Структура и транспорт андрогенов

Размещено на http://allbest.ru/

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В Ломоносова

ФАКУЛЬТЕТ ФУНДАМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

СПЕЦИАЛЬНОСТЬ ФАРМАЦИЯ

Реферат по эндокринологии

АНДРОГЕНЫ

Выполнил: студент 1 курса Скородумов И.А.

Преподаватель: Смирнова О.В.

Москва -- 20.04.2012

СОДЕРЖАНИЕ

Вступление

Структура андрогенов

Биосинтез андрогенов

Транспорт андрогенов

Рецепция андрогенов

Действие андрогенов

Метаболизм андрогенов

Заключение

Список использованной литературы

ВСТУПЛЕНИЕ

Реферат посвящён обзорному исследованию мужских половых гормонов - андрогенов.

Актуальность выбранной темы заключается в том, что уровень репродуктивного здоровья в мире за последние годы значительно ухудшился. Проблемы рождаемости распространились на развитые страны, в которых качество медицинских услуг находится на высоком уровне. С каждым днём появляется всё больше сообщений о том, что молодые семьи не могут иметь детей. Случаи мужского бесплодия в развитых странах уже давно не являются редкостью. В России почти 80% мужчин после 40 лет страдают проблемами с потенцией и предстательной железой. Решение данных проблем непосредственно связано с наиболее подробным изучением мужской репродуктивной функции, в частности, функций андрогенов.

Интерес к данной проблеме также связан и с тем, что в последние годы в фармацевтике происходит активное изучение методов лекарственной терапии заболеваний, связанных с нарушением функций андрогенов. Большое значение также имеет поиск и исследование новых анаболических препаратов, а также создание методов их определения в крови для допинг-контроля спортсменов.

Степень разработанности данной проблемы довольно велика. Значительный вклад в изучение эндокринологии андрогенов внесли работы таких учёных, как В.Б. Розен, А.Н. Смирнов, Дж. Гриффин, С. Охеда и другие. Однако на сегодняшний день недостаточно изученными остаются многие тонкости физиологии андрогенов, как, например, структура некоторых рецепторов и созревание сперматоцитов.

Целью реферата является наиболее полное представление современных научных сведений о мужских половых гормонах - андрогенах. В соответствии с поставленной целью работа будет содержать следующие пункты:

· химическая структура

· биосинтез

· транспорт

· рецепция

· действие

· метаболизм

В конце реферата будет представлено подведение итогов изучения андрогенов на сегодняшний день, а также перспективы их изучения в будущем.

ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА АНДРОГЕНОВ

По химической природе андрогены классифицируются как стероидные гормоны, имеющие в своём составе C₁₉-углеродный скелет. Их также называют андростановыми стероидами. Гормоны класса стероидов представляют собой полициклические соединения липидной природы, в основе которых лежит циклопентанпергидрофенантреновое (стерановое) ядро, состоящее из конденсированных между собой трёх насыщенных шестичленных колец (A, B, C) и одного насыщенного пятичленного (D) кольца.

Стерановое ядро обусловливает единство полиморфного по строению и функциям класса стероидных гормонов. Стероидные соединения относительно плохо растворяются в воде и хорошо - в неполярных растворителях: органических растворителях, маслах и белковых растворах. Стероиды характеризуются трёхмерной пространственной конфигурацией, особенности которой существенно влияют на их биологическую активность. Геометрическая форма стероидной молекулы достаточно стабильна и определяется конформацией колец, характером их соединения, а также расположением атомов водорода, радикалов и функциональных групп, присоединённых к стерановому ядру. Стероиды - оптически активные соединения; все природные гормоны являются производными D-ряда. Класс стероидных гормонов включает семейства производных четырёх гипотетических стероидов, содержащих различное число углеродных атомов: прегнана C₂₁, андростана C₁₉, эстрана C₁₈, холестана C₂₇. Андрогены можно рассматирвать как производные андростана.

Андростановые стероидные гормоны - производные гипотетического C₁₉-стероида андростана. Это также D⁴-3-кетостероиды, отличающиеся от кортикостероидов и прогестинов наличием в??7b-положении OH-группы. Именно эта доминантная группа дифференциально определяет специфическую гормональную активность данных D⁴-3-кетостероидов в соответствующих реагирующих клетках. Без неё все виды активности андрогенов не проявляются. Производные андростана относятся к группе гормональных стероидов андрогенного ряда.

Главный андрогенный (мужской половой) гормон - тестостерон. Его структура была впервые расшифрована Давидом в 1935 году. Андрогенная активность тестостерона определяется наличием 19 углеродных атомов в стерановом скелете, 3-кето-группой в кольце A и, прежде всего, гидроксилом у C₁₇, расположенным в b-позиции (17a-группа биологически неактивна). Указанные структурные свойства, по-видимому, необходимы для эффективного связывания андрогенов с соответствующими рецепторами. Тестостерон наряду с андрогенными эффектами (стимуляция мужского полового аппарата) способен оказывать на различные ткани (мышцы, почки, печень, матку) мощное анаболическое действие, т.е. увеличивать в них синтез белка.

Андростендион, дегидроэпиандростерон и его сульфат, 11-оксиандростендион, адреностерон гормональной активностью практически не обладают. Однако некоторые соединения могут превращаться в периферических тканях в тестостерон, и наоборот, тестостерон может переходить в андростендион и дегидроэпиандростерон. Также на периферии может происходить и активация тестостерона: под действием фермента 5a-редуктазы тестостерон может превращаться в ряде тканей-мишеней в 5a-дигидротестостерон (5a-андростанолон), обладающий по ряду показателей значительно большей андрогенной активностью, чем тестостерон. Так, 5a-дигидротестостерон гораздо сильнее связывается с андрогенными рецепторами тканей, чем исходное соединение (тестостерон). С повышенным образованием дигидротестостерона из тестостерона в ткани простаты связывают гипертрофию и гиперплазию простаты, развитие аденомы простаты и, возможно, повышение вероятности развития рака простаты. С повышенным образованием дигидротестостерона в волосяных фолликулах связывают чрезмерное оволосение тела и/или «мужской» тип облысения на голове у обоих полов. Увеличивается жирность кожи, что ведёт к образованию угрей. С пониженным или нулевым образованием дигидротестостерона из тестостерона связывают одну из форм синдрома тестикулярной феминизации -- нечувствительность тканей к тестостерону. Дигидротестостерон не подавляет выработку ЛГ-гормона, а тестостерон подавляет. По сравнению с тестостероном, 5a-дигидротестостерон имеет менее выраженные анаболические свойства. По-видимому, 4-5 (D⁴)-двойная связь в молекуле тестостерона, ослабляя андрогенные свойства, усиливает в природных андрогенах анаболическое действие. Вероятно, это обусловлено тем, что в клетках мужского полового аппарата преобладают андрогенные рецепторы, имеющие наибольшее сродство к 5a-дигидротестостерону, в то время как в мышцах и некоторых других тканях доминируют циторецепторы с наибольшим сродством к тестостерону.

