) В молекулах антибіотиків представлені майже всі функціональні групи органічної хімії (гідроксильна, карбоксильна, карбонільна групи, а також азотовмісні функціональні групи), а також структури, характерні для органічних речовин (аліфатичні і аліциклічні ланцюжки, ароматичні кільця, гетероцикли, вуглеводи, поліпептиди).

Спільним для всіх антибіотиків являється те, що це тверді органічні речовини. Але чому практично відсутні антибіотики у рідкому стані - не дуже зрозуміло. При кімнатній температурі в твердому стані знаходяться зазвичай високомолекулярні речовини, молекули яких містять декілька полярних груп. Антибіотики ж найчастіше дійсно містять полярні групи, які приймають участь у взаємодії з макромолекулами бактерій, що й приводить до пригнічення росту останніх. Можливо, саме тому навіть низькомолекулярні антибіотики являються твердими речовинами [3].

Класифікації. Надзвичайна різноманітність антибіотиків послужила причиною створення класифікації та поділу антибіотиків на груп.

За характером впливу на бактеріальну клітину антибіотики можна розділити на три групи [6]:

1) Бактеріостатичні (бактерії живі, але не здатні розмножуватися);

2) Бактерицидні (бактерії гинуть, але фізично продовжують бути присутнім в середовищі),

3) Бактеріолітичні (бактерії гинуть, і руйнуються бактеріальні клітинні стінки).

Класифікація за хімічною структурою, яку широко використовують в медичному середовищі, складається з наступних груп:

1) Бета-лактамні антибіотики, що поділяються на дві підгрупи:

- Пеніциліни - виробляються колоніями цвілевих грибів Penicillinum;

- Цефалоспорини - мають схожу структуру з пеніцилінами. Використовуються для боротьби з бактеріями, що стійкі до пеніциліну.

2) Макроліди - антибіотики зі складною циклічною структурою. Мають бактеріостатичну дію.

3) Тетрацикліни - використовуються для лікування інфекцій дихальних і сечовивідних шляхів, лікування важких інфекцій типу сибірської виразки, туляремії, бруцельозу. Дія - бактеріостатична.

4) Аміноглікозиди - володіють високою токсичністю. Використовуються для лікування важких інфекцій типу зараження крові.

5) Левоміцетини - використання обмежене через підвищену небезпеку серйозних ускладнень - ураження кісткового мозку, який виробляє клітини крові. Дія - бактеріостатичнa.

6) Глікопептиди - антибіотики, що порушують синтез клітинної стінки бактерій. Мають бактерицидну дію, проте відносно ентерококів, деяких стрептококів і стафілококів діють бактеріостатично.

7) Лінкозаміди надають бактеріостатичну дію, що зумовлено пригніченням синтезу білку рибосомами. У високих концентраціях відносно високочутливих мікроорганізмів можуть проявляти бактерицидний ефект.

8) Протигрибкові - руйнують мембрану клітин грибків і викликають їх загибель. Дія - літична. Поступово витісняються високоефективними синтетичними протигрибковими препаратами.

По типу дії антибіотики поділяють на:

1) бактерицидного типу (пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, поліміксини, ністатин);

2) бактеріостатичного типу (тетрацикліни, левоміцетини, еритроміцини).

Дія на організм. При введенні в організм антибіотики проявляють перш за все протимікробну дію (діють на клітини мікробів). Справа в різниці інтенсивності поділу і життєдіяльності мікроорганізмів та клітин нашого організму. Всередині організму мікроби розмножуються швидше, а антибіотики діють на клітини, які швидко розмножуються, тому в цих умовах антибіотики в першу чергу діють на мікроорганізми, а вже потім (при більш тривалій дії) на клітини нашого організму. Антибіотики поступово сповільнюють розмноження мікроорганізмів, тому в організмі вони поступово вироджуються. Причому цей процес далеко не завжди закінчується повним вимиранням колоній бактерій. Справа в тому, що вони мінливі і швидко пристосовуються до змінених умов. В організмі людини для проявлення протимікробної дії антибіотика потрібна постійна безперервна дія на протязі декількох діб, що може привести до пригнічення росту клітин організму, які швидко діляться. Такими є клітини крові - червоний кістковий мозок. В червоному кістковому мозку антибіотики пригнічують утворення лейкоцитів і еритроцитів. Тому тривале застосування антибіотиків зменшує захисні сили організму [7].

