Производные пиридина и пиперидина

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГБОУ ВПО

«ВГМА им. Н.Н. Бурденко» минздравсоц развития РФ

Кафедра Организации фармацевтического дела и технологии лекарств

РЕФЕРАТ

По токсикологической химии

Тема: Производные пиридина и пиперидина

Воронеж , 2011

ВВЕДЕНИЕ

Пиридин был открыт в 1846 г. Андерсоном при исследовании костяного масла, получающегося сухой перегонкой необезжиренных костей. В 1869 г. Кернер в частном письме к Каниццаро высказал мысль, что П. Может быть рассматриваем, как бензол, в котором одна группа СН замещена азотом. По мнению Кернера, подобная формула не только объясняет синтезы пиридина, но, главным образом, указывает, почему простейший член ряда пиридиновых оснований имеет пять атомов углерода. Через год Дьюар (Dewar), независимо от Кернера, пришел к той же формуле, которая затем нашла себе подтверждение и в позднейших работах других химиков. Позже изучением структуры пиридина занимались Томсен, Бамбергер и Пехманн, Чамичан и Деннштедт. В 1879 г. А. Вышнеградский высказал мнение, что, может быть, все растительные основания суть производные пиридина или хинолина, а в 1880 г. Кенигс предлагал даже именем алкалоидов называть только те растительные основания, которые могут быть рассматриваемы, как дериваты пиридина. Однако на настоящее время границы понятия «алкалоиды» значительно расширились.

Пиперидин (пентаметиленимин) - гексагидропиридин, шестичленный насыщенный цикл с одним атомом азота. Бесцветная жидкость с аммиачным запахом, смешивается с водой, а также с большинством органических растворителей, образует азеотропную смесь с водой (35% воды по массе, Tкип 92.8°C) Входит в виде структурного фрагмента в фармацевтические препараты и алкалоиды. Получил своё название от латинского названия черного перца Piper nigrum, из которого впервые был выделен.

Впервые пиперидин быль выделен Эрстедом из черного перца в 1819 году. В 1894 году осуществлён его полный синтез Альбертом Ладенбургом и Шолцом.

1. Производные пиридина и пиперидина

Рис. 1 - Пиридин пиперидин

Это большая группа алкалоидов, в которой можно выделить несколько подгрупп:

А) простые производные пиридина и пиперидина:

Лобелин (лобелия взутая), кониин (болиголов пятнистый)

Б) Алкалоиды, содержащие гетероцикл в неизмененном виде (собственно гетероцикл), т.е. бициклические неконденсированные системы:

Рис. 2 - Аанабазин никотин

(Anabasis aphylla, (Nicotiana sp., Solanaceae)

Chenopodiaceae) из табака из анабазиса безлистного

В) Бициклические конденсированные системы пирролидина и пиперидина (тропановые алкалоиды):

Все тропановые алкалоиды являются производными двух аминоспиртов: тропина и скопина, образующих сложные эфиры с троповой кислотой.

Рис. 3 Тропан Тропин (тропанол)Скопин (скопанол)

2. АНАБАЗИН

Анабазин - алкалоид, содержащийся в ежевнике безлистном. Небольшие количества анабазина содержатся в табаке. Основание анабазина представляет собой бесцветную маслянистую жидкость, которая хорошо растворяется в воде и ряде органических растворителей.

Рис. 4

Анабазин экстрагируется органическими растворителями, как из кислых, так и из щелочных водных растворов. Однако большие количества анабазина экстрагируются из щелочных водных растворов, из которых он перегоняется с водяным паром без разложения.

Применение. Действие на организм. Анабазина гидрохлорид применяется в виде таблеток для облегчения отвыкания от курения. Сумма сульфатов алкалоидов, выделенных из ежевника безлистного, в смеси с хозяйственным мылом применяется в сельском хозяйстве для борьбы с вредителями растений. Для указанной цели также применяется анабадуст. Анабазин применяется в ветеринарии для борьбы с вшивостью животных, для лечения стригущего лишая и чесотки у животных и т.д.