В экспериментах над животными было обнаружено, что производные андростана могут выполнять функции половых феромонов у самцов.

БИОСИНТЕЗ АНДРОГЕНОВ

Андрогены продуцируются клетками семенников, яичников, коры надпочечников. Семенники - мужские гонады (половые железы), расположенные у половозрелых мужчин вне брюшной полости, в мошонке, и имеющие дольчатое строение. В дольках находятся семенные канальцы, в которых осуществляется сперматогенез. Гормонпродуцирующими клетками семенников являются интерстициальные клетки Лейдига, расположенные между семенными канальцами. В них образуется главный мужской половой гормон (андроген) - тестостерон, регулирующий репродуктивные функции в организме самца, а также неактивные соединения андрогенного ряда - андростендион, дегидроэпиандростерон и небольшое количество женских половых гормонов - эстрогенов и прогестинов. В других гормонпродуцирующих клетках - клетках Сертоли - синтезируются ингибин (фолликулостатин), ингибирующий сперматогенез, а у эмбрионов - фактор регрессии мюллеровых каналов (ФРМК). Яичники - женские гонады, расположенные внутри брюшной полости на уровне входа в малый таз. Внутрисекреторная часть яичника представлена фолликулами, жёлтыми телами, а также интерстициальной тканью. В стромальных клетках яичников синтезируются гормоны - тестостерон и ФРМК, тормозящий у эмбрионов фолликулогенез. Надпочечники - парный орган, расположенный вблизи верхнего полюса почки, включает две самостоятельные эндокринные железы - кору и мозговой слой. Кора надпочечников (адреналовая кора, интерреналовая ткань) - наружный слой надпочечника, состоящий из трёх зон: поверхностной - клубочковой, средней - пучковой и внутренней - сетчатой. В сетчатой зоне коры надпочечников образуются некоторые соединений андрогенного ряда - андростендион, 11-оксиандростендион, адреностерон, дегидроэпиандростерон и его сульфат. Эти соединения сами по себе биологически неактивны, но способны превращаться на периферии в активные формы мужских половых гормонов (андрогены).

Биосинтез гормонов - цепи биохимических реакций, приводящих к формированию специфической структуры гормональной молекулы. Реакции синтеза гормона в дифференцированной железе протекают спонтанно и закреплены генетически в соответствующих эндокринных клетках. Синтез стероидных гормонов осуществляется под ферментативным контролем в клетках стероидогенных желёз главным образом мезодермального происхождения. Как было перечислено выше, к ним относятся клетки Лейдинга семенников, стромальные клетки яичников и кора надпочечников. Биосинтез стероидных гормонов происходит из общего для них предшественника холестерина - С₂₇-D⁵-стероида, который поступает в стероидогенные клетки из крови в составе липопротеидов разной плотности или синтезируется в них из ацетата. Доставка холестерина к внутренней мембране митохондрии стероидогенным белком быстрой регуляции является фактором, ограничивающим скорость синтеза тестостерона. Этот белок и ферменты, участвующие в образовании тестостерона, стимулируются ЛГ. Превращение холестерина в тестостерон включает пять стадий, каждая из которых осуществляется ферментом. Первой реакцией в этом процессе является отщепление боковой цепи холестерина в митохондриях с образованием прегненолона; остальные четыре фермента в пути синтеза локализованы в микросомах.

Схематически биосинтез главных стероидных гормонов, в том числе андрогенов, можно представить в виде трёх общих и начальных этапов:

1) освобождение холестерина из липидных капель и его переход в митохондрии, где неэстерифицированный холестерин образует комплексы с белками внутренней митохондриальной мембраны;

2) укорочение боковой цепи холестерина на 6 углеродных атомов (C₂₇ - C₂₁) с образованием прегненолона - ключевого предшественника гормонов, покидающего митохондрии;

3) переброска двойной связи из кольца B в кольцо A и отщепление водорода у C₃ с образованием D⁴-3-кетостероидов типа прогестерона, осуществляемых в микросомах клетки.

Все указанные этапы контролируются в основном соответствующими тропными гормонами гипофиза, а именно АКТГ и ЛГ.

Пути биосинтеза андрогенов в разных тканях были подробно исследованы в лабораториях Сэмьюэльса (1956 - 1963) и Дорфмана (1956 - 1965). Характерная черта большинства линий биогенеза андрогенов - отщепление боковой цепи от C₂₁-стероидов (производных прогестерона и прегненолона) с образованием C₁₉-соединений:

При наличии 17a-гидроксила в молекуле C₂₁-стероидов под влиянием специального фермента десмолазы происходит окислительное отщепление 20-го и 21-го углеродных атомов, приводящее к образованию андрогенной молекулы. Однако образование C₁₉-стероидов может происходить и одноступенчато из холестерина, минуя стадию C₂₁-стероидов.

В гонадах тестостерон может образовываться из 17a-оксипрогестерона через прогестерон-ацетат, минуя стадию андростендиона. Синтез андрогенов в семенниках и яичниках, но не в надпочечниках, регулируется ЛГ, который обладает способностью значительно увеличивать биосинтез и секрецию суммарных андрогенов, но не влияющий на их соотношение. В отличие от гонад, в коре надпочечников, по-видимому, преобладают пути D⁵-пути синтеза андрогенов. Главный секреторный продукт семенника - тестостерон, однако некоторые предшественники пути синтеза, а также небольшие количества дигидротестостерона и эстрадиола также прямо секретируются семенником. Главные места образования дигидротестостерона и эстрадиола - ткани-мишени для андрогенов и жировая ткань соответственно. Концентрации тестостерона в семенниковой лимфе и семенниковой венозной крови сходны, однако из-за большей скорости кровотока главный путь секреции тестостерона лежит через семенную вену. В нормальных семенниках находится приблизительно 25 мкг тестостерона, так что общее содержание гормона должно оборачиваться несколько сот раз каждый день для обеспечения ежедневной секреции 5-10 мг тестостерона. Секретируемые надпочечниками и гонадами андростендион и неконъюгированный дегидроэпиандростерон также могут превращаться на периферии в тестостерон.