2. Галузі застосування антибіотиків

Застосування антибіотиків у медицині. У клініці застосовують близько 40 антибіотиків, які не здійснюють негативний вплив на організм людини. Для досягнення лікувальної дії необхідна підтримка в організмі так званих терапевтичних концентрацій, особливо в осередку інфекції. Підвищення концентрації антибіотика в організмі більш ефективно, але може ускладнитися побічними діями препаратів. При необхідності підсилити лікувальну дію можна застосовуючи декілька антибіотиків (наприклад, стрептоміцин з пеніциліном), а також ефіціллін (при запаленні легенів) та інші лікарські засоби (гормональні препарати, антикоагулянти та ін.) Сполучення деяких антибіотиків надають токсичну дію, і тому їх комбінації застосовувати не можна. Пеніцилінами користуються при сепсисі, запаленні легенів, гонореї, сифіліс та ін. Пеніцилін, екмоновоціллін (новокаїнова сіль пеніциліну з екмолін) ефективні проти стафілококів. Напівсинтетичні пеніциліни з широким спектром дії - ампіцилін та гетаціллін - затримують зростання кишкової, черевнотифозної і дизентерійної паличок [8].

Тривале і широке застосування антибіотиків викликало появу великої кількості стійких до них патогенних мікроорганізмів. Практично важливим є виникнення стійких мікробів одночасно до кількох антибіотиків - перехресна лікарська стійкість. Для попередження утворення стійких форм періодично замінюють широковживані антибіотики і ніколи не застосовують їх місцево на поранені поверхні.

При лікуванні антибіотиками необхідно одночасно вводити вітаміни, харчування має бути багате білками, т.к. стрептоміцин знижує в організмі кількість пантотенової кислоти (вітамін B₃), фтивазид і циклосерин - вітаміну B₆, білкова недостатність погіршує результати лікування.

Застосування антибіотиків в тваринництві. Антибіотики застосовують для лікування дизентерії свиней, сибірської виразки, пуллороза птахів, актиномікозу, бронхопневмонії, шлунково-кишкових захворювань молодняка, сепсису, метритом, вагінітів і багатьох інших хвороб. Антибіотики широко застосовують також в годуванні сільськогосподарських тварин для стимуляції їх росту та розвитку. Для цього зазвичай використовують як чисті антибіотики, так і так звані кормові препарати - неочищені продукти ферментації різних актиноміцетів, бактерій і цвілі. Вони містять також вітаміни, амінокислоти та інші продукти мікробіологічного синтезу і надають комплексний сприятливий вплив на ріст, обмін речовин, плодючість тварин, їх стійкість до несприятливих впливів і різних інфекцій. Застосування антибіотиків (переважно в малих дозах) в годівлі молодняку ??(в основному свиней і птахів) скорочує строки відгодівлі, збільшує приріст, а у курей - несучість [9].

Застосування антибіотиків в рослинництві. Антибіотики проникають в рослини через коріння і листя і поширюються по тканинах, значно підвищуючи стійкість рослин до грибних і бактеріальних хвороб. В певній концентрації антибіотики здатні збільшувати схожість насіння, прискорювати розвиток рослини, стимулювати коренеутворення. Способи застосування антибіотиків: обробка насіння, обприскування рослин, введення в стовбури дерев. Проти таких хвороб, як опік яблунь, груш, вишень, бактеріальної рябухи тютюну, чорної ніжки картоплі, застосовують стрептоміцин, тераміцин, проти грибних хвороб - гризеофульвін та ін. [10-11].