В малых дозах анабазин возбуждает центральную нервную систему, усиливает дыхание, повышает кровяное давление, возбуждает ганглии вегетативной нервной системы. В больших дозах анабазин оказывает угнетающее и парализующее действие вегетативных ганглиев. Анабазин проникает в организм с вдыхаемым воздухом, а также через неповрежденную кожу и может давать тяжелые отравления. Выделяется из организма с мочой. Метаболизм анабазина изучен недостаточно.

Выделение анабазина из биологического материала. Для выделения анабазина применяют метод, основанный на изолировании алкалоидов водой, подкисленной серной кислотой, а также метод перегонки с водяным паром.

Один из методов выделения анабазина основан на том, что биологический материал настаивают с водой, подкисленной серной кислотой. Полученную кислую вытяжку фильтруют или центрифугируют, подщелачивают и взбалтывают с хлороформом или другими органическими растворителями, в которые переходит основание анабазина.

Учитывая летучесть основания анабазина, хлороформную вытяжку насыщают газообразным хлороводородом. В результате этого основание анабазина переходит в нелетучий гидрохлорид этого алкалоида. После этого хлороформную вытяжку выпаривают досуха. В сухом остатке определяют наличие анабазина. Подробно методика выделения анабазина из биологического материала приводится ниже.

Для насыщения хлороформной вытяжки газообразным хлороводородом берут колбу Вюрца вместимостью 50-100 мл, в которую вносят 25 мл раствора соляной кислоты (плотность 1,19). Колбу Вюрца закрывают пробкой с капельной воронкой, в которую вносят концентрированную серную кислоту (плотность 1,84). Затем из капельной воронки к соляной кислоте по каплям прибавляют концентрированную серную кислоту. При этом выделяется газообразный хлороводород, который в течение 2-3 мин пропускают через хлороформную вытяжку из биологического материала, содержащую анабазин.

Получение хлороводорода и насыщение им хлороформной вытяжки проводят под тягой.

В стакан вместимостью 500 мл вносят 100 г измельченного биологического материала (печень, почки, желудок с содержимым и др.) и приливают такое же количество 0,02 н. раствора серной кислоты, чтобы жидкость полностью покрыла твердые частицы исследуемого объекта. Смесь хорошо перемешивают и проверяют рН по универсальному индикатору (рН смеси должен составлять ~ 2,5). При необходимости прибавляют 10 %-й раствор серной кислоты до рН = 2,5. Смесь оставляют на 2 ч при периодическом перемешивании, затем сливают водную вытяжку и процеживают ее через марлю, а биологический материал еще 2 раза настаивают с новыми порциями 0,02 н. раствора серной кислоты, как указано выше.

Водные вытяжки соединяют, переносят в стакан (пробирку) для центрифугирования и центрифугируют. Центрифугат сливают, оставшийся в стакане (пробирке) твердый остаток перемешивают стеклянной палочкой, прибавляют к нему 5-10 мл 0,02 н. раствора серной кислоты и снова центрифугируют. Центрифугат сливают и присоединяют его к ранее полученному центрифугату.

К объединенному центрифугату прибавляют порошкообразный сульфат аммония до насыщения (при этом рН жидкости должно сохраняться~2,5). Смесь центрифугата и сульфата аммония оставляют на 2 ч, после чего осадок отделяют центрифугированием. Центрифугат переносят в делительную воронку и 2 раза в течение 5-10 мин взбалтывают с диэтиловым эфиром (порциями по 50 мл). Эфирные вытяжки отделяют и в дальнейшем не исследуют.

Оставшийся в делительной воронке кислый раствор подщелачивают 5 %-м раствором гидроксида натрия до рН = 8,5...9,0 и 3 раза взбалтывают с хлороформом (порциями по 50 мл). Хлороформные вытяжки соединяют, фильтруют через бумажный фильтр, а затем фильтрат насыщают газообразным хлороводородом в течение 2-3 мин и отгоняют хлороформ досуха. Сухой остаток или его раствор в хлороформе используют для идентификации и количественного определения анабазина.

Обнаружение анабазина

Реакция с реактивом Драгендорфа. На предметное стекло наносят 2-3 капли хлороформного раствора исследуемого вещества и выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют каплю 0,1 н. раствора соляной кислоты и каплю реактива Драгендорфа. Предметное стекло вносят во влажную камеру на 20-30 мин, а затем продукт реакции рассматривают под микроскопом. Появление сростков, состоящих из оранжево-красных кристаллов, имеющих игольчатую форму, указывает на наличие анабазина в исследуемом растворе. Предел обнаружения: 1 мкг анабазина в пробе.

