Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

Кафедра органической химии

Дипломная работа

СИНТЕЗ ОБЪЕМНЫХ КОБАЛОКСИМОВЫХ КОМПЛЕКСОВ И ИХ РЕАКЦИИ С 1,2-ДИЗАМЕЩЕННЫМИ ЦИКЛОПРОПАНОЛАМИ

МИХАЛЁВ Артём Константинович

Научный руководитель:

доцент, кандидат химических наук

А. Л. Гурский

Минск 2022



Содержание

Список условных сокращений

Реферат

Введение

1. Обзор литературы

1.1 Кобалоксим катализируемые реакции Е2-элиминирования алкилгалогенидов

1.2 Кобалоксим катализируемые реакции раскрытия дизамещенных циклопропанолов

1.3 Кобалоксимовые комплексы в радикальных реакциях

2. Обсуждение результатов

2.1 Введение

2.2 Синтез объемного кобалоксимового комплекса

2.3 Ход синтеза

2.3.1 Синтез биядерного кобалоксимового комплекса из пиридазинпроизводной кислоты М

2.3.2 Синтез биядерного кобалоксимового комплекса из дигалогенид производного пиридазина N

2.3.3 Синтез пиридазина и фталазина - субстратов для получения дикетона Х реакцией Миниски

3. Экспериментальная часть

Заключение

Список литературы



Список условных сокращений

пиридазин кобалоксим реакция синтез

Ac - ацетат

BDE - энергия разрыва связи (bond disruption energy)

Bn - бензил

Boc - трет-бутоксикарбонил

Bpy - 2,2-бипиридин

t-Bu - третбутил

Bu - бутил

DABCO - 1,4-диазобицикло[2.2.2]октан

DBU - диазабициклоундецен

DIPEA - диизопропилэтиламин

DMAP - 4-диметиламинопиридин

DMF - диметилформамид

DmgBF₂ - дифторборилдиметилглиоксимат

ED - электронодонорный

Et - этил

EW - электроноакцепторный

HAT - перенос атома H (H atom transfer)

Me - метил

Ms - мезил

PC - фотокатализатор

i-Pr - изопропил

Pr - пропил

Py - пиридин

SET - одноэлектронный перенос

THF - тетрагидрофуран

Ts - тозил

XAT - перенос атом X (X atom transfer)



Реферат

Работа состоит из 39 страницы, содержит 31 схему, 1 таблицу, 30 источников литературы.

Ключевые слова: КОМПЛЕКС, КОБАЛОКСИМОВЫЙ КОМПЛЕКС, КАТАЛИЗАТОР, РЕАКЦИЯ РАСКРЫТИЯ ЦИКЛОПРОПАНОЛА.

Целью дипломной работы было проведение реакции раскрытия циклопропанола в присутствии биядерного кобалоксимового комплекса. На данный момент не удалось достичь цели из-за определенных сложностей, а именно, нехватка времени и сложность проведения реакций.



Рэферат

Работа складаецца з 41 старонкі, мае 23 схемы, 1 табліцу, 48 крыніц літаратуры.

Ключавыя словы: КОМПЛЕКС, БІЯДЭРНЫ КАБАЛАКСІМАВЫ КОМПЛЕКС, РЭАКЦЫЯ РАСКРЫЦЦЯ ЦЫКЛАПРАПАНОЛУ.

Мэтай дыпломнай работы было правядзенне рэакцыі раскрыцця цыклапрапанолу ў прысутнасці біядэрнага кобалоксімавага комплексу. На гэты момант не ўдалося дасягнуць мэты з-за пэўных цяжкасцей, менавіта, з-за недахопу часу і складанасці правядзення рэакцый.



Abstract

The work consists of 41 pages, contains 23 schemes, 1 table, 48 literature sources.

Keywords: COMPLEX, BINUCLEAR COBALOXIME COMPLEX, CYCLOPROPANOL OPENING REACTION.

The goal of the thesis was to carry out the reaction of the opening of cyclopropanol in the presence of a binuclear cobaloxime complex. At the moment, it has not been possible to achieve the goal due to certain difficulties, namely the lack of time and the complexity of conducting reactions.



Введение

Органический синтез - неотъемлемая часть человечества. Многочисленные органические реакции позволяют синтезировать огромное множество соединений применяемых во всех областях науки, а также и в быту. Одной из отраслей науки прочно связанной с органическим синтезом является медицина. В ней, например, зачастую очень важно синтезировать лекарственные соединения с правильной пространственной конфигурацией или расположением функциональных группировок. Наука, которая занимается стереоселективным синтезом называется стереохимией, в то время как регеохимия занимается правильным расположением конечного продукта реакции. Зачастую таких реакций не хватает, поэтому химикам приходится искать обходные пути синтеза, что может занимать очень много времени, сил и средств. Именно поэтому важно исследовать и открывать региоселективные реакции.

В данной дипломной работе рассказано о некоторых кобалоксим катализируемых реакциях, которые можно использовать в синтезе различных органических соединений, полимеров или лекарственных соединений.

Поэтому целью данной дипломной работы было изучение влияния объемных кобалоксимовых комплексов на региоселективность реакции раскрытия определенного циклопропанола. В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1) Рассказать об использовании кобалоксимовых катализаторов в некоторых органических реакциях

2) Синтезировать объемный кобалоксимовый комплекс

3) Провести реакцию раскрытия циклопропанола в присутствии синтезированного комплекса

4) Определить соотношение продуктов реакции раскрытия циклопропанола



1. Обзор литературы

Катализаторы - неотъемлемая часть многих химических реакций. Благодаря катализаторам удается проводить сложные реакция не задействуя много сил, времени и средств. Кроме того, некоторые комплексные катализаторы способны влиять на конфигурацию продукта, будь то стерео или регио конфигурация.

Хотя исследований в этой области проводится не так уж и много, появляются отличные исследовательские работы, связанные с фотокатализом. Интересные результаты были получены при исследовании различных кобалоксимовых комплексов. Такие комплексы можно применять в большом количестве реакций, например, в реакциях элиминирования, раскрытия циклопропанолов или в реакциях получения водорода.

1.1 Кобалоксим катализируемые реакции Е₂-элиминирования алкилгалогенидов

Реакция в-элиминирования, активируемая основаниями, представляет собой классическую реакцию алкилгалогенидов, используемую для получения алкенов[1]. Эта реакция зачастую протекает в жестких условиях (т. е. в присутствии сильных оснований или при высокой температуре). В случае же введения в реакцию несимметричных субстратов, получается смесь региоизомеров (схема 1)[2].