Застосування антибіотиків для збільшення терміну зберігання харчових продуктів. Для зберігання смаку, кольору і решти корисних якостей м'яса, антибіотик можна ввести в сонну артерію тварини незадовго до забою. Також допомагає подовжити термін зберігання м'ясних продуктів і обприскування розчином антибіотика уже оброблених тушок тварин. Термін придатності риби і птиці значно збільшується, якщо перед довготривалим перевезенням занурити їх у розчин антибіотика з концентрацією від 5 до 100 мг на літр води, чи в охолоджену морську солону воду, що містить 2 мг антибіотика у літрі. Другий метод зберігання риби та птиці - утримання на льодовій стружці, в якій міститься 1-2 мг/л хлортетрацикліна [12].

Результати дослідження показали, що в 200 г. консервованого з уживанням антибіотика м'яса міститься приблизно 1/1000 частка добової лікувальної норми препарату. Такі дози є значно нижчими допустимих норм, але все-таки, вони також можуть вплинути на життєдіяльність людини. Тому видаленню антибіотиків із продуктів харчування перед іх потраплянням до вживача потрібно приділяти максимальну увагу. Крім того, в харчовій промисловості бажано використовувати антибіотики такі, які не застосовуються в лікувальних цілях.

Використання антибіотиків при зберіганні та транспортуванні молока без охолодження дозволяє подовжити термін придатності до 4 діб при 30°С. Суміш патуліну з хлортетрацикліном попереджає псування молока протягом 10 діб. Необхідно зазначити, що і при зберіганні молока найбільш ефективними виявились тетрациклінові антибіотики, хлорамфенікол, пеніцилін. При подальшому використані молока необхідно інактивувати доданий антибіотик: пеніцилін - добавкою пеніцилінази, а хлортетрациклін - трьохзаміщеного фосфата натрію; при цьому молоко зберігають протягом кількох годин при 20°С. За ДСТУ України 3662-97 «Молоко і молочні продукти» регламентуються антибіотики тетрациклінової групи, стрептоміцин (ГДК - 0,01 од/г) і пеніцилін (ГДК - 0,5 од/г) [13].

антибіотик фторхінолон силіцій офлоксацин

3. Загальна хіміко-фармакологічна характеристика антибіотиків групи фторхінолонів

Хінолони - це єдиний клас синтетичних антибіотиків, який не має аналогів у природному середовищі, що забезпечує їм високу активність щодо полірезистентних штамів мікроорганізмів, до того ж не описані випадки формування резистентності мікроорганізмів після їх тривалого застосування [14]. Вчені постійно проводять пошук нових антимікробних препаратів цієї групи шляхом хімічного синтезу. Відомо, що хімічна будова речовини обумовлює її фармакологічні властивості [15]. На основі результатів попередніх досліджень можна встановити зв'язок між хімічною будовою та антимікробною активністю речовин [16]. На активність хінолінових похідних впливає замісник у положенні 3: заміна карбоксильного радикалу (?COOH) на гідроксильний

Таблиця 1. Замісники R1 та R2 у досліджуваних речовинах

1 (R₁) змінює активність хінолінів (табл. 1): у хінолінів без замісника (радикал ?H) зафіксована відсутність або менша активність, ніж у речовин із замісником (радикали ?CH₃, ?C₃H₅). У дослідженні речовини з метальним радикалом (?CH₃) в положенні 1 продемонстрували активність до грам позитивних бактерій 62,5 мкг/мл, у той час як з водневим радикалом (?H) - 125 мкг/мл [18]. Встановлено, що радикали ?OH, ?F та ?Cl в положеннях 5, 6 та 7 підвищують активність речовин до грампозитивних бактерій [19]. Радикали в другому фенольному кільці (R₂) також мають деякий вплив на активність: хіноліни з радикалом ?F та ?CH₃ в пара-положенні 2 - фенільного замісника продемонстрували більшу активність до грампозитивних бактерій, ніж радикали з ?Cl [20].