Андрогены надпочечников представляют собой третий класс стероидов надпочечников. Несмотря на их название, ни дигидроэпиандростерон, ни сульфатированное призводное дигидроэпиандротерон-сульфат не активируют андрогенный рецептор. Однако в периферических тканях они являются предшественниками, которые могут превращаться в сильный андроген - тестостерон. Интересно, что секреция громадного количества предшественников андрогенов сетчатой зоной ограничивается приматами, у которых уровни ДГЭА и ДГЭА-С в циркуляции имеют зависимые от возраста и пола профили, отличные от таковых любого другого стероидного гормона. Надпочечники плода продуцируют in utero громадные количества ДГЭА-С, который превращается в эстрогены в плаценте. После рождения продукция ДГЭА-С резко снижается и остаётся на низком уровне в младенчестве и раннем детстве. Возобновление продукции ДГЭА-С сетчатой зоной надпочечников в 7-8 лет называют адренархе. Такое возобновление ведёт к превращению андрогенов надпочечников в активные андрогены в тканях-мишенях, что инициирует рост лобковых и подмышечных волос перед наступление стероидогенеза в гонадах. Продукция продолжает расти в течение второго десятилетия жизни, но затем прогрессивно снижается с возрастом. Хотя ДГЭА и ДГЭА-С вовлечены в огромное количество физиологических и патофизиологических процессов, андрогены надпочечников не существенны для жизни, и их обычно не вводят при заместительной терапии первичной надпочечниковой недостаточности. Следует отметить, однако, что ДГЭА доступен в США как пищевая добавка, которую можно применять без совета или наблюдения врача.

Точная физиологическая роль андрогенов надпочечников и механизмы, регулирующие их продукцию, остаются плохо выясненными. Наиболее важен среди андрогенов надпочечников ДГЭА. У женщин этот андроген выделяется надпочечниками в физиологических условиях, однако при некоторых патологических состояниях его в значительных количествах секретируют яичники. У мужчин 2/3 всего количества андрогенов секретируют семенники и только 1/3 - надпочечники. Высокая концентрация АКТГ также стимулирует синтез и секрецию андрогенов. Известно, что АКТГ может индуцировать продукцию андрогенов надпочечников, но характерные изменения уровней ДГЭА и ДГЭА-С в течение жизни не параллельны изменениям АКТГ; таким образом, другие внешние или внутренние факторы также должны модулировать синтез андрогенов надпочечников. Это действие АКТГ играет центральную роль в развитии адреногенитального синдрома (врождённой гиперплазии надпочечников). При этом заболевании образование кортизола частично или полностью блокировано из-за ферментной недостаточности. На гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему данный дефект оказывает такое же влияние, как адреналэктомия, т.е. при нём отсутствует отрицательная обратная связь, осуществляемая в нормальных условиях кортизолом. Гипоталамус секретирует поэтому больше КРГ, что приводит к повышенной секреции АКТГ гипофизом. В связи с ферментной недостаточностью надпочечник не может вырабатывать достаточное количество кортизола, но секретирует в избытке другие стероиды, в том числе андрогены. Избыток андрогенов может вызвать вирилизацию плода, имеющего женский генотип, и развитие у него мужского фенотипа.

Адреногенитальный синдром может быть выражен в разной степени, и в некоторых случаях имеет место не только вирилизация, но и потеря солей, связанная с низкой секрецией альдостерона. Иногда ферментная недостаточность сказывается в более позднем возрасте, и симптомы заболевания проявляются только в период полового созревания или вскоре после его завершения (поздний адреногенитальный синдром). Андрогены надпочечников наиболее важны клинически при наследственной гиперплазии надпочечников, врождённых дефектах стероидогенеза надпочечников, при которых большие количества предшественников направляются по пути синтеза андрогенов. Наличие и степень избытка или недостаточности андрогенов зависит от дефекта конкретного фермента.

Нарушения биосинтеза андрогенов.

На рисунке представлен путь синтеза тестостерона из холестерина в семенниках. Многие из этих же ферментов участвуют в продукции кортикостероидов в коре надпочечников. Таким образом, дефекты на ранних этапах пути, которые необходимы для биосинтеза кортикостероидов и андрогенов, вызывают и недостаточность надпочечников, и мужской ложный гермафродитизм. Стероидогенные ферменты, мутации которых могут вызвать эту сочетанную клиническую картину, включают фермент отщепления боковой цепи холестерина (CYP11A), 3b-гидроксистероиддегидрогеназу и 17a-гидроксилазу (CYP17). Для регулируемой продукции всех классов стероидных гормонов необходим также гликопротеин митохондрий - стероидогенный белок быстрой регуляции (StAR), существенный для доставки холестерина к стероидогенному комплексу внутри митохондрий. Мутации StAR вызывают редкое аутосомное рецессивное нарушение - врождённую липоидную гиперплазию надпочечников.

Дефекты в глюкокортикоидном пути дистальнее 17-гидроксипрогестерона ведут и к недостаточности надпочечников, и к вирилизации у женщин андрогенами надпочечников; развивается женский ложный гермафродитизм. Наконец, отдельный мужской ложный гермафродитизм возникает из-за дефектов в пути синтеза андрогенов дистальнее образования 17-гидроксипрогестерона: например, C_17-20 лиазной реакции CYP17 и превращений, катализируемых изозимом типа 3 17b-гидроксистероиддегидрогеназы.