Кроме того, общеизвестно, что первичные алкилгалогениды с трудом подвергаются элиминированию, так как проходит побочная реакция - нуклеофильное замещение (S_N2) под действием оснований. Несмотря на этот недостаток, E₂ элиминирование часто используют, поскольку получаемый продукт достаточно универсален для дальнейшей функционализации, например, при получении дорогостоящих соединений [3].



Схема 1

В последние годы были разработаны альтернативные реакции, направленные на проведение E₂ элиминирования в более мягких условиях.

Одна из таких реакций - E₂ реакции с кобалоксимовыми комплексами и фотокатализаторами в присутствии света в мягких условиях[6]. На практике данная реакция реализуется с использованием органического красителя, например, 4CzIPN в качестве фотокатализатора, Co(dmgH)₂PyCl в качестве коммерчески доступного кобалоксима, i-Pr₂NEt в качестве агента ХАТ и K₂CO₃ в качестве основания в растворителе CH₃CN при облучении синим светом при комнатной температуре (схема 2). Выход реакции количественный.

Схема 2

Механизм основан на двойном фоторедокс-кобальтовом каталитическом цикле с использованием XAT для активации галогенидов (схема 3). Под действием света в видимой части спектра, происходит возбуждение фотокатализатора, что в месте с кобалоксимовым сокатализатором приводит к образованию промежуточных соединений. В свою очередь возбужденная частица фотокатализатора может окислять алкиламин A с образованием ключевого б-аминоалкильного радикала B (при депротонировании аминиевого радикала) совершая переход в основное состояния. В этот момент между B и алкилгалогенидом генирируется желаемый алкильный радикал C и бромид иминия D.

Схема 3

Роль K₂CO₃ заключается в депротонирование радикала аминия, полученного из i-Pr₂NEt на пути к B, что позволяет использовать амин в субстехиометрических количествах.

Ко всему прочему данную реакцию можно проводить региоселективно. Правильно подобрав кобалоксимовый комплекс можно спровоцировать отщепление атомов водорода (HAT) в необходимом нам положении. Для этого можно использовать кобалоксимы с объемными группировками или же группировками, обеспечивающие комплекс недостатком электронов.



1.2 Кобалоксим катализируемые реакции раскрытия дизамещенных циклопропанолов

Реакции раскрытия циклопропанолов интересны своими продуктами. В ходе этой реакции образуются ненасыщенные линейные кетоны, они же еноны. Важным условием проведения этой реакции является наличие в реакционной смеси кобалоксимового катализатора (схема 4).

Схема 4

Региоселективность такой реакции завесит от внешних условий, а также от структуры самого кобалоксимового комплекса. В присутствии комплекса на основе диметилглиоксима соотношение продуктов получается равным 2,7:1 (3a:3b) в реакции раскрытия циклопропанола 3 (схема 5)[7].

Схема 5

Полученные продукты предоставляют большой интерес, т.к. они являются очень универсальными соединениями, способными вступать в реакции карбо- и гетероциклизации и не только. Помимо того, такие продукты способны присоединять различные функциональные группы.

Также очень интересен механизм протекания данной реакции. В одном из контрольных экспериментов был проведен опыт без фотокатализатора. Ее итогом были те же самые продукты, но в другом соотношении. Это значит, подобные реакции способны проходить по двум механизмам.

В первую очередь, под действием света происходит возбуждение фотокатализатора. Его возбужденная частица способна взаимодействовать с циклопропанолом 4 отбирая у него электрон (схема 6).

Схема 6

Уже нейтральная частица фотокатализатора взаимодействует с кобалоксимовым комплексом [Co^II]. По итогу фотокатализатор возвращается в свое изначальное невозбужденное состояние, а кобалоксим восстанавливается до [Co^I]. Полученная частица [Co^I] реагирует с циклопропанолом 5а, отнимая у него протон, тем самым образуя переходное соединение [Co^III] - H и частицу 5b. Частица 5b является не устойчивой, поэтому происходить раскрытие цикла с образованием переходного радикала 5c, который далее реагирует с образовавшимся соединением [Co^III] - H. На данном этапе происходит перенос электрона и протона, что ведет к восстановлению кобалоксима до [Co^II], а также к выделению водорода и двух продуктов раскрытия циклопропанола 6a и 6b.

Другой механизм, не включающий фотокатализатор, может работать немного по-другому. Есть исследование показывающие, что кобалоксимовые комплексы на основе диметилглиоксима собственный редокс потенциал[8]. Таким образом, можно предположить каталитический цикл без участия фотокатализатора (схема 7).

Схема 7

Таким образом, данные схемы объясняют образование ненасыщенных кетонов.

Реакцию достаточно легко провести, поэтому ее можно использовать для получения енонов из сложных органических структур.

1.3 Кобалоксимовые комплексы в радикальных реакциях

Образование связи углерод-углерод с участием углерод-центрированных свободных радикалов чрезвычайно важно как в органическом синтезе, так и в синтезе полимеров. Хотя углерод-центрированные радикалы обладают рядом преимуществ, включая отличную реакционную способность и устойчивость к воде, они все же являются слишком реакционноспособными частицами, восприимчивыми к многочисленным побочным реакциям. Однако радикальные реакции постепенно удается контролировать благодаря разработке множества инновационных способов контроля, как производства радикалов, так и их последующих реакций для синтеза сложных молекул[9-12].

Отличным примером контролируемой реакции образования радикалов является разрыв связи углерод-[Co^III] под действием видимого света, где [Co^III] - органический комплекс кобальта. Производные R-[Co^III] и путь их радикальной активации играют важную роль в передовых разработках в области биохимии, медицинских исследований, органической, полимерной и металлоорганической химии[13-16].

Из-за близкой структурной аналогии кобалоксимовых комплексов с витамином B12 синтез и реакционная способность органокобалоксимов подробно изучались в течение последних 50 лет.

Например, были проведены исследования синтеза алкенилфосфиноксидов[17], часто используемых реагентов в органическом синтезе. Для их получения раньше использовали дорогостоящие катализаторы и реактивы[18], однако уже изучена реакция получения алкенилфосфинов требующая дешевых кобалоксимовых комплексов. Благодаря способности таких комплексов отрывать протоны, легко провести реакции с фосфиноксидпроизводными соединениями.

Схема 8

Например, при взаимодействии дифенилфосфороксида 7 с 1,1-дифенилэтиленом 8 образуются два соединения в соотношении 9:1 с выходом продукта 9a 90% в случае, если в реакцию введен кобалоксим на основе диметилглиоксима (схема 8). Продукт 9а` является побочным и его появление в реакционной смеси можно объяснить механизмом реакции (схема 9).