Фторхінолони - велика група антимікробних засобів класу хінолонів. Вони володіють вираженою протимікробною активністю, широко застосовуються в медицині як антибіотики широкого спектра. За широтою спектра протимікробної дії, активністю і рекомендаціям до застосування вони дійсно близькі до антибіотиків, але відрізняються від них за хімічною структурою і походженням (антибіотики є продуктами природного походження або близькими синтетичними аналогами таких, в той час, як фторхінолони не мають природного аналога). У 1960-х роках була виявлена висока антимікробна активність налідиксової кислоти. Потім була синтезована оксолінова кислота, з тим же спектром дії але більш активна. В продовження цих робіт був синтезований ряд похідних 4-хінолону, серед яких особливо активними виявилися сполуки, що містять в положенні 6 атом фтору, а в положенні 7 - піперазинове кільце, з додатковим заміщення або без нього [21]. Ці сполуки були названі фторхінолонами; їх можна також назвати хінолонами другого покоління.

Синтез фторхінолонів. Методи побудови карбонового скелету хінолінових молекул давно відомі, і синтез їх фосфорних похідних не був би проблематичним, якщо було б можливим введення атомів фтору у готові фторхінолонові молекули. Але таке пряме введення в ароматичне кільце пов'язане із суттєвими труднощами. Синтез повинен базуватися на використанні вихідних речовин, які вже містять атомі фтору, при чому в строго визначених положеннях ароматичного кільця. Для одержання 6-фторхінолонів використовують 3-галоген-4-фторзаміщені аніліни або 2,4 - дигалоген-5-фторзаміщені бензойні кислоти [21].

Класифікація. Клас хінолонів включає в себе 2 основні групи препаратів, які суттєво відрізняються по структурі, активності, фармакокінетиці і широті рекомендацій до застосування: не фторировані хінолони та фторхінолони. Згідно до робочої класифікації, хінолони поділяють на чотири покоління (табл. 2).

Таблиця 2. Основні групи та препарати хінолонів [22]

Фторхінолони, які дозволені для клінічного використання з 80-х років (II покоління), відрізняються високою бактерицидною активністю і гарною фармакокінетикою, що дозволяє використовувати їх для лікування інфекцій різної локалізації. Фторхінолони, використання яких дозволено с середини 90-х років (III-IV покоління), характеризуються більш високою активністю по відношенню до грам позитивних бактерій, анаеробів (IV покоління) [6].

Мішенню дії фторхінолонів є бактеріальні ферменти, що здійснюють суперспіралізацію просторової молекули ДНК на різних етапах її реплікації. Фторхінолони порушують біосинтез ДНК і РНК і синтез білка в мікробній клітині. В результаті дії фторхінолонів знижуються агресивні властивості бактерій, пригнічується індукція екзотоксинів, екзоферментів, підвищується чутливість мікроорганізмів до фагоцитозу. Варто зазначити, що препарати мають здатність діяти на мікроорганізми в період росту і спокою.