Нарушенная продукция андрогенов ассоциирована также с гипоплазией или агенезом клеток Лейдига. Это состояние возникает из-за инактивирующих мутаций в гене, кодирующем рецептор лютеинизирующего гормона (ЛГ). У субъектов 46 XY с наиболее тяжёлой формой этого нарушения наружные гениталии оказываются женскими; более умеренные дефекты могут быть причиной микрофаллоса и гипопластических наружных гениталий. Может происходить некоторая вирилизация структур, берущих начало от вольфовых протоков, что предполагает некоторую способность к автономной продукции андрогенов на ранней стадии беременности. Отсутствие гипоплазии/аплазии клеток Лейдига у больных с недостаточной секрецией гипофизарных гонадотропинов позволяет предполагать, что продукция тестостерона плодом во время критического периода вирилизации наружных гениталий может направляться хорионическим гонадотропином человека. В отличие от больных с дисгенезом гонад, у этих больных продукция АМГ является нормальной, и мюллеровы структуры нормально регрессируют. По-видимому, нарушенное развитие клеток Лейдига из-за отсутствия сигнализации рецептора ЛГ предотвращает адекватную продукцию тестостерона с последующей недостаточностью вирилизации. Таким образом, 46 XX-индивидуумы с гомозиготными инактивирующими мутациями рецептора ЛГ имеют нормальное развитие вторичных половых признаков при пубертации, но у них наблюдается повышенный уровень ЛГ и аменорея.

ТРАНСПОРТ АНДРОГЕНОВ

половой гормон андроген сперматогенез

Стероидные гормоны, синтезированные в клетках соответствующих эндокринных желёз, содержатся в составе липидных капель растворимой части цитоплазмы в свободном виде. В силу высокой липофильности стероидов они могут относительно свободно диффундировать через плазматические мембраны в кровь, не накапливаясь в продуцирующих их клетках. В данном случае процесс секреции гормонов, очевидно, сводится в основном к их диффузии из гормонпродуцирующих клеток в кровь в соответствии с градиентом концентрации, однако имеются данные и об участии гранул и микрофиламентов в секреции стероидов. Тестостерон циркулирует в плазме преимущественно связанным с белками плазмы, главным образом с альбумином и сексстероидсвязывающим глобулином (ССГ). ССГ плазмы и его двойник семенников, андрогенсвязывающий белок (АСБ), обладают идентичной структурой и кодируются одним и тем же геном на хромосоме 17. В отсутствие лиганда ССГ взаимодействует с рецептором клеточной поверхности. У здоровых мужчин только около 2% тестостерона находится в несвязанном состоянии, в то время как 44% связано с ССГ и 54% связано с альбумином и другими белками. Альбумин обладает приблизительно в 1000 раз меньшим сродством к тестостерону по сравнению с ССГ, но связывающая ёмкость альбумина приблизительно в 1000 раз превышает ёмкость ССГ, так что связывающая способность является сходной. Доля тестостерона, связанная с фракцией ССГ, прямо пропорциональна концентрации ССГ. Отделение стероидных гормонов от белка происходит во время микроциркуляции, а доступность стероидных гормонов для ткани превышает свободную фракцию, измеренную в пробирке. Количество гормона, доступного для вхождения в клетки, зависит от конкретного органа и является функцией времени прохождения капилляров и скорости диссоциации от данного белка и проницаемости мембраны эндотелия. Так, эксперименты показали, что почти весь связанный с альбумином тестостерон оказался доступен для захвата мозгом, в то время как связанный с ССГ тестостерон существенно в мозг не транспортируется. Различие в доставке тестостерона с помощью ССГ к определённым тканям увеличивает значимость изменений в уровне ССГ. Уровень ССГ у мужчин составляет от одной трети до одной второй от уровня у женщин и снижается по сравнению с пубертатным уровнем у здоровых взрослых мужчин в результате полового созревания, что связано с секрецией тестостерона. Пониженный уровень ССГ наблюдается при гипотериозе, а избыток тиреоидных гормонов повышает уровень ССГ, возможно, из-за повышенного образования эстрогенов. У мужчин с интактной осью гипоталамус-гипофиз-семенники повышение или снижение уровня ССГ не влияет на доставку в ткани тестостерона благодаря временным компенсаторным изменениям в образовании тестостерона.

РЕЦЕПЦИЯ АНДРОГЕНОВ

Импульсные выбросы из гипоталамуса гонадотропин-рилизинг гормона стимулируют выделение гипофизом лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, которые называют гонадотропинами. Лютеинизирующий гормон стимулирует производство тестостерона клетками Лейдига и способствует развитию яичек. Фолликулостимулирующий гормон совместно с тестостероном регулирует сперматогенез и созревание сперматозоидов. Кроме того, фолликулостимулирующий гормон усиливает реактивность клеток Лейдига к лютеинизирующему гормону, индуцируя появление ЛГ-рецепторов на клеточных мембранах. Поскольку секреция гонадотропинов носит импульсный характер с наибольшим пиком секреции в утренние часы, то и секреция тестостерона также имеет циркадный ритм, с повышением секреции в 6.00-8.00 часов и понижением в вечерние часы (20.00-22.00). Тестостерон регулирует выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов посредством отрицательной обратной связи гипоталамуса и гипофиза. После секреции яичками тестостерон в кровеносном русле взаимодействует по принципу обратной связи с гипоталамо-гипофизарной системой и, таким образом, тормозит выделение лютеинизирующего гормон. Это классическое физиологическое взаимодействие служит для поддержания сывороточного тестостерона на необходимом уровне. Если уровень сывороточного тестостерона падает, ниже определенного, происходит стимуляция гипофиза, который секретирует лютеинизирующий гормон, тот, в свою очередь, стимулирует выделение яичками тестостерона, пока содержание тестостерона в сыворотке крови не достигнет необходимого значения. Наоборот, если содержание сывороточного тестостерона превышает необходимый уровень, пониженное выделение лютеинизирующего гормона снижает секрецию яичками тестостерона до тех пор, пока концентрация тестостерона в сыворотке крови не снизится до нужного значения.