Схема 9

Возбужденный кобалоксим способствует гомолитическому разрыву связи в фосфороксиде 7, что приводит к образованию радикала I, который реагирует с алкеном, образуя промежуточное соединение II. Далее оно взаимодействует с находящимся в реакционной среде кобалоксимом в невозбужденном состоянии, образуя промежуточное соединение III, после чего происходит HAT, что приводит к целевому продукту 9а, а также к [Co^III]-H, который в свою очередь может восстановить исходный реагент 8. Именно эта реакция объясняет примесь 9а` в реакционной смеси. Однако, судя по соотношению продуктов, побочная реакция проходит медленно, что позволяет получать необходимый продукт с большим выходом.

При проведении реакций с аналогами исходных реагентов 7 и 8 получалось достигнуть неплохой региоселективности[17].

Помимо этого докладывается о радикальной реакции циклизации 2-[(2-пропаргил)-окси]этилбромидов и инденбромпропаргилов в присутствии кобалоксимового комплекса (схема 10) [19-21].

Схема 10

В обоих случаях реакция протекает по одному и тому же механизму (схема 11).

Схема 11

Смысл боргидрида натрия заключается в восстановлении хлоркобалоксимов до [Co ^I]. После чего протекает одноэлектронный перенос с образованием окисленной формы кобалоксима - [Co^II]. Далее получается радикал, который замыкается по тройной связи, образуя цикл с отходящей от него двойной связью.

Таким образом, можно получать различные гетероциклические соединения для органического синтеза.

Интересные результаты были получены при изучении радикального кросс-сочетания гетероциклических соединений с R-Co(dmgH₂)Py [22]. Такая реакция была проведена под действием видимого света с пиридиний-p-толуолсульфатом (10) (схема 12).

Схема 12

Такая же реакция протекает и с хинолином 12 (схема 13).

Схема 13

В общем случае, в соединениях подобным 10 и 12 активированное положение, а именно орто- и пара-положение, атакуется радикалом, который образуется после разрыва связи R-Co(dmgH₂)Py под действием видимого света.



Схема 14

Что примечательно, образующийся после разрыва связи радикал кобалоксима, далее катализирует реакцию присоединения радикала в орто- или пара-положение (схема 14).

Также, относительно недавно, была опубликована исследовательская работа, в которой продемонстрирован синтез (+)-дофманидина Е. На одной из стадий синтеза был использован кобалоксим на основе диметилглиоксима 17 (рисунок 1) [23].



Рисунок 1

Проводимой реакцией была циклизация. Авторы работы провели две реакции: в одной было использовано стехиометрическое количество кобалоксима 14, в другой же каталитическое количество. В двух случаях выход продукта оказался высок (схема 15).

Схема 15



2. Обсуждение результатов

2.1 Введение

В недавних исследованиях нашей исследовательской группы рассказывается о том, как циклопропанолы способны раскрываться под действием света в видимой части спектра в присутствии кобалоксимовых катализаторов[7]. В проводимых реакциях циклопропанолы раскрываются до б,в и в,г енонов (схема 16).

Схема 16

Региоселективность такой реакции зависит от условий ее проведения. В стандартных условиях, реакцию раскрытия циклопропанола проводят с кобалоксимовым комплексом 3 на основе диметилглиоксима (dmg). C этим комплексом и циклопропанолом 1 получилась смесь б,в и в,г енонов в соотношениях 2,7:1. Кроме того, был проведен опыт с кобаламином 3а, аналогом витамина B¹². Продуктом раскрытия циклопропанола в присутствии 3a оказался только продукт 2а (таблица 1). Однако выход продукта 2а оказался очень мал, к тому же исходный циклопропанол 1 прореагировал не весь.

Возможно, причиной такой региоселективности является объемность вводимых в реакцию комплексов. Как можно заметить, витамин B¹² намного более объемный, чем комплекс 3. Теоретически, регулируя объемность вводимых кобалоксимовых катализаторов можно регулировать региоселективность реакции раскрытия циклопропанолов.

Таблица 1

Сравнение региоселективности двух кобальтовых комплексов

Структура	Комплекс	Выход (2a: 2b соответственно)
	Co(dmgBF2)2	70% (2,7:1)
	B12 (10%) вместо Co(dmgBF2)2	23% (только 2a), 40% 1

Достаточно объемным комплексом, который можно использовать в реакции раскрытия циклопропанолов, может быть комплекс на основе дифенилглиоксима (dpg), главное его отличие от диметилглиоксима - фенильные заместители (рисунок 2). Кроме того, фенильные группы в dpg также могут иметь объемные функциональные группы.



Рисунок 2

2.2 Синтез объемного кобалоксимового комплекса

Для синтеза объемного кобалоксимового комплекса был разработан план синтеза. Исходным реагентом для синтеза такого комплекса был взят 1,2-дифенилэтан-1,2-дион или, как его еще называют, бензил 4, дешевый и легкодоступный реагент (схема 17). Бензил вместе с гидроксиламингидрохлоридом и ацетатом натрия растворили в этаноле, после чего смесь нагревали и перемешивали. Выпавший в осадок оксима 5 был получен с выходом 98%.

Для получения комплекса 3b смешивали сухой ацетат кобальта и оксим 5. Данная реакцию было решено проводить в атмосфере аргона. Далее добавляют небольшое количество сухого диэтилового эфира и необходимое количество бортрифторэфирата. По окончании реакции к смеси приливают гексан из-за чего комплекс выпадает на дно колбы, к которому в дальнейшем прибавили необходимое количество ацетонитрила. Выход комплекса 3b составил 27%

Схема 17

Помимо синтеза комплекса, был проведен синтеза циклопропанола 1, из легкодоступной коричной кислоты (схема 18).

Схема 18

Коричную кислоту 6 смешивают с метанолом и небольшое количество серной кислоты. После окончания реакции выход продукта 7 составил 84%. Далее следует стадия восстановления двойной связи в полученном эфире. Реакцию проводили в метаноле при постоянном перемешивании добавляли гексагидрат хлорид никеля. К полученной смеси очень осторожно и понемногу добавляют сухой боргидрид натрия. Если боргидрид добавлять быстро, то смесь может сильно вспениться. После обработки и хроматографирования выход продукта 8 составил 81%. Далее с эфиром 8 проводят реакцию Кулинковича, для которой заранее приготовили реактив Гриньяра, н-пропилмагнийбромид. Выход продукта циклопропанола 1 после обработки и хроматографирования составил (70%).

Полученный циклопропанол 1, ввели в последующие две реакции с синтезированным комплексом 3b, в одну из которых также ввели фотокатализатор 9 (схема 19).