С реактивом Драгендорфа кристаллические осадки дают кониин, никотин и ряд других азотсодержащих веществ. Однако форма кристаллов анабазина с реактивом Драгендорфа отличается от формы кристаллов других указанных веществ.

Реакция с солью Рейнеке. На предметное стекло наносят 2- 3 капли раствора исследуемого вещества и выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют каплю 0,01 н. раствора соляной кислоты и каплю 1 %-го свежеприготовленного раствора соли Рейнеке. При наличии анабазина в пробе через несколько минут под микроскопом наблюдаются сростки, состоящие из мелких игольчатых кристаллов, которые несколько увеличиваются при стоянии. Предел обнаружения: 0,7 мкг анабазина в пробе.

Реакцию с солью Рейнеке дает и никотин, но форма кристаллов рейнеката никотина отличается от формы кристаллов рейнеката анабазина.

Реакция с пикриновой кислотой. К капле исследуемого раствора прибавляют 2 капли насыщенного раствора пикриновой кислоты. При наличии анабазина в растворе выпадает желтый кристаллический осадок. Никотин не дает этой реакции.

Реакция с реактивом Бушарда. К 2-3 каплям исследуемого раствора прибавляют каплю реактива Бушарда. При наличии анабазина выпадает красно-бурый осадок. Эту реакцию дает и никотин.

Реакция с пергидролем. В пробирку вносят 1 мл исследуемого раствора, 1 мл пергидроля и 2-3 капли концентрированной серной кислоты. Появление красной или шоколадно-коричневой окраски указывает на присутствие анабазина в растворе. Эту реакцию дает и никотин.

Реакция с ванилином. К 1 мл исследуемого раствора прибавляют кристаллик ванилина и 1-2 капли концентрированной соляной кислоты. Появление красной или вишнево-красной окраски указывает на наличие анабазина в пробе. Эту реакцию дает и никотин.

Фотоколориметрическое определение анабазина

Описанный ниже метод фотоколориметрического определения анабазина базируется на реакции Кенига, который установил, что при взаимодействии пиридина и его производных, имеющих свободные б- и б'-положения, с хлорцианом или бромцианом образуется хлорид или бромид цианпиридиния:

пиридин анабазин гидрохлорид драгендорф

Рис. 5

При взаимодействии цианпиридиния с водой образуется глутаконовый альдегид, который может быть в двух таутомерных формах:

Рис. 6

Необходимый для реакции Кенига хлорциан может быть получен при взаимодействии хлорамина с цианидами:

Рис. 7

Учитывая высокую токсичность хлорциана, в последнее время ряд исследователей рекомендуют заменить его бромроданом (BrSCN).

С.И. Банк и другие исследователи использовали описанную выше реакцию Кенига для фотоколориметрического определения анабазина, никотина и других производных пиридина. С этой целью к раствору анабазина прибавляют цианид калия и хлорамин Б. При этом образуется производное глутаконового альдегида:

Рис. 8

При взаимодействии производного глутаконового альдегида с барбитуровой кислотой образуется краситель, имеющий желто-оранжевую окраску:

Рис. 9

Выполнение определения: 20 мл указанной выше хлороформной вытяжки, насыщенной газообразным хлороводородом, выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в 5 мл воды, 1 мл этого раствора вносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 2 мл 1 %-го водного раствора цианида калия (осторожно - яд!) и 5 мл 1 %-го водного раствора хлорамина Б. Жидкость хорошо взбалтывают и через 5 мин прибавляют 10 мл 0,5 %-го водного раствора барбитуровой кислоты, а затем объем жидкости в колбе доводят водой до метки. Жидкость хорошо перемешивают и через 50 мин измеряют оптическую плотность окрашенного в желто-оранжевый цвет раствора с помощью фотоэлектроколориметра ФЭК-М (светофильтр зеленый, кювета 10 мм). В качестве раствора сравнения применяют смесь, состоящую из 2 мл раствора цианида калия, 5 мл раствора хлорамина Б, 10 мл раствора барбитуровой кислоты и 33 мл воды. Содержание анабазина в пробе рассчитывают по калибровочному графику. Для построения этого графика в 6 мерных колб вместимостью 50 мл каждая вносят по 0,1; 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 и 1,0 мл стандартного раствора анабазина (в 1 мл содержится 1 мг этого препарата). В первые 5 мерных колб прибавляют воду до 1 мл, затем во все колбы прибавляют по 2 мл 1 %-го раствора цианида калия и по 5 мл 1 %-го раствора хлорамина Б, а далее поступают, как указано выше.