Регуляция спермообразующей функции является более сложной и значительно менее понятной, чем регуляция уровня тестостерона. Фолликулостимулирующий гормон индуцирует запуск и процесс сперматогенеза, действуя через клетки Сертоли. Одновременно фолликулостимулирующий гормон стимулирует высвобождение гормона ингибина из клеток Сертоли в общий кровоток. Циркулирующий ингибин тормозит выделение фолликулостимулирующего гормона по принципу обратной связи. Если интенсивность сперматогенеза уменьшается, то продукция ингибина также уменьшается и, таким образом, эффект обратной связи на гипофиз будет меньше. Это снижение секреции ингибина приводит к увеличению выделения фолликулостимулирующего гормона, который опять усиливает стимуляцию сперматогенеза через клетки Сертоли. Однако не все аспекты этой обратной связи (фолликулостимулирующий гормон - ингибин - сперматогенез) убедительно доказаны. Гипофиз выделяет также пролактин. Для поддержания максимальной стероидогенной активности клеток Лейдига в присутствии лютеинизирующего гормона пролактин необходим. Он увеличивает число рецепторов к лютеинизирующему гормону. Однако повышенный уровень пролактина оказывает отрицательное влияние на секреторную функцию клеток Лейдига.

Ранее считали, что гормоны влияют только на клетки-мишени, удаленные от эндокринных желез - эндокринный механизм действия гормонов. В настоящее время известно, что гормоны могут действовать на соседние клетки эндокринной железы - паракринный механизм. А также даже на клетки, где они сами вырабатываются - аутокринный механизм. Резистентными к гормону могут быть любая из клеток-мишеней или все эти клетки.

Каждый стероидный гормон действует через свой специфический рецептор, расположенный в ядре клеток-мишеней. Гормон проникает в клетку пассивно и находит свой рецептор в комплексе с так называемыми белками теплового шока, которые защищают клетку от различных стрессовых воздействий (высокой температуры, гипоксии, изменения рН и т.д.). После того как гормон соединяется со своим рецептором, происходит изменение пространственной трехмерной структуры последнего, в результате чего рецептор освобождается от белка теплового шока.

Затем запускается сложный каскад реакций, включающий фосфорилирование, димеризацию (удвоение комплекса гормон-рецептор), перемещение его в ядро, взаимодействие со специфической последовательностью ДНК, активацию РНК-полимеразы и усиление транскрипции регулируемого гена. В результате изменяется синтез белков, ответственных за биологические эффекты гормонов.

Взаимодействие стероидного гормона и его рецептора находится под контролем особых ядерных белков: корепрессоров и коактиваторов. Эти белки играют, вероятно, основную роль в тканеспецифичности селективных модуляторов. Коактиваторы способствуют взаимодействию рецепторов с ДНК, а корепрессоры удерживают рецепторы в неактивном состоянии. Если лиганд является агонистом рецепторов, происходит взаимодействие комплекса лиганд-рецептор со специфическим коактиватором. Если лиганд является антагонистом рецепторов, взаимодействия с коактиватором не происходит.

В целом на активность стероидных рецепторов в различных тканях влияют несколько факторов:

* концентрация стероидных рецепторов;

* концентрация лиганда;

* функция лиганда (агонист, частичный агонист, антагонист)

* концентрация и тип коактиваторов и корепрессоров;

* фосфорилирование ядерных рецепторов

Рецепторы лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина - одни из самых крупных рецепторов. Каждый рецептор лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена, содержащего 7 субъединиц, и внутриклеточного домена. Структура рецептора фолликулостимулирующего гормона изучена хуже. Обнаружено и клонировано несколько генов, кодирующих рецепторы лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина. Все эти гены локализуются на 2-й хромосоме. Ген рецептора фолликулостимулирующего гормона также клонирован; он локализуется на 14-й хромосоме. Рецепторы лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина и рецепторы фолликулостимулирующего гормона обнаружены не только в половых железах, но и во многих других органах.

Рецепторы андрогенов также принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов. Эти рецепторы локализуются в цитоплазме и включают гормонсвязывающий домен, ДНК-связывающий домен и домен, активирующий транскрипцию гена-мишени. Рецептор андрогенов-- это гликопротеид, содержащий 910 аминокислот. Ген рецептора андрогенов расположен на X-хромосоме и состоит из 100000 нуклеотидов. Рецептор андрогенов способен связывать как тестостерон, так и другие андрогены. Аффинность связывания максимальна для дигидротестостерона, несколько ниже - для тестостерона и минимальна - для андростендиона. Андрогены и функционирующий андрогеновый рецептор (АР) являются ключевыми в развитии и поддержании мужского фенотипа и сперматогенеза. Мутации гена андрогенового рецептора (АР) вызывают разнообразные дефекты, связанные с потерей чувствительности к андрогенам. Это проявляется в виде различных нарушений - от полной феминизации до фенотипических мужчин, страдающих бесплодием. Резистентность к андрогенам - распространенная причина мужского псевдогермафродитизма у лиц с кариотипом 46 ХУ.

Андрогены осуществляют свои эффекты преимущественно через классический ядерный рецептор, влияющий на транскрипцию генов. Кроме того, андрогены, как и другие классы стероидных гормонов, оказывают быстрые негеномные эффекты в результате взаимодействия с классическими рецепторами стероидов или рецепторами, сопряжёнными с G-белками, локализованными в плазматической мембране. Современные представления о действии андрогенов в клетках-мишенях приведены на рисунке.

Среди основных функций андрогенов - регуляция секреции гонадотропинов гипоталамо-гипофизарной системой, стимуляция сперматогенеза, формирование мужского фенотипа во время половой дифференцировки и стимуляция полового созревания при пубертации. В клетке тестостерон может превращаться в дигидротестостерон под действием стероид-5a-редуктазы 1 или 2; стероид-5a-редуктаза 2 является преобладающим изозимом в большинстве тканей-мишеней для андрогенов. Тестостерон или дигидротестостерон затем связывается с белком рецептора андрогенов. Рецептор андрогенов кодируется геном на длинном плече X-хромосомы и имеет размер приблизительно 110000 Да. Он сходен с другими членами семейства рецепторов стероидов/тиреоидных гормонов/ретиноидов с индивидуальными гормонсвязывающим, ДНК-связывающим и функциональным доменами.

В несвязанном состоянии рецептор андрогенов находится преимущественно в ядре. Связывание андрогена с гормонсвязывающим доменом рецептора с образованием гормон-рецепторных комплексов является необходимым условием для реакции трансформации, при которой гормон-рецепторные комплексы приобретают повышенное сродство к ядерным компонентам. После этого ДНК-связывающие домены рецепторов связываются с андрогенчувствительными элементами (АЧЭ) промоторной области генов-мишеней, активируя транскрипцию.