Схема 19

Реакция длилась всю ночь под действием синего света и воздушного охлаждения. Спустя одну ночь, реакционная смесь была проанализирована при помощи ¹H ЯМР. По полученным спектрам было установлено, что реакция проходит неэффективно, однако определить соотношение продуктов все же получится.

Для этого на спектре необходимо найти пики, которые характеризуют полученные продукты, проинтегрировать их и соотнести между собой учитывая количество протонов, которые этот пик дают.

Таким образом сравнить можно два пика, которые дают протоны H^a и H^b (рисунок 3).

Рисунок 3

Протон H^a должен давать сигнал дублет дублетов триплетов. Похожий сигнал находится на спектре со сдвигом 5,85-5,95 м.д. (рисунок 4)

Протон H^b должен давать сигнал дублет квартетов. Такой сигнал был найден на промежутке 6,80-6,90 м.д. (рисунок 4).



Рисунок 4

После интегрирования пиков, получилось соотношение равное 1:4,3 в реакции без фотокатализатора и 1:4,2 в реакции с фотокатализатором для 2а к 2b. Выход полученных продуктов не удалось определить из-за сложности очистки реакционной смеси от примесей, но если судить по интенсивности пиков, то выход проведенной реакции довольно мал.

Далее мы обратили внимание на биядерный кобалоксимовый комплекс 10 [24]. Его структура похожа на структуру используемых нами комплексов (рисунок 5). Нам стало интересно, можно ли по аналогии синтезировать более объемный комплекс и применить



Рисунок 5

его в реакции раскрытия циклопропанола. Использование таких комплексов в качестве катализаторов на сегодняшний день не описано, поэтому мы принялись исследовать методы синтеза предложенной структуры.

Сначала был проведен ретросинтетический анализ и определены несколько способов синтеза комплексов (схема 20), после чего мы начали непосредственно проведение синтезов.

Схема 20

2.3 Ход синтеза

2.3.1 Синтез биядерного кобалоксимового комплекса из пиридазинпроизводной кислоты М

По плану первым делом мы начали синтез пиридазинпроизводной кислоты М, которая должна вступить в реакцию с металлорганическим реагентом.

Первой проводимой реакцией была реакция диазотирования этилглицината, с получением диазосоединения 12 (схема 21). Выход реакции составил 60%. Следующим делом необходимо было синтезировать цикл 13 из двух молекул диазоацетата 12, что было успешно выполнено с отличным выходом в 95%. Полученный цикл 13 не является ароматическим соединением, поэтому далее необходимо провести окисление.

Схема 21

Окисление проводилось при 0^оС в водном растворе нитрата натрия и уксусной кислоты. Во время окисления происходило изменение цвета, что говорило о том, что реакция идет в нужном направлении. Выход соединения 14 составил 71%. Т.к. комплекс, который мы хотим синтезировать основан на пиридазине, а не на тетразине, то на полученное соединение 14, являющееся тетразином, необходимо подействовать этилвиниловым эфиром, после чего происходит отщепление молекулы азота. Вещество 15 было получено с выходом 90%.

На данном этапе возникли трудности с синтезом соединения 16. После проведения реакции продукт 16 был проанализирован при помощи ¹H ЯМР. Анализ спектра показал, что вместо продукта 16 в ходе реакции была образована сложная смесь продуктов.

2.3.2 Синтез биядерного кобалоксимового комплекса из дигалогенид производного пиридазина N

Тогда мы взялись за другой метод синтеза, который основан на реакции дигалогенид пиридазин производного с фенилацетонитрилом в присутствии окислителя. По новой методике весь синтез требует лишь 5 стадий. Кроме того, по аналогичной методике можно попробовать синтезировать дхлоридфталазин, который также можно ввести в подобную реакцию.

На первой стадии используется дешевый и легкодоступный малеиновый ангидрид. В воду были добавлены исходный ангидрид 17, гидразин гидрат и концентрированная соляная кислота (схема 22). Смесь нагрели до кипения и перемешивали около 3 часов. Выход продукта 18 составил 85%. Далее уже сухой дикетон 18 нагревался с избытком оксихлорида фосфора 3-4 часа при постоянном перемешивании. Важно не перегревать смесь дикетона и оксихлорида фосфора иначе будут протекать побочные реакции. Выход продукта 19 после хроматографирования составил 50%.



Схема 22

Следующая реакция - получение соединения 20. Согласно литературе, замещение атомов хлора должно проходить по двум положениям[25], однако проведя реакцию, было выяснено, что происходит замещение только одного хлора. В реакцию вводились 2 экв. фенилацетонитрила вместе с основанием NaOH. Поэтому мы попробовали провести еще несколько таких же реакций, но с разными условиями: с большим количеством фенилацетонитрила и основания, при температуре в 80^oC и при температуре в 120^oC. Однако во всех случаях только один хлор был замещен.

Тогда было предложено провести эту реакцию с другими основаниями. Мы обнаружили методику, где в качестве основания был взят 60% NaH, а в качестве растворителя был взят безводный DMF[26]. Вся реакция проводилась в атмосфере аргона при комнатной температуре, при 80 и 120^оС 48 часов. Кроме того, была поставлена еще одна реакция, где основанием выступал t-BuOK, а в качестве растворителя был выбран безводный THF. По итогу все перечисленные реакции не дали результатов. Реакционные смеси были проанализированы при помощи ГХМС, во всех реакциях все так же был монозамещенный продукт (схема 23).



Схема 23

Наблюдая за тем, что различные основания и большее количество фенилацетонитрила не давали целевой продукт, мы решили изменить сам субстрат, 3,6-дихлорпиридазин.

По некоторым исследованиям[27] 3,6-дифторидпиридазин проявляет большую активность в реакция нуклеофильного замещения. Поэтому было принято решение синтезировать дифторид из дихлорида (схема 24).

Для его получения используют избыток (7 экв.) сухого фторида калия. Смесь дихлорида, фторида калия и сульфолана грели 1 час при 150^оС, после чего подняли температуру до 175^оС и грели еще 12 часов. Если брать не очень сухой фторид калия или проводить реакцию меньше положенного времени, возможно, образование монофторзамещенного продукта.

Схема 24

В итоге получилась смесь черного цвета, с осадком солей, который очень трудно фильтровался. Еще одна сложность фильтрации заключалась в том, что сульфолан при комнатной температуре твердеет, поэтому систему для фильтрования приходилось постоянно прогревать феном. Далее полученный дифторид необходимо было отогнать из смеси. В методике был предложен метод вакуумной перегонки при 44-45^оС и давлении 0,35 кПа (?2,6 мм рт. ст.). Таким методом действительно удалось получить некоторое количество дифторида, однако сам процесс перегонки был довольно затруднителен. Перегоняемый дифторид конденсировался на стенках холодильника и застывал, закрывая проход в колбу приемник. Кроме того вместе с дифторидом отгонялось и некоторое количество сульфолана. Выход данной реакции оказался очень мал, примерно 14%.