Цікаві фармакокінетичні характеристики цієї групи препаратів. Фторхінолони характеризуються великим об'ємом розподілу, гарним проникненням у тканини і низьким зв'язуванням з білками плазми. Біодоступність для більшості фторхінолонів при прийомі всередину становить 80-100%, крім норфлоксацину (20-40%). Всі фторхінолони швидко всмоктуються в шлунково-кишковому тракті. Найкраще всмоктуються офлоксацин, пефлоксацин і ломефлоксацин. Їжа уповільнює всмоктування препаратів, але не знижує їх біодоступність. Максимальна концентрація в крові досягається через 1-3 години. Фторхінолони добре проникають в тканини і рідини організму, альвеолярні макрофаги, поліморфноядерні лейкоцити, жовчовивідні і дихальні шляхи, легені, слизову шлунково-кишкового тракту, нирки, статеві органи. Гірше препарати проникають в спинномозкову рідину, однак при менінгіті показник проникнення збільшується (особливо для пефлоксацину). Концентрація фторхінолонів всередині клітин, як правило, у кілька разів вище, ніж в плазмі крові. Найбільшою мірою метаболізується пефлоксацин (до 80%), при цьому його основний метаболіт - норфлоксацин - зберігає антибактеріальну активність. Інші фторхінолони метаболізуються в меншій мірі, але їх метаболіти малоактивні. Період напіввиведення для більшості препаратів I покоління складає 5-9 годин, а для нових фторхінолонів - 10-20 годин. Такий тривалий період напіввиведення, а також післяантибіотична дія дозволяють призначати препарати I покоління 2 рази, а препарати II-III покоління - 1 раз на добу. [20]

Офлоксацин - антибактеріальний засіб групи фторхінолонів II покоління. Кристалічний порошок злегка жовтуватого кольору, без запаху, гіркого смаку. Офлоксацин мало розчинний у воді та спирті [23].

Історія офлоксацину. Офлоксацин був вперше запатентований в 1982 р. (European Patent Daiichi) і отримав схвалення Управління з продовольства та медикаментів США (FDA) 28 грудня 1990 р. [24]. Препарат розробляли як аналог норфлоксацину, першого хінонового антибіотику. Однією з перших побічних реакцій на Офлоксацин була психіатричною за своєю природою. Такий вплив офлоксацину вперше був відображений у книзі Стівена Форида 1990 р. «Гіркі пілюлі». Офлоксацин в США виходив під назвою «Floxin». Але після закінчення терміну дії патенту він перейшов у категорію дженериків. Дія марки «Floxin» припинено в 2009 р.

Хімічна природа. Офлоксацин (C₁₈H₂₀FN₃O₄⁾ є фторхінолоном ІІ покоління, представляє собою 9-Фтор - 2,3 - дигідро-3-метил-10 - (4-метил-1-піперазиніл) - 7-оксо-7Н - піридо [1,2,3, - de] - 1,4 - бензоксазин-6-карбонову кислоту. Офлоксацин являється 4-фторхінолоном. У цьому з'єднанні в молекулу хінолона в 6-му положенні введений атом фтору, а також присутній важливий для прояву протимікробної активності фрагмент пірідона - шестичленне кільце з СООН-групою в положенні 3 і кетогруппой в положенні 4. Фрагмент пірідона визначає основний механізм дії офлоксацину - інгібірування двох життєво важливих ферментів - ДНК-гіразу, порушує процес суперспіралізації і зшивання розривів ДНК, пригноблює ділення клітин, викликає структурні зміни цитоплазми і загибель мікроорганізмів. Повністю всмоктується з ЖКТ (близько 95%), абсолютна біодоступність - 96% [25-26].

В залежності від рН розчину офлоксацин може знаходитися в трьох формах: катіонна, аніонна та форма цвітеріона [27].

При пероральному прийомі в тонкому кишечнику молекула офлоксацину існує у вигляді амфотерного іона. Офлоксацин добре розчиняється у водних розчинах з pH від 2 до 5. При pH рівному 7 розчинність препарату знижується до 4 мг / мл. Нижче приведена схема синтезу офлоксацину [21].

Показання. Важкі інфекції дихальних шляхів (пневмонія, абсцес легенів, бронхоектатична хвороба, загострення бронхіту), лор-органів (окрім гострого тонзиліту), шкіри і м'яких тканин, кісток і суглобів, черевної порожнини, органів малого тазу, нирок, сечовивідних шляхів, статевих органів, кон'юнктивіт; комплексна терапія туберкульозу, профілактика інфекцій у пацієнтів з імунодефіцитом [28].