На основании исследований на человеке и животных представляется, что тестостерон-рецепторный комплекс ответственен за регуляцию гонадотропинов, стимуляцию сперматогенеза и вирилизацию вольфовых протоков во время половой дифференцировки, тогда как дигидротестостерон-рецепторный комплекс ответственен за наружную вирилизацию во время эмбриогенеза и за большинство мужских вторичных половых признаков у взрослых. Концентрация рецептора андрогенов является наибольшей в добавочных органах мужской репродуктивной системы, рост которой зависит от андрогенов. В других тканях, таких как скелетная мышца, печень и сердце, содержание рецептора ниже. В семеннике рецепторы андрогенов находятся и в изолированных клетках Сертоли, и в интерстициальных клетках. Неясно, можно ли на основании присутствия рецептора андрогенов идентифицировать ткань как андрогенчувствительную, хотя рецепторы андрогенов находятся в большем количестве тканей, чем те, о которых известно, что они отвечают на андрогены. Мутации одного гена у человека и животных показывают, что и тестостерон, и дигидротестостерон связываются одним рецептором андрогенов и что рецепторный белок кодируется локусом на X-хромосоме. Для нормального андрогенного действия, по-видимому, необходимо образование дигидротестостерона, несмотря на то, что имеется всего лишь один рецептор. В случае рецептора андрогенов человека частичным объяснением этой необходимости в дигидротестостероне может служить в несколько раз более высокое сродство рецептора к дигидротестостерону по сравнению с тестостероном. Дигитротестостерон может также более эффективно облегчать трансформацию рецептора для трансактивации. Таким образом, различие во взаимодействии двух гормонов с рецептором андрогенов может служить в качестве механизма усиления действия андрогенов в некоторых тканях-мишенях.

ДЕЙСТВИЕ АНДРОГЕНОВ

Вирилизация. Вирилизация мужских плодов возникает в результате действия андрогенов на вольфовы протоки, мочеполовой синус и наружные гениталии. Хотя главным андрогеном, секретируемым семенниками плодов и взрослых, является тестостерон, многие из дифференцирующих, стимулирующих рост и функциональных эффектов андрогенов опосредуются его 5a-восстановленным метаболитом, дигидротестостероном.

Андрогены действуют через специфический рецептор, обнаруживаемый в андрогенчувствительных клетках. Рецептор андрогенов является членом суперсемейства ядерных рецепторов гормонов, близких по структуре транскрипционных факторов с цинковыми пальцами, которые опосредуют действие большой группы гидрофобных лигандов, включая стероидные гормоны, тиреоидные гормоны, ретиноиды, витамин D, желчные кислоты и оксистеролы. После секреции семенниками тестостерон входит в клетки-мишени путём пассивной диффузии. К некоторых тканях-мишенях изофермент 5a-редуктаза типа 2 превращает тестостерон в дигидротестостерон. После связывания тестостерона или дигидротестостерона рецептор андрогенов регулирует экспрессию генов-мишеней путём связывания с узнаваемыми последовательностями в их промоторных областях.

Генетические исследования чётко показали, что действие тестостерона и дигидротестостерона опосредует единственный рецептор андрогенов. Тем не менее имеется расхождение в действии андрогенов в разных андрогечувствительных тканях. Тестостерон сам по себе регулирует высвобождение гонадотропинов и вирилизует вольфовы протоки во время мужской половой дифференцировки, тогда как для вирилизации наружных гениталий во время эмбрионального развития и для развития при половом созревании большинства мужских вторичных половых признаков необходимо превращение тестостерона в дигидротестостерон. Решающая поддержка в пользу дифференцированных функций двух андрогенных гормонов пришла в результате исследования больных с врождённой недостаточностью дигидротестостерона из-за отсутствия 5a-редуктазной активности; у таких больных имеются нормальнго дифференцированные структуры, развившиеся из вольфовых протоков, но проявляется недостаточность наружной вирилизации (см. ниже).

Регуляция сперматогенеза. Под влиянием ФСГ и образующихся в семенниках андрогенов в извитых семенных канальцах идёт процесс сперматогенеза. Его можно разделить на три стадии:

1) митотическое деление сперматогониев;

2) мейоз;

3) созревание сперматид и превращение их в сперматозоиды.

Последний этап называется спермиогенезом. Весь процесс продолжается около 70 дней. Эпителий семенных канальцев состоит из опорных клеток (клеток Сертоли) и половых клеток на разных стадиях созревания. Первичные половые клетки называются сперматогониями. Они превращаются в сперматоциты, развитие которых зависит от клеток Сертоли, образующих питательную и эндокринную среду, необходимую для их созревания. Эти клетки вырабатывают андрогенсвязывающий белок, транспортирующий в них тестостерон из интерстициальных клеток. Затем он ароматизируется, превращаясь в эстрогены, которые наряду с андрогенами необходимы для созревания сперматоцитов. Кроме того, по-видимому, именно в клетках Сертоли образуется ингибин. Полностью сформировавшиеся сперматоциты поступают в протоки эпидидимиса. Прохождение через него необходимо для приобретения гаметами подвижности и способности оплодотворять яйцеклетку. Половые клетки, извлечённые непосредственно из семенных канальцев, неподвижны и не могут проникнуть через блестящую оболочку ооцита. Таким образом, в канальцах эпидидимиса происходит окончательное созревание сперматочитов; этот процесс занимает от 5 до 12 дней и детально пока не изучен. Небольшая часть сперматоцитов остаётся в эпидидимисах, но соновная их масса запасается в семявыносящих протоках и их ампулах, где они сохраняют фертильность месяцами. Функции эпидидимисов и желёз, расположенных вдоль протоков, по которым проходит сперма, зависят от андрогенов. При этом в клетках органов-мишеней тестостерон, секретируемый интерстициальными клетками, превращается в активную форму - 5a-дигидротестостерон.

Анаболическое действие. Основной гормон, секретируемый семенниками - тестостерон. Как указывалось ранее, большая его часть связана с ССГ. Биологически активен только свободный тестостерон, растворённый в плазме. У андрогенов разнообразное периферическое действие. В организме они играют роль белковых анаболиков, т.е. стимулируют синтез белка. Именно по этой причине мужчины, как правило, крупнее женщин и более мускулистые. За счёт этого же стимулируется рост костей. Два последних эффекта особенно сильно проявляются при физической тренировке.