Не смотря на трудность синтеза, были поставлены две реакции фенилацетонитрила с полученным дифторидом: с NaOH(50%) в качестве основания в H₂O/THF при 80^оС и с NaH(60%) в DMF. В результате каждой из реакций получился монозамещенный продукт 15a.

Тогда был предложен новый план синтеза. Из исходного дихлорида 19 можно получить дийодид 19b, с которым можно провести несколько других реакций (схема 25).

По аналогии с прошлой попыткой был начат синтез дийодида из дихлорида.

Схема 25

Были найдены две методики синтеза дийодида[28,29]. Из них самой эффективной оказалась с использованием йодида натрия, поэтому для последующего получения дийодида использовалась она[29]. Однако для того, чтобы провести данную реакцию необходима 57% йодоводородная кислота. Ее синтез довольно прост: для реакции необходим концентрированный раствор фосфорной кислоты и йодид калия (схема 26). Путем перегонки при 130^оС получается собрать кислоту с ее максимальной концентрацией (57%).

Схема 26

Дийодид удалось синтезировать с выходом около 50%.

Полученный дийодид 19b планируется ввести в несколько реакций, продуктом которых может быть необходимый нам дикетон 20.

2.3.3 Синтез пиридазина и фталазина - субстратов для получения дикетона Х реакцией Миниски

Синтез пиридазина проводился при атмосферном давлении в этаноле (схема 27). Смесь дихлорида и палладия на угле перемешивалась в атмосфере водорода около 4 часов. Полученный продукт был проанализирован на ГХМС приборе, результат реакции был неоднозначен. Было получено только одно вещество, однако MS анализ показал, что масса не совпадала с ожидаемой массой соединения 19d, она оказалась на 2 а.е. больше.

Схема 27

Также была проведена попытка восстановления дихлорфталазина точно таким же методом (схема 28). Однако и в этом случае масса проанализированного конечного продукта оказалась больше необходимой.

Схема 28

Второй попыткой синтеза 21 была реакция с бензальдегидом. Промежуточное соединение 21e удалось получить, однако не удалось замкнуть в цикл (схема 29).

Схема 29

Следующей попыткой синтезировать 21 была реакция уже с фталевым альдегидом 21d. Чтобы его синтезировать, была взята методика синтеза из о-ксилола [30] (схема 30).

Схема 30

Реакцию удалось провести. Для того чтобы наверняка убедиться в продукте, был проведен анализ ЯМР спектра (рисунок 6).

Рисунок 6

В ароматической части спектра есть три пика, не включая пика растворителя. Т.к. молекула симметричная (об этом говорит характер пиков) достаточно просто было получено соотношение между протонами: оно оказалось равным 2:2:2. Это говорит о том, что реакция прошла преимущественно до необходимого тетрабромксилола 25.

Следующей стадией является перевод полученного тетрабромксилола 25 в фталевый альдегид 21с. Полученный тетрабромксилол смешивают с оксолатом калия в 50% растворе этанола, после чего нагревают до кипения и перемешивают 50 часов (схема 31).

Схема 31

По данным прибора ГХМС фталевый альдегид был успешно получен. Это значит, что его можно будет легко замкнуть в цикл при помощи гидразина, после чего осуществить реакцию присоединения ацильного радикала, которая нам необходима для синтеза комплекса.



3. Экспериментальная часть

Исходные вещества. Использованные в ходе работы реактивы и растворители имели квалификацию «чистые» и «чистые для анализа». Очистка и высушивание растворителей проводились в соответствии с литературными методами.

Методы анализа. Оценку индивидуальности синтезируемых веществ и наблюдение за ходом проводимых реакций осуществляли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках «Sorbfil». В качестве элюента были использованы смеси растворителей: петролейного эфира и этилацетата в различных соотношениях. Выделение индивидуальных веществ осуществляли методом колоночной хроматографии на силикагеле 60 Merck (70-230 mesh) с использованием в качестве элюента смесей тех же растворителей.

Спектры 1Н-ЯМР (ПМР) 5-10 % растворов синтезированных соединений в дейтерохлороформе (CDCl₃) были получены на спектрометре Bruker Avanсe-500 с рабочей частотой 500 МГц. Химические сдвиги измерялись в шкале д сигнала остаточных протонов дейтерохлороформа (д = 7.26 м.д.). Спектры 13С ЯМР были записаны в СDСl₃ на приборе Bruker Avanсe-500 с рабочей частотой 126 МГц. Химические сдвиги указаны по шкале д относительно химического сдвига CDCl₃ (д = 77.16 м.д.).

Бензилоксим (5)

В круглодонной колбе смешать бензил (5г, 23,81) NH₂OH·HCl (4,96 г, 71,43 ммоль), NaOAc·3H₂O (19,43 г, 142,86 ммоль) в 20 мл этанола. Смесь нагреть до кипения и перемешивать 30 минут. По окончании реакции выпадает белый осадок, который необходимо перекристаллизовать из гексана. После перекристаллизации продукт сушат. Выход продукта составил 5,63 г (98%)

Co(dpg)₂(MeCN)₂ (3b)

В круглодонную колбу засыпают сухой Co(OAc)₂ (0,18 г, 1,04 ммоль) и бензилоксим (0,5 г, 2,08 ммоль). Колба закрывается септой в которую протыкается шарик с аргоном и игла для выхода газа из колбы. Таким образом колбу продувают аргоном около 5 минут. После продувки также через септу вводится небольшое количество сухого Et₂O и Et₂O·BF₃ (257 мкл, 2,08 ммоль). Смесь приобретает темно-бурый окрас. Полученную смесь перемешивают 48 часов. По окончании реакции в реакционную смесь приливают большое количество гексана, после чего комплекс выпадает на дно колбы. Его собирают и под вакуумом отгоняют эфир и непрореагировавший Et₂O·BF₃. К сухой смеси добавляют 85 мкл MeCN. Выход продукта составил 177, 75 мг (27%)

Метилциннамат (7)

В колбу засыпают коричную кислоту (5 г, 33,78 ммоль), к которой добавляют CH₃OH (25 мл, 618,75 ммоль) и концентрированную H₂SO₄ (1 мл, 18, 78 ммоль). Реакционную смесь кипятят 3 часа, после чего охлаждают колбу и отгоняют излишек CH₃OH. Полученный продукт обрабатывают насыщенным раствором NaHCO₃ и смесью гексана и этилацетата. Органическую фазу отделяют, сушат Na₂SO₄, фильтруют и упаривают под вакуумом. Выход продукта составил 4,61 г (84%).