Побічні дії. Диспепсія, нудота, блювота, діарея, анорексія, біль в животі, сухість в роті, псевдомембранозний коліт; запаморочення, головний біль, безсоння, занепокоєння, зниження швидкості реакцій, збудження, підвищення внутрішньочерепного тиску, тремор, судоми, нічні кошмари, галюцинації, психоз, парестезія, фобії, порушення координації рухів, смаку, нюху, зору, диплопія, розлади колірного сприйняття, втрата свідомості та ін.

4. Основні фізико-хімічні параметри оксидів силіцію

Особливе місце серед мінеральних сорбентів займають кремнеземні сорбенти (силікагелі, аеросилікагелі, аеросили, білі сажі). Вони широко застосовуються як сорбенти, носії каталізаторів, наповнювачі для полімерів, загусники змащень [29-31].

Кремнезем - це діоксин кремнію: кристалічний або аморфний [31]. Аморфний кремнезем має такі різновиди:

1. Аеросили - безводні, аморфні частинки кремнезему, які одержують при великій температурі. Це дуже чистий рентгеноаморфний непористий двооксид кремнію зі сферичними чи майже сферичними мікрочастинками розміром приблизно 4-10 мкм. Аеросили відрізняються дуже високим ступенем хімічної чистоти, виявляють гарні адсорбційні властивості, їхня питома поверхня знаходиться в межах 50-700 м²/г. Розвинена поверхня аеросилів обумовлена невеликим розміром частинок - це надає їм помітну хімічну активність, тому вони зручні для модифікації, але не у водних середовищах [32].

2. Аеросилогелі (силохроми) - дуже чиста та геометрично однорідна форма пористого аморфного кремнезему з питомою поверхнею 70-150 м²/г. Міцність часток силохромів невелика.

3. Аерогелі відносяться до класу мезопористих матеріалів, у яких порожнини займають не менше 50% об'єму. Як правило, цей відсоток досягає 90-99, а густина становить від 1 до 150 кг/мі. За структурою аерогелі представляють собою деревовидну мережу з об'єднаних у кластери наночастинок розміром 2-5 нм і пор розмірами до 100 нм. Аерогелі мають високі значення питомої поверхні і найменшу удавану густину.

4. Силікагелі (двоокис кремнію, кремнієва кислота) - гідрофільні сорбенти з високорозвиненою капілярною структурою гелю. Це сухі гелі полі кремнієвої кислоти. Основна структурна одиниця SіО₂ - кремній кисневий тетраедр. Адсорбційна здатність силікагелів обумовлена наявністю на їх поверхні силанольних груп - Si-OH, здатних до утворення водневих зв'язків з молекулами сорбату. Розмір пор і питому поверхню силікагелів можна змінювати в широких межах, підбираючи різні методи обробки на окремих стадіях одержання.

З кремнеземних адсорбентів особливо широко застосовується силікагель. Це обумовлено сполученням у ньому адсорбційної вибірковості, легкості регенерації, механічної міцності, термостійкості, різноманіття пористих структур і інших цінних якостей.

Процес одержання силікагелю складається з наступних стадій: 1) одержання золя кремнієвої кислоти; 2) перехід золя в гідро гель; 3) старіння й синерезис гідро гелю; 4) відмивання гідро гелю від солей; 5) сушіння гідро гелю, у результаті якого він перетворюється в ксерогель.

Відповідно до сучасних уявлень, скелет силікагелю утворений частинками - глобулами, що злиплися у місцях їх контактів. При такій будові силікагелю пори являють собою порожнечі між хаотично упакованими глобулами. Розмір глобул визначає величину питомої поверхні, щільність упаковки - об'єм і радіус пор [32].