Андрогены оказывают выраженное влияние на жировую ткань. Мужчины и женщины различаются по характеру распределения и отложения жировой ткани в организме. У женщин до менопаузы большая часть жировой ткани откладывается в периферических жировых депо, таких как грудь, бедра и ягодицы. У мужчин же, в отличие от женщин, отложение жировой ткани носит центральный характер, наибольшее накопление происходит в области живота, преимущественно внутриабдоминально (висцерально). До периода полового созревания мальчики и девочки не имеют существенных различий в количестве и характере отложения жировой ткани, хотя нередко у девочек отмечают большее ее количество. Начиная с пубертатного периода, различия становятся очевидными. У девочек продукция эстрогенов и прогестерона индуцирует увеличение общего количества жировой ткани и ее преимущественное отложение в области груди и нижней части туловища. У мальчиков происходит уменьшение общего количества подкожно-жировой клетчатки, однако, жировая ткань аккумулируется в области живота, что на данной стадии может быть незаметно визуально, но отчетливо видно при проведении МРТ.

Во многих локализованных в коже структурах поступающий с кровью тестостерон восстанавливается до 5a-дигидротестостерона. Здесь он поределяет мужской тип волосяного покрова (рост бороды и т.п.) и избыточные сальные выделения (себорею). Все анаболики, используемые в медицине и спорте - производные андрогенов, поэтому все они обладают характерным вирилизующим действием. Анаболические стероиды - это соединения, в которых андрогенные свойства резко ослаблены, а анаболические - почти полностью сохранены или усилены. Обычно это достигается введением углеводородных радикалов в 17a-положение, образованием эфирных соединений по 17b-гидроксилу и особенно введением в кольцо A 1-2 (D^??-двойной связи и отщеплением C₁₉-метильного радикала.

Анаболические стероиды обладают мощными анаболическими нефротропными, миотропными и гепатотропными эффектами; кроме того, они усиливают также гемопоэз. Андрогены оказывают двойное влияние на гемопоэтическую систему. Стимуляция продукции эритроцитов осуществляется эритропоэтином через андрогензависисмые рецепторы. С другой стороны андрогены также оказывают прямое действие на стволовые клетки, увеличивая синтез гемоглобина. Большое внимание исследователей в настоящее время уделяется влиянию андрогенов на кровоток. Помимо влияния на гемопоэз, тестостерон оказывает влияние на свертывающую систему. Снижение тестостерона ведет к повышению уровня активатора плазминогена 1 типа, что в свою очередь снижает процессы фибринолиза. В больших дозах они способны несколько усиливать линейный рост организма, действуя на эпифизарные хрящи трубчатых костей.

Половое поведение и агрессивность. Половые стероиды действуют по механизму отрицательной обратной связи на гипоталамус и лимбическую систему - структуру ЦНС, ответственную за агрессивность и половое поведение. В гипоталамусе они влияют на секреторную активность нейронов, секретирующих гонадолиберин.

У самцов многих видов млекопитающих циркулирующие в крови андрогены, и в первую очередь тестостерон, исключительно важны для формирования полового поведения и одновременно агрессивности. Для поддержания нормального мужского поведения (полового и других форм) пороговая концентрация тестостерона в крови должна составлять 1-2 нг/мл; дальнейшее её повышение не даст никакого эффекта. Иными словами, соблюдается принцип «всё или ничего».

У всех видов животных концентрация тестостерона в крови после кастрации падает ниже пороговой величины. В большинстве случаев это ослабляет либидо и агрессивность. Интересно, однако, что у мужчин половое влечение часто сохраняется после кастрации длительное время. Взаимосвязь между концентрацией тестостерона в крови и агрессивностью важна с точки зрения судебной медицины. Удаление гонад (кастрация) или введение веществ, блокирующих действие андрогенов (антиандрогенов), нередко позволяют ослабить компульсивные, т.е. неконтролируемые (часто преступные), формы поведения. Когда врач прописывает кастрированным таким образом лицам андрогены, существует риск повышения их агрессивности и либидо.

Тестостерон оказывает выраженное психотропное действие, которому, однако, в клинической практике уделяется незаслуженно мало внимания. Отмечается выраженная связь между содержанием тестостерона с одной стороны и настроением, работоспособностью, чувством самоудовлетворенности - с другой. Частота и наличие сексуальных фантазий, утренних эрекций, потребность в мастурбации или регулярности половых контактов строго коррелирует с содержанием тестостерона в крови.

Семенники функционируют в течение всей жизни мужчины. Хотя с возрастом секреция тестостерона снижается, нормальный сперматогенез часто идёт до глубокой старости.

Регуляция гомеостаза кальция. Роль тестостерона и дигидротестостерона неясна. Хотя недостаточность андрогенов ведёт к быстрой потере кости, сходной с возникающей при дефиците эстрогенов, и хотя эта потеря кости обратима при лечении тестостероном, новые данные предполагают, что основная часть этого эффекта обусловлена одновременной потерей эстрадиола, который образуется из секретируемого тестостерона. Мужчины с мутацией фермента ароматазы, который необходим для превращения тестостерона в эстрадиол, характеризуются очень низкой массой кости, несмотря на нормальные концентрации тестостерона. Мужчины с инактивирующими мутациями гена эстрогенного рецептора альфа также имеют низкую массу кости. С другой стороны, прямо тестировать эффект тестостерона трудно, так как он может превращаться на уровне кости в эстрадиол под действием ароматазы. Однако ролью тестостерона, выявленной для кости, является увеличение ширины определённых костей за счёт прибавки к внешней поверхности кости, что обеспечивает механическое преимущество костям мужчин.

Таким образом, можно выделить следующие основные, классические эффекты тестостерона:

· Андрогенные - рост и развитие половых органов, проявление вторичных половых признаков (рост волос на лице, туловище, конечностях, а также образование залысин и лысины), эректильная функция;

· Анаболические - поддержание мышечной массы (в том числе в миокардиоцитах), стимуляция синтеза органоспецифических белков в почках, печени, сальных и потовых железах, поддержание плотности костной ткани;

· Антигонадотропный - подавление секреции гонадотропинов.