3. НИКОТИН

Рис. 10

Никотин (пиридин-3-N-метилпирролидин) принадлежит к алкалоидам, содержащимся в отдельных видах табака и в ряде других растений (очиток едкий, хвощ полевой, ваточник, некоторые виды плауна и др.). Кроме никотина в табаке содержится ряд других алкалоидов. Никотин является сильным двутретичным основанием, которое с кислотами образует ряд солей.

Никотин - бесцветная маслянистая жидкость (т. кип. 247,6°С), быстро темнеющая на воздухе. При температурах ниже 60°С и выше 210°С никотин смешивается с водой, а в интервале температур от 60°С до 210°С он ограниченно растворяется в воде. Никотин хорошо растворяется во многих органических растворителях. Он экстрагируется органическими растворителями как из кислых, так и из щелочных водных растворов. Однако большие количества никотина экстрагируются из щелочных растворов. Никотин с водой образует азеотропную смесь. Поэтому он перегоняется с водяным паром.

Применение. Действие на организм. Никотин является ядовитым веществом. Он поражает центральную и периферическую нервную систему. Особенно характерным является действие никотина на ганглии вегетативной нервной системы. В связи с этим никотин относится к числу «ганглионарных ядов». После поступления в организм больших доз никотина происходит угнетение и паралич нервной системы, остановка дыхания с последующим прекращением сердечной деятельности. Никотин не применяется в медицине, но он широко применяется в сельском хозяйстве для борьбы с вредителями растений.

Никотин быстро всасывается через слизистые оболочки рта, пищевого канала, а также через легкие. Он может поступать в организм и через неповрежденную кожу (опасно даже попадание на кожу нескольких капель никотина). При вдыхании папиросного дыма около 90-98 % никотина, содержащегося в нем, попадает в легкие, а затем - в кровь. Никотин попадает в молоко курящих женщин, которые кормят детей грудью.

Метаболизм. В организме никотин разлагается главным образом в печени. Метаболизм никотина происходит путем его окисления и N-деметилирования. В процессе метаболизма происходит разрыв пирролидннового кольца и N-метилирование пиридинового кольца. При окислении никотина образуется котинин, который подвергается дальнейшим превращениям. Указанные выше метаболиты никотина выделяются из организма с мочой. Отмечено наличие в моче только следов неизмененного никотина.

Выделение никотина из биологического материала. Для выделения никотина из биологического материала применяется метод перегонки с водяным паром и метод, основанный на настаивании исследуемого материала с подкисленной водой. Выделение никотина из биологического материала производится так, как и выделение анабазина (Обнаружение никотина)

Для обнаружения никотина, выделенного из биологического материала, применяют ряд реакций и метод УФ-спектроскопии.

Реакция с реактивом Драгендорфа. Обнаружение этого алкалоида при помощи реактива Драгендорфа производится так, как и обнаружение анабазина (см. гл. V, § 38). При наличии никотина в исследуемом растворе после прибавления реактива Драгендорфа в поле зрения микроскопа наблюдаются сростки кристаллов в виде летящих птиц, буквы К или буквы X. Предел обнаружения: 1 мкг никотина в пробе.

Эту реакцию кроме никотина дают анабазин, кониин и др. Однако ферма кристаллов указанных веществ с реактивом Драгендорфа отличается от формы кристаллов никотина с этим реактивом.

Реакция с солью Рейнеке. Эту реакцию выполняют так, как и реакцию на анабазин с этим реактивом. При наличии никотина образуются сростки призматических кристаллов. Предел обнаружения: 1,2 мкг никотина в пробе. Форма кристаллов рейнеката никотина отличается от формы кристаллов рейнеката анабазина.