Метил-3-фенилпропаноат (8)

В колбе растворяют метициннамат (4,11 г, 25,4 ммоль) в 50 мл CH₃OH. Затем к раствору эфира при постоянном перемешивании добавляют NiCl₂·6H₂O (0,6 г, 2,54 ммоль). После чего очень осторожно добавляется NaBH₄ (4,83 г, 127 ммоль) так, чтобы пузырьки газа не вынесли реакционную смесь из колбы. По окончании реакции получается смесь черного цвета с осадком. Осадок отфильтровывают а излишек метанола отгоняют под вакуумом. Полученный продукт очищают от примесей при помощи колоночной хроматографии. Элюент смесь гексан: EtOAc (1:0 - 5:1). Выход продукта составил 3,37 г (81%).

1-диметиленфенил-2-метилциклопропанол (1)

К раствору метил-3-фенилпропаноат (0,5 г, 3,05 ммоль) и Ti(OiPr)₄ (0,9 мл, 3,05 ммоль) в 25 мл ТГФ при перемешивании по каплям приливают свежеприготовленный n-PrMgBr (15,25 ммоль) в Et₂O. Реакционную смесь перемешивают 30 минут, после чего обрабатывают насыщенным раствором NH₄Cl. Осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Полученный остаток хроматографируют. Выход продукта составил 0,37 г (70%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) д 7.39 - 7.26 (m, 5H), 2.97 - 2.92 (t, 2H), 1.97 - 1.93 (t, 2H), 1.34 (s, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

Синтез реактива Гриньяра

В круглодонную колбу на 50 мл засыпается металлический магний (0,33 г, 13,86 ммоль). Также к магнию можно добавить кристаллик йода, для его активации. Далее в колбу заливается 15 мл ТГФ, после чего колба закрывается обратным холодильником, а холодильник септой. Колбу ставят на магнитную мешалку, и при постоянном перемешивании через септу добавляется n-PrBr (1,63 мл, 15,25 ммоль). Если реакционная смесь самостоятельно не начинает кипеть, ее нагревают феном, после чего смесь должна начать кипеть сама. По окончании реакции смесь приобретает серый окрас. Полученный n-PrMgBr используют в реакции без очистки.

Диазоэтилацетат (11)

В колбу добавить этилглицин (2,97 г, 21,3 ммоль) и растворить его в 6 мл H₂O и 12 мл CH₂Cl₂. Охладить смесь до -10^оС, после чего по каплям добавлять 98% раствор NaNO₂ (2 мл, 25,5 ммоль). К образовавшемуся раствору осторожно прикапывать 5% H₂SO₄ (2 г), так чтобы температура раствора не повышалась выше +1^оС. После добавления кислоты раствор перемешивать еще 20 минут при -5^оС. Полученный обрабатывают насыщенным раствором NaHCO₃, после чего раствор экстрагируют (3xCH₂Cl₂), органическую фазу отделяют, сушат Na₂SO₄, фильтруют и упаривают при 20^оС. Выход продукта составил 1,47 г (60%)

3,6-дигидро-1,2,4,5-тетразин-3,6-дикарбокислат натрия (12)

Этил диазоацетат (2,75 г, 24,12 ммоль) по каплям добавляют к 6,6 мл раствора NaOH (4,4 г, 109,75 ммоль) так, чтобы поддерживать температуру раствора при 60-80^оС. По окончании реакции смесь охлаждается до комнатной температуры и вливается в 98% раствор EtOH 28 мл, после чего реакционную смесь декантируют. Процедуру повторяют не менее 2 раз. Получившийся осадок промывают абсолютными EtOH и Et₂O, после чего сушат на воздухе. Выход продукта составил 2,6 г (95%)

1,2,4,5-тетразин-3,6-дикарбокислат натрия (13)

В колбе смешать 3,6-дигидро-1,2,4,5-тетразин-3,6-дикарбокислот натрия (2,6 г, 12,06 ммоль) вместе с NaNO₂ (2,93 г, 42,5 ммоль) в 10 мл H₂O. Смесь охладить до 0^оС, после чего по каплям добавлять ледяную AcOH (2,3 мл, 43,5 ммоль). Смесь приобретает красноватый цвет. По окончании реакции раствор вливают в 50 мл MeOH, после чего продукт выпадает в осадок. Осадок несколько раз промывают холодным MeOH и сушат под вакуумом. Выход продукта составил 1,83г (71%)

3,6-пиридазиндикарбоксилат натрия (14)

К раствору 1,2,4,5-тетразин-3,6-дикарбокислат натрия (2,58 г, 12,06 ммоль) в 30 мл H₂O порционно прикапывают этилвиниловый эфир (3 мл, 31,4 ммоль) и тщательно перемешивают. По ходу реакции выделяется газообразный азот и раствор немного меняет цвет. По окончании реакции продукт концентрируют и охлаждают. Выход продукта составил 2,3 г (90%)

1,2-дигидропиридазин-3,6-дион (18)

К раствору N₂H₄ (40%) (9,6 мл, 120 ммоль) в 25 мл воды охлажденной при помощи льда, медленно, по каплям добавить HCl_конц (8,6 мл, 100 ммоль). После добавления всей необходимой кислоты, в раствор засыпается малеиновый ангидрид (9,8 г, 100 ммоль). Полученную смесь перемешивать при кипячении 3 часа. После окончания реакции, колбу охлаждают до комнатной температуры, отделяют выпавший белый осадок при помощи фильтра Шотта, промывают водой, после чего сушат. Выход продукта составил 6,72 г (60%). Его без очистки вводили в следующую реакцию.

3,6-дихлорпиридазин (19)

К 1,2-дигидропиридазин-3,6-диону (6,72 г, 60 ммоль) добавить POCl₃ (28 мл, 300 ммоль) и греть 4 часа при 90^оС. После окончания реакции, избыток POCl₃ отгоняют под вакуумом. Оставшийся POCl₃ гасят льдом и холодным раствором Na₂CO₃ до прекращения образования пузырьков газа. Полученный раствор экстрагируют при помощи EtOAc. Органическую фракцию собирают, сушат Na₂SO₄, фильтруют и отгоняют растворитель при помощи вакуума. Полученный продукт подвергают колоночной хроматографии, элюент гексан:EtOAc 1:1. Выход белого кристаллического продукта после очистки составил 1,7 г (19%).