· Репродуктивный - поддержание сперматогенеза;

· Психофизиологический - либидо, формирование стереотипа полового поведения (агрессивное, воинственное поведение), настроение, психостимулирующий эффект;

· Гемопоэз - стимуляция выработки эритропоэтина в почках, стимуляция эритропоэза в красном костном мозге.

Дефекты в действии андрогенов

У более 80% больных мужским ложным гермафродитизмом синтез тестостерона происходит нормально; таким образом, большая часть нарушений мужского фенотипического развития предположительно возникает из-за дефектов в действии андрогенов. При этих нарушениях синтез тестостерона и регрессия мюллеровых протоков в норме, но мужское развитие оказывается неполным из-за нарушения действия андрогенов в клетках-мишенях. У таких субъектов возможны дефекты либо в превращении тестостерона в дигидротестостерон под действием 5a-редуктазы, либо в рецепторе андрогенов.

Недостаточность 5a-редуктазы. Недостаточность 5a-редуктазы, превращающей тестостерон в сильный андроген дигидротестостерон в периферических тканях, - редкая причина резистентности к андрогенам у человека. Это нарушение возникает из-за мутаций в гене, кодирующем изофермент 5a-редуктазу типа 2, который картирован на хромосоме 2p23. Субъекты с этим нарушением имеют преимущественно женский фенотип. Отверстие уретры обычно находится у основания маленького фаллоса, а слепо заканчивающееся влагалищное углубление открывается рядом с отверстием мочеточника в мочеполовом синусе. Женские внутренние гениталии отсутствуют, а мужские внутренние гениталии (придаток семенника, семявыносящий проток и семенные пузырьки) хорошо развиты. Тот факт, что дефект в эмбриональной вирилизации у этих индивидуумов ограничен мочеполовым синусом и внешними гениталиями, доказывает, что тестостерон сам по себе способен опосредовать вирилизацию вольфовых протоков, тогда как дигидротестостерон абсолютно необходим для дифференцировки предстательной железы и наружных гениталий.

Дефекты рецептора андрогенов. Наиболее тяжёлая форма резистентности к андрогенам - синдром полной нечувствительности к андрогенам, ранее называвшийся тестикулярной феминизацией - вызывается мутациями, которые сильно нарушают действие рецептора андрогенов. Субъекты с таким состоянием обычно попадают в поле зрения медиков при половом созревании, когда их обследуют по поводу первичной аменореи. Кариотип у них 46 XY, но наружные половые органы выглядят как у нормальных женщин, за исключением того, что влагалище является коротким и заканчивается слепо. Семенники имеют нормальный размер и могут находиться в брюшной полости, по ходу пахового канала, или в больших половых губах. Внутренние структуры, производные как мюллеровых, так и вольфовых протоков, отсутствуют. Хотя развитие молочной железы происходит нормально, волосы в подмышках, на лобке или лице отсутствуют либо скудны. Биохимические показатели следующие: уровень тесостерона в кровеносном русле повышен, а активность 5a-редуктазы в периферических тканях находится в норме.

Молекулярный анализ рецептора андрогенов, который кодируется на X-хромосоме, выявил молекулярную основу полной нечувствительности к андрогенам у большинства больных. Эти мутации рецептора андрогенов варьируют в самом широком диапазоне, включая делеции, экспансию триплетного ЦАГ-повтора, мутации, затрагивающие сплайсинг, бессмысленные мутации (нонсенс-мутации), мутации с изменением смысла и мутации со смещением рамки. Большинство субъектов с полной нечувствительностью к андрогенам имеют точечные мутации в гормонсвязывающем домене рецептора андрогенов, которые нарушают связывание андрогенов. Реже точечные мутации в ДНК-связывающем домене нарушают активацию генов-мишеней, несмотря на нормальное связывание гормона.

Менее тяжёлые мутации в рецепторе андрогенов - синдром частичной нечувствительности к андрогенам - могут вызывать недостаточность вирилизации относительно небольшой степени и/или бесплодие. Синдром частичной нечувствительности к андрогенам включает гипоспадию, крипторхизм, олигоспермию, хотя большинство больных с такими состояниями имеют нормальные рецепторы андрогенов. У больных с частичной нечувствительностью к андрогенам часто развивается гинекомастия во время полового созревания из-за повышенной продукции эстрадиола.

МЕТАБОЛИЗМ АНДРОГЕНОВ

В органах-мишенях существуют отдельные, специфические циторецепторы половых гормонов. Эти рецепторы гормонов и являются, очевидно, тканевым компонентом каждой эндокринной функции - в том числе и гонадальной. От концентрации и функционально-структурной организации рецепторов будут так или иначе зависеть возможность, степень и, в определённой мере, особенности реакции тканей на данный гормон.

Тестостерон и его метаболиты экскретируются преимущественно с мочой. Около половины суточного оборота выявляется в форме 17-кетостероидов мочи (андростерон и этиохоланолон), а другая половина - в виде полярных метаболитов (диолы, триолы и конъюгаты). Эти экскретируемые метаболиты считаются преимущественно неактивными. Небольшая часть тестостерона метаболизируется исходно в два типа активных метаболитов, которые в свою очередь опосредуют многие эффекты андрогенов. Такие метаболиты образуются в периферических тканях, и в этом смысле тестостерон служит в качестве прогормона. Первой категорией активных метаболитов являются 5a-восстановленные стероиды, в первую очередь дигидротестостерон, который опосредует многие андрогенные эффекты в тканях-мишенях. Второй категорией активных метаболитов тестостерона являются эстрогены, образующиеся путём ароматизации андрогенов в ряде периферических тканей. Эстрогены в некоторых отношениях действуют совместно с андрогенами, влияя на физиологические процессы, но могут также оказывать независимое действие или действие, противоположное эффектам андрогенов. Каждая из этих реакций образования активных метаболитов (5a-восстановление или ароматизация) является физиологически необратимой; более того, 5a-восстановленные андрогены не могут быть превращены в эстрогены. Таким образом, физиологические эффекты тестостерона являются результатом сочетанного действия самого тестостерона с эффектами эстрогенов и активных андрогенных метаболитов. В одних случаях эти метаболиты активны только в тканях, в которых они образуются, в других случаях 5a-восстановленные и эстрогенные метаболиты вновь поступают в кровоток и действуют на другие ткани.