Реакция с раствором иода в диэтиловом эфире. В пробирку вносят 1 мл раствора исследуемого вещества в диэтиловом эфире и прибавляют 1 мл 10 %-го раствора иода в диэтиловом эфире. Через несколько минут смесь мутнеет, а затем выпадает смолистый осадок, содержащий игольчатые рубиново-красные кристаллы с темно-синим оттенком. Анабазин не дает этой реакции.

Реакция с формальдегидом. На часовое стекло или на капельную пластинку наносят 1-2 капли исследуемого раствора и 2 капли 4 %-го водного раствора формальдегида. Смесь нагревают, затем прибавляют каплю концентрированной азотной кислоты. В присутствии никотина раствор приобретает красную или розовую окраску. Анабазин не дает этой реакции.

Реакция с п -диметиламинобензальдегидом. На часовое стекло или на капельную пластинку наносят каплю концентрированной соляной кислоты, в которую вносят кристаллик п - диметиламинобензальдегида. Рядом с этой каплей помещают каплю исследуемого раствора. Капли соединяют при помощи стеклянной палочки с заостренным концом. При наличии никотина в исследуемом растворе в месте соприкосновения капель наблюдается розовая окраска, которая переходит в фиолетовую. Окраска сохраняется около суток.

Другие реакции на никотин. Никотин можно обнаружить при помощи реакций с реактивом Бушарда, раствором ванилина и пергидролем. Выполнение этих реакций приведено при описании способов обнаружения анабазина.

Обнаружение никотина по УФ-спектрам. Никотин в 0,1 н. растворе серной кислоты имеет максимум поглощения при 260 нм

4. ПАХИКАРПИН

Рис. 11

Пахикарпин - алкалоид, содержится в надземных частях софоры толстоплодной. В меньших количествах пахикарпин содержится в листьях термопсиса ланцетовидного и в некоторых других растениях. В указанных растениях кроме пахикарпина содержится спартеин, являющийся стереоизомером пахикарпина. Спартеин является лево-вращающим, а пахикарпин - правовращающим алкалоидом.

Пахикарпин и спартеин представляют собой почти бесцветные густые маслообразные жидкости, быстро темнеющие и осмоляющиеся на воздухе. В медицине применяется гидроиодид пахикарпина. Это белый кристаллический порошок, растворимый в воде, этиловом спирте и хлороформе, слаборастворимый в диэтиловом эфире и ацетоне.

Пахикарпин экстрагируется органическими растворителями из щелочных водных растворов. Максимальные количества этого алкалоида экстрагируются хлороформом при рН = 9,8...10,8. Однако меньшие количества пахикарпина экстрагируются органическими растворителями и из кислых растворов.

Пахикарпин применяется в медицине как препарат ганглиоблокирующего действия при спазмах периферических сосудов, при облитерирующем эндартериите. Он повышает тонус и усиливает сокращение мускулатуры матки. Поэтому пахикарпин применяется для усиления родовой деятельности. Описаны случаи тяжелых отравлений пахикарпином, который принимался для прерывания беременности.

Пахикарпин не кумулируется в организме. Уже через 6 ч после приема пахикарпина его можно обнаружить в неизмененном виде в моче. За сутки пахикарпин почти полностью выводится из организма. В результате приема больших доз пахикарпина могут быть отравления, признаки которых появляются через 1-3 ч. Наступает тошнота, рвота, головокружение, затрудненное дыхание, помрачнение сознания. Отмечается расширение зрачков, цианоз, могут появиться судороги и др. Смерть наступает от асфиксии.

Обнаружение пахикарпина

Реакция с реактивом Бушарда. На предметное стекло наносят несколько капель хлороформного раствора исследуемого вещества, который при комнатной температуре выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в 1-2 каплях 0,1 н. раствора соляной кислоты. К полученному раствору прибавляют 1-2 капли реактива Бушарда. При наличии пахикарпина в растворе через 5- 10 мин (при малых количествах этого препарата через 30- 40 мин) по краям жидкости появляются сростки из золотисто-желтых или золотисто-зеленых кристаллов, по форме напоминающих дубовые листья. Предел обнаружения: 3,5 мкг пахикарпина в пробе.