На силікагелі селективно адсорбуються різні полярні кисневмісні і ненасичені сполуки. При активуванні силікагелю (зневоднення, що відбувається при нагріванні до 150-200є С) утворюються силоксанові групи

Si-O - Si, які проявляють неспецифічну адсорбційну здатність.

Розрізняють силікагель дрібнопористий (СМ), з радіусом пор близько 15 А і крупно пористий (СК) з радіусом пор більше 50 А. Перший застосовують для сорбції парів води з повітря, а також для поглинання газів і парів інших речовин при малих їх концентраціях; другий використовують при високій концентрації парів і газів, а також для очищення різних рідин.

Поверхня силікагелю містить наступні групи: а) силоксанові групи, б) вільні силанольні групи, в) водень від молекули води зв'язаний із силанольними групами (молекули води адсорбовані й оборотньо зв'язані; вони можуть бути цілком вилучені при нагріванні до150є С) і г) несорбовану «капілярну» воду в об'ємі.

Силанольні групи взагалі вільно розташовані в гелі з великими порами. Щільність розміщення силанольних груп складає 4-5 груп на кожні 10 нм². У гелях з малим діаметром пор виявлена велика кількість зв'язаних водневими зв'язками сусідніх силанольних груп. У цих гелях структура менш упорядкована [33].

Поверхня силікагелю проявляє слабкі кислотні властивості (рН=3-5), тому сполуки основного характеру (рК_В<5) адсорбуються на ній краще, ніж на нейтральних чи основних адсорбентах. Ці властивості силікагелю обумовлені наявністю на його поверхні різних гідроксильних груп в залежності від обробки силікагелю.

Аеросил - аморфний діоксид кремнію безводний, належить до групи синтетичних активних високодисперсних мінеральних наповнювачів.

Отримують шляхом гідролізу парів кремнію тетрахлориду в полум'ї водню при температурі >1000°С (1100-1400°С). Отриманий продукт - білий, аморфний, непористий, індиферентний порошок, що розпорошується, містить 99,3% SiO₂; має високу дисперсність (діаметр частинок 4-40 мкм, що мають сферичну або майже сферичну форму), питома адсорбційна поверхня становить 50-450 м²/г; насипний об'єм приблизно 50 г./л, щільність - 2,36 г./см3; рН водної суспензії - 4,0; показник заломлення n₂₀D=1,46. А. Не розчинний у воді, кислотах і розбавлених лугах. У зв'язку з великою спорідненістю до води аеросил відносять до гідрофільних речовин [34].

Аеросил складається з чотирьох окремих шарів. Ядро цієї частинки є тримірним полімером із елементів SiO₂. Маючи на поверхні частинок силанольні Si-OН і силоксанові Si-O-Si групи, аеросил здатний за рахунок водневих зв'язків створювати коміркоподібний каркас, що дозволяє обмежувати температурне розширення загущеної рідини. Силоксанові й силанольні групи в аеросилі є функціональними, а зв'язок кремній - кисень характеризується високою міцністю (досягає 372,5 Дж/моль), що пояснюється його полярністю, завдяки якій ковалентний зв'язок наближається до іонного зв'язку.

Силанольні групи розподілені нерівномірно. Розрізняють поверхневі силанольні групи, які можуть бути вільними або з'єднаними водневими містками, і силанольні групи всередені молекули, які також можуть бути з'єднані між собою водневими містками. Внаслідок цього створюється розгалужена об'ємна структура, внаслідок чого аеросил відносять до неорганічних полімерів. Силоксанові групи мають гідрофобні властивості, вони стабільні (-ОН силоксанової групи відщеплюються при температурі >300°С), зумовлюють кислу реакцію; мають гідроксильні групи як на поверхні, так і всередині молекули аеросилу. При рівномірному розподілі кожний другий атом кремнію має гідроксильну групу на поверхні.

Це і зумовлює три види взаємодії аеросилу: фізичну адсорбцію, хімічну адсорбцію (утворення водневих містків групами силанолу з водою, спиртами, кислотами та іншими речовинами) і хімічні реакції на поверхні молекули. Так, групи силанолу взаємодіють зі спиртами, утворюючи ефіри.