(6-хлорпиридазин-3-ил)(фенил)метанон (20a)

Метод А. Смесь 3,6-дихлорпиридазина (50 мг, 0,34 ммоль), фенилацетонитрила (80 мкл, 0,68 ммоль) и ТЭБАХа (7,66 мг, 0,034 ммоль) и 50% раствора NaOH (0,5 мл, 6,8 ммоль) в 0,5 мл THF перемешивать при комнатной температуре 15 минут. После 15 минут добавить порцию ТЭБАХа (7,66 мг, 0,034 ммоль) и перемешивать 2 суток на открытом воздухе. Полученную смесь экстрагируют DCM, после чего отбирают органическую фазу, сушат Na₂SO₄, фильтруют и отгоняют растворитель под вакуумом. Выход продукта около 40%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) д 8.28 - 8.15 (m, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.35 (m, 5H), 3.80 (s, 1H).

Метод Б. К раствору 3,6-дихлорпиридазина (50 мг, 0,34 ммоль) в 1,7 мл безводного DMF добавить фенилацетонитрил (80 мкл, 0,68 ммоль). Перемешать и охладить до -10^оС. К холодному раствору осторожно добавить NaH (60%) (26,9 мг, 0,68 ммоль), после чего колбу закрыть септой, проткнутую шариком с аргоном. После добавления NaH раствор нагревают до комнатной температуры и оставляют перемешиваться сутки. Через сутки шарик с аргоном убирается и смесь перемешивается еще сутки на открытом воздухе. После окончания реакции, смесь вливается в 17 мл воды, а щелочная среда нейтрализуется при помощи соляной кислоты. Выход продукта составил 19 мг (26%).

Метод С. К раствору 3,6-дихлорпиридазина (50 мг, 0,34 ммоль) и фенилацетонитрила (80 мкл, 0,68 ммоль) в безводном THF осторожно добавить t-BuOK. Смесь оставляют перемешиваться сутки при комнатной температуре на открытом воздухе. После окончания реакции смесь концентрируют под вакуумом и чистят при помощи колонки.

3,6-дифторпиридазин (19а)

3,6-дихлорпиридазин (10 г, 67,11 ммоль) смешать с сухим фторидом калия (29,2 г, 503,4 ммоль). К смеси добавить 50 мл теплого сульфолана. Раствор нагреть при перемешивании до 150^оС. Через час температуру повышают до 175-180^оС и греют еще 12 часов. По окончании реакции избыток фторида калия отфильтровывают, после чего продукт перегоняют под вакуумом при 0,35 кПа и 44-45^оС. Выход продукта после перегонки составил 1,1 г (14%)

3,6-дийодпиридазин (19b)

Метод А. Смешать 3,6-дихлорпиридазин (5 г, 33,56 ммоль) и 57% йодоводородную кислоту (5,2 мл, 33,56 ммоль). Полученную смесь нагреть до 90^оС и перемешивать 12 часов. После окончания реакции выпавший темный осадок фильтруют и переносят в 25 мл насыщенного раствора NaHCO₃. Снова фильтруют и промывают гексаном (2x17 мл). Выход продукта желтого цвета составил 1,11 г (10%)

Метод Б. Смешать 3,6-дихлорпиридазин (200 мг, 1,342 ммоль), йодид натрия (302 мг, 2,01 ммоль) и 57% йодоводородную кислоту (2,3 мл, 14,7 ммоль). Смесь перемешивать при 70^оС 30 минут, после чего поднять температуру до 100^оС и перемешивать еще 3 часа. После окончания реакции, раствор охлаждают до комнатной температуры, после чего к нему по каплям добавляют 10 мл холодного 70% раствора NaOH и перемешивают. Полученную смесь экстрагируют DCM (3x10 мл). Органическую фазу собирают, сушат Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Выход продукта без хроматографирования составил 352 мг (79%). Продукт без очистки использовался в дальнейших реакциях.

Йодоводородная кислота (57%)

К раствору концентрированной фосфорной кислоты (5,9 мл, 75 ммоль) добавить йодид калия (8,3 г, 50 ммоль). Смесь нагреть до 130^оС. Перегнать йодоводородную кислоту используя установку для простой дистилляции. К перегнанному раствору йодоводородной кислоты добавить NaH₂PO₂ (0,04 г, 0,5 ммоль) для ее стабилизации. Выход жидкой кислоты с желтоватым оттенком составил 4 мл (94%)

1-бензилиден-2-метиленгидразин (21e)

В двугорлую колбу, оборудованную обратным холодильником и капельной воронкой, добавить 80% гидразин (2,04 мл, 51 ммоль) и 15 мл этанола, после чего смесь необходимо нагреть до кипения. В кипящую смесь по каплям добавить бензальдегид (3,06 мл, 30 ммоль), после чего продолжить нагрев еще 2 часа. Далее в полученный раствор по каплям добавить 37% формалин (2,43 мл, 33 ммоль), после чего раствор греют еще 15 минут при кипячении. По окончании реакции колбу охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают образовавшийся желтый осадок, промывают изопропиловым спиртом, собирают и высушивают. Выход продукта 3,05 г (77%).

Фталазин (21)

Метод А. Смешать 1-бензилиден-2-метиленгидразин (84b) (3,05 г, 23,1 ммоль) и безводный хлорид алюминия (18,5 г, 138,6 ммоль) в 25 мл безводного 1,2-дихлорбензола. Смесь греют при 150^оС 1 час. После окончания реакции в смесь добавляют 50 г льда и 5 мл 36% соляной кислоты, затем хорошо перемешивают смесь. К смеси добавляют 50 мл толуола и снова перемешивают. Образовавшийся слой толуола отделяют, после чего к исходной смеси добавляют еще 25 мл воды и доводят pH раствора до 12 используя NaOH. По достижении необходимого уровня pH, проводят экстракцию толуолом (2x50 мл). Органическую фазу отделяют и совмещают с предыдущей, их сушат Na₂SO₄, фильтруют и отгоняют растворитель под вакуумом.

Метод Б.