Реакция с роданидом кобальта. Пахикарпин с роданидом кобальта дает кристаллический осадок.

Выполнение реакции. На предметное стекло наносят несколько капель хлороформного раствора исследуемого вещества, который выпаривают при комнатной температуре. К сухому остатку прибавляют 1-2 капли 0,1 н. раствора соляной кислоты и такой же объем реактива. В присутствии пахикарпина образуются сростки из голубых призматических кристаллов. При стоянии эти кристаллы становятся более крупными и приобретают вид ветвистых дендритов. Предел обнаружения: 1,5 мкг пахикарпина в пробе.

Приготовление реактива

Реакция с пикриновой кислотой. Пахикарпин с 0,5 %-м раствором пикриновой кислоты образует кристаллический осадок (сростки из желто-зеленых призматических кристаллов). Предел обнаружения: 5 мкг пахикарпина в пробе. Эта реакция выполняется так, как и предыдущая.

Реакция окисления пахикарпина бромом. Для обнаружения пахикарпина в его иодистоводородной соли применяют следующую реакцию: пахикарпина гидроиодид растворяют в воде, раствор подщелачивают аммиаком, а затем основание этого алкалоида 2-3 раза экстрагируют хлороформом (по 5 мл). Хлороформные вытяжки соединяют и упаривают до небольшого объема (около 1 мл). Упаренной хлороформной вытяжкой смачивают полоску фильтровальной бумаги (2X3 см), которую высушивают при комнатной температуре. Затем фильтровальную бумагу держат над отверстием склянки с бромом до появления интенсивно желтой окраски. Через 20-30 с после появления указанной окраски бумагу помещают над отверстием склянки с аммиаком и держат до исчезновения окраски. После этого бумагу помещают в фарфоровую чашку, которую нагревают на кипящей водяной бане. Появление розовой окраски на бумаге указывает на наличие пахикарпина в исследуемом препарате. Предел обнаружения: 0,2 мг иодгидрата пахикарпина в пробе.

Обнаружение иодид-ионов в препарате. Аммиачный водный раствор, оставшийся после экстракции основания пахикарпина хлороформом, подкисляют 10%-м раствором серной кислоты до кислой реакции (по лакмусу). К этому раствору прибавляют 2-3 капли 1 %-го раствора нитрита натрия, 3 мл хлороформа и взбалтывают. При наличии ионов иода в растворе хлороформный слой приобретает фиолетовую окраску.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пиридин - структурный фрагмент многих алкалоидов, витаминов, лекарств, препаратов (например, анабазина, никотина, никотиновой кислоты, кордиамина и др.).

Применяют в синтезе красителей, лекарственных веществ, инсектицидов, в аналитической химии, как растворитель многих органических и некоторых неорганических веществ, для денатурирования спирта.

Пиридин и его производные - основа пиридиновых алкалоидов, а также многих лекарственных средств.

Пиридин широко используют в промышленном органическом синтезе

- как растворитель и реагент в синтетической органической химии и в промышленности;

- как исходное соединение и интермедиат при изготовлении инсектицидов, гербицидов, фунгицидов, красителей, добавок к каучукам, клеев, взрывчатых веществ, дезинфицирующих средств;

- при синтезе фармацевтических препаратов, пищевых отдушек;

- как денатурирующая добавка к техническому этиловому спирту, антифризам;

- как вспомогательное вещество в процессе окрашивания тканей и др.

Производные пиридина, например 2-метил-5-винилпиридин, применяют в производстве винилпиридиновых каучуков. Пиридинсульфотриоксид C5H5N*SO3 - мягкий сульфирующий агент.

Используют пиридин также в синтезе красителей, инсектицидов, применяют для денатурации спирта.

Таким образом, применение производных пиридина и пиперидина нашло широкое применение в медицине.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. - М., 2003.

2. Карпов Ю.А., Савостин А.П. Методы пробоотбора и пробоподготовки. - М., 2003.

3. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия. - М., 1989.

4. Токсикологическая химия / под ред. Т.В. Плетеневой. - М.: Изд. группа «ГЭОТАР-Медиа», 2006.

5. Химико-фармацевтический журнал, № 4 , 2003, стр. 22-24.

Размещено на Allbest.ru