Аеросил має гарні сорбційні властивості, поглинає від 15 до 60% різних рідин залежно від їх природи, не змінюючи зовнішнього вигляду і сипкості порошку. Перший шар води адсорбується аеросилом за рахунок створення водневих містків (хімічна адсорбція), а подальші шари - за рахунок фізичної адсорбції. Фізично адсорбована вода вивільняється при температурі 25-150°С, тоді як хімічно адсорбована - при 800°С.

Також у якості сорбенту використовували фармацевтичний препарат Атоксил.

Атоксил - сорбент білого кольору, з непористою структурою. Завдяки високій дисперсності активна сорбційна поверхня атоксила складає близько 400 м²/г, тому він відноситься до нового 4-го поколінню ентеросорбентів. Діюча речовина атоксила - діоксид кремнію. Використовується в медицині при отруєннях як детоксикант. Відсутність пор забезпечує високу швидкість протікання процесу адсорбції. Максимум сорбційної активності атоксил проявляє уже через 4 хвилини.

Атоксил - єдиний сорбент, що забезпечує відсутність ефекта зворотної сорбції: після контакту мікроорганізмів з атоксилом відбувається руйнування захисної оболонки останніх, що приводить до бактеріостатичного ефекту.

Література

1. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. ? М.: МГУ, 1994. - С. 52, 67.

2. Воробьев А.А. Медицинская и санитарная микробиология. ? М.: Академия, 2003.? С. 35-47.

3. Линчини Д., Паренти Ф. Антибиотики. ? М.:Мир, 1985. ? 200 с.

4. Гэйл З., Кандлифф Э., Рейнолдс П., Ричмонд М., Уоринг М. Молекулярные основы действия антибиотиков. ? М.: Мир, 1975. ? 502 c.

5. Шемякин Н.Н Химия антибиотиков. ?М.: Наука, 1961. ? 217 c.

6. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. ? М.: Медицина, 1976. ? 442 c.

7. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. / Л.С. Страчунский [и др.]; под ред. Л.С. Страчунского. ? Смоленск: НИИАХ СГМА, 2007. ? 464 c.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. ? М.: Новая волна, 2005. ? 142 c.

9. Леонов Н.И., Скрябин Г.К., Солнцев К.М., Антибиотики в животноводстве. ? М.: Сельхозиздат, 1962. ? 232 с.

10. Звягинцев Д.Г. Почва и микроорганизмы. ?М.: МГУ, 1987. ? 255 c.

11. Король И.Т. Микробиологическая защита растений: Справочник.? М.: Колос, 1993. - С. 79.

12. Нечаев А.П., Кочеткова А.А., Зайцев А.Н. Пищевые добавки. ? М.: Колос, 2002. ? 256 с.

13. ДСТУ України 3662 - 97 «Молоко і молочні продукти».

14. Чоп'як В.В., Федоров Ю.В. Особливості застосування фторхінолонів у клінічній практиці. // Новости медицины и фармации - 2005. - №10. - С. 16

15. Ball P. // J. of Antimicrobial Chemotherapy. - 2000. ? №46. - P. 17-24.

16. Германюк Т.А., Чорнокнижний С.І., З.М. Прокопчук З.М., Ющенко Т.І., Пивоваренко В.Г. Дослідження впливу структури нових хімічних субстанцій з класу хінолінів на їх антимікробну активність // Вісник фармації. ? 2012. ? №1 (69). С. 74-75.

17. Рафальский В.В. // Consilium medicum. ? 2004. ? №7. ? С. 466-472.

18. Ющенко Т.І., Чорнокнижний С.І., Слюсар О.А. // Фармац. часопис. ? 2010. №1 (10). С. 66-69.

Размещено на Allbest.ru