1. В трехгорлую колбу, оснащенную обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, добавить безводный о-ксилол (5,71 мл, 47,39 ммоль). К колбе подставляется UV или CFI лампа. Далее нужно включить перемешивание и нагреть кслилол до 120^оС. К горячему ксилолу, осторожно, по каплям добавляют бром (9,78 мл, 189,57 ммоль) так, чтобы он быстро обесцвечивался в растворе. После добавления примерно половины объема брома, температуру смеси повышают до 175^оС, после чего бром прикапывают еще медленнее. После добавления всего объема брома, смесь перемешивают при 175^оС 1 час. По окончании реакции колбу охлаждают до комнатной температуры на воздухе, чтобы лишний бром улетел из колбы. Далее смесь растворяют в 170 мл хлороформа и добавляют 9 г активированного угля. Все хорошо перемешивают и отфильтровывают уголь, который также промывают небольшим количеством теплого хлороформа. Процесс повторяют еще один раз. Фракции хлороформа объединяют и упаривают под вакуумом до сухого остатка при небольшой температуре. Полученное сухое вещество перекристаллизовывают из хлороформа. Выход продукта после кристаллизации 10,05 г (50%) ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) д 7.67 (s, 2H), 7.37 (dp, J = 8.5, 4.3 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H).

2. Полученный на предыдущей стадии тетрабром-о-ксилол (5 г, 11,85 ммоль) смешивают с оксалатом калия (3,93 г, 23,70 ммоль) и растворяют в 55 мл 50% раствора этанола. Смесь кипятят 50 часов (через примерно 24 часа образуется прозрачный желтый раствор). По окончании реакции половину растворителя упаривают под вакуумом, после чего в оставшийся раствор добавляют Na₂HPO₄·12H₂O (9,33 г, 26,07 ммоль) и перегоняют с паром. Для лучшей перегонки стоит хорошо разогреть водяной пар, а для лучшего сбора продукта необходим эффективный прямой холодильник. Перегонку заканчивают, когда дистиллят перестает давать реакцию на альдегиды (для проверки на альдегид необходимо смешать соль аммония со щелочью и добавить альдегид, после чего прилить ледяную уксусную кислоту, цвет раствора приобретает фиолетовую, почти черную окраску). Полученные водные растворы собирают, после чего экстрагируют, используя EtOAc (3x50 мл). Органические фракции собирают, сушат Na₂SO₄, фильтруют и отгоняют растворитель под вакуумом. Полученное сухое вещество перекристаллизовывают из лигроина.



Заключение

В ходе данной дипломной работы был осуществлен синтез некоторых тетразиновых циклов путем циклизации синтезированного диазоэтилацетата и окисленим дигидротетразина, ряда пиридазин производных веществ из малеинового ангидрида, а также ряд соединений, являющихся важными интермедиатами в синтезе кобальтового катализатора со структурой, подобной на кобалоксим, с неисследованной реакционной способностью.

Помимо этого был осуществлен синтез циклопропанола и объемного кобалоксимового комплекса, после чего была проведена реакция между ними с исследованием региоселективности. Результат реакции удалось зафиксировать.



Список литературы

1. Knipe, A. C.; Watts, W. E. Organic Reaction Mechanisms; Wiley, 2004.

2. Yamawaki, J.; Kawate, T.; Ando, T.; Hanafusa, T. Potassium Fluoride on Alumina. An Efficient Solid Base for Elimination, Addition, and Condensation. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56 (6), 1885?1886. (b) Bartsch, R. A.; Bunnett, J. F. Kinetics of reactions of 2-hexyl halides and 2-hexyl p-bromobenzenesulfonate with sodium methoxide in methanol. Evidence that orientation of olefin-forming elimination is not determined by the steric requirements of halogen leaving groups. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90 (2), 408?417.

3. Leung, J. C.; Nguyen, T. T.; Krawiec, M.; Gao, D. A.; Reeves, J. T. Development of a Scalable Synthesis of trans-4-Fluorocyclohexylamine via Directed Hydrogenation. Org. Process Res.Dev. 2021, 25 (3), 632?641.

4. Kobayashi, T.; Ohmiya, H.; Yorimitsu, H.; Oshima, K. Cobalt-Catalyzed Regioselective Dehydrohalogenation of Alkyl Halides with Dimethylphenylsilylmethylmagnesium Chloride. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130 (34), 11276?11277.

5. Schrauzer, G. N.; Deutsch, E.; Windgassen, R. J. The nucleophilicity of vitamin B (sub 12s). J. Am. Chem. Soc. 1968, 90 (9), 2441?2442.

6. Merging Halogen-Atom Transfer (XAT) and Cobalt Catalysis to Override E2-Selectivity in the Elimination of Alkyl Halides: A Mild Route toward contra -Thermodynamic Olefins / H. Zhao [et al.] // J. Am. Chem. Soc. 2021. Vol. 143, № 36. P. 14806-14813.

7. Photocatalytic Stoichiometric Oxidant-Free Synthesis of Linear Unsaturated Ketones from 1,2-Disubstituted Cyclopropanols / M.V. Laktsevich-Iskryk [et al.] // Synthesis. 2021. Vol. 53, № 06. P. 1077-1086.

8. Liu, W. Q.; Lei, T.; Zhou, S.; Yang, X. L.; Li, J.; Chen, B.; Sivaguru, J.; Tung, C. H.; Wu, L. Z. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 13941.

9. Branchaud, B. P.; Meier, M. S.; Choi, Y. Alkyl-Alkenyl Cross Coupling via Alkyl Cobaloxime Radical chemistry. An Alkyl Equivalent to the Heck Reaction Compatible with Common Organic Functional Groups. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 167?170.

10. Iqbal, J.; Bhatia, B.; Nayyar, N. K. Transition Metal-Promoted Free-Radical Reactions in Organic Synthesis: The Formation of Carbon-Carbon Bonds. Chem. Rev. 1994, 94, 519?564.

11. Gridnev, A. A.; Ittel, S. D. Catalytic Chain Transfer in FreeRadical Polymerizations. Chem. Rev. 2001, 101, 3611?3660

12. Wayland, B. B.; Poszmik, G.; Mukerjee, S. L.; Fryd, M. Living Radical Polymerization of Acrylates by Organocobalt Porphyrin Complexes. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7943?7944

13. Debuigne, A.; Poli, R.; Jeroм ?me, C.; Jeroм ?me, R.; Detrembleur, C. Overview of Cobalt-Mediated Radical Polymerization: Roots, State of the Art and Future Prospects. Prog. Polym. Sci. 2009, 34, 211?239.

14. Smith, E. L.; Mervin, L.; Johnson, A. W.; Shaw, N. Partial Synthesis of Vitamin B12 Coenzyme and Analogues. Nature 1962, 194, 1175.

15. Poli, R. Radical Coordination Chemistry and Its Relevance to Metal-Mediated Radical Polymerization. Eur. J. Inorg. Chem. 2011, 2011, 1513?1530.

16. Daikh, B. E.; Finke, R. G. The Persistent Radical Effect: A Prototype Example of Extreme, 105 to 1, Product Selectivity in a Free-Radical Reaction Involving Persistent. CoII[macrocycle] and Alkyl Free Radicals. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2938?